CS270594B2 - Method of 7 beta-/2-(r)-2-phenyl-2-aminoacetamide)-3-chloro-3-(1-carbadethiacephem)-4-carboxylic acid's crystalline monohydrate form preparation - Google Patents
Method of 7 beta-/2-(r)-2-phenyl-2-aminoacetamide)-3-chloro-3-(1-carbadethiacephem)-4-carboxylic acid's crystalline monohydrate form preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS270594B2 CS270594B2 CS886666A CS666688A CS270594B2 CS 270594 B2 CS270594 B2 CS 270594B2 CS 886666 A CS886666 A CS 886666A CS 666688 A CS666688 A CS 666688A CS 270594 B2 CS270594 B2 CS 270594B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- minutes
- suspension
- stirred
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(57) Nový krystalický monohydrát 70-[2’-(R)-2 *-fenyl-2’-aminoacetamidoJ-3-chlor-3-(l-karbadethiacefem)-4-karboxylové kyseliny, který je cenným antibiotikem, se může připravit z vhodných roztoků nastavením pH na hodnotu od 2 do 6.
CS 270 594 B2
Vynález se týká nové krystalické monohydrátové formy fl-laktamového antibiotika, 70[2’-(R)-2’-feny1-2’-aminoacetamido]-3-chlor-3-(1-karbadethiacefem)-4-karboxylové kyseliny vzorce I
(I)
С00Н
Zík
0,75
0,40
0,80
0,05
0,50
0,15
0,32
0,03
0,03
0,10
0,25
0,45
0,40
1,00
0,35
0,20
0,28
0,37 kde hvězdičkou je označena R-absolutní sterochemie. Sloučenina vzorce I je nové silné . orálně účinné antibiotikum, které bylo popsáno například v patentu USA č. 4 335 211. Pro stručnost bude v dalším textu bezvodé forma sloučeniny shora uvedeného vzorce označována pořadovým číslem firmy Ell Lilly LY 163892.
Vynález se týká krystalického monohydrátu LY 163892. Krystalický monohydrát LY 163892 je hydrát mateřské sloučeniny, který je výhodný z farmaceutického hlediska. Krystalický monohydrát je stálý, v širokém rozmezí relativní vlhkosti (tj. přibližně v rozmezí od 10 do 70 X), zejména.pak v rozmezí relativní vlhkosti, kterému bývá tato látka vystavena při výrobě a následujícím skladování výsledné obchodní formy obsahující tuto sloučeninu (přibližně 30 X). Naproti tomu.di-, tri- a tetrahydrátové formy v tomto rozmezí vlhkosti buď vodu ztrácejí nebo přibírají, což je činí nevhodnými pro použití ve farmaceutických přípravcích. Krystalický monohydrát má rovněž vyšší sypnou hodnotu než ostatní hydráty (jako trihydrát a tetrahydrát) a je tedy lepší formou pro použití v kapslích. Tato výhoda ve srovnání s ostatními hydratovanými formami je důležitá.
Krystalický monohydrát LY 163892 podle vynálezu má difrakční obrazec (prášková rentgenová analýza) definovaný těmito údaji:
Tabulka .
d
18,79 12,89 9,30 8,42
7,75
....7,37 _____ .6,46
6,10 ’5,86 .5,66
5,15 4,04 4,70 . 4,29
4,06
3,89 3,77 \ 3,69
СГ* 270 594 02
| d | I/Ij |
| 3,53 | 0,13 |
| 3,49 | 0,13 |
| 3,39 | 0,11 |
| 3,24 í | 1 0,10 |
| 3,13 · | 0,05 |
| 3,05 | 0,16 |
| 2,95. | 0,03 |
| 2,90 | 0,04 |
| 2,85 | 0,06 |
| 2,77 . | 0,03 |
Tento obrazec byl získán zářením mědi filtrovaným niklem (Cu : Ni) o vlnové délce ^=0,15418 nm. Symbole· d jsou v tabulce označeny mezirovinové vzdálenosti a symbolem. I/IjL jsou označeny hodnoty relativní intenzity.
Sloučenina vzorce I může existovat ve formě zwitteriontu a způsob přípravy monohydrétu tohoto zwitteriontu samozřejmě také spadá do rozsahu tohoto vynálezu.
Krystalický monohydrát je tvořen bílou mikrokrystalickou pevnou látkou.
Jak již bylo uvedeno a jak je dále prokázáno na obr. 1, mp.nohydrát má vyšší stabilitu ve srovnání s di-, tri- a tetrahydrátovou formou. Data z přiloženého grafu byla získána tak, že se čerstvě připravené a zvážené vzorky (obsah vlhkosti v každé formě se zjistí standardní Karl Fisherovou analýzou) umístí při teplotě místnosti do nádob s regulovanou vlhkostí na dostatečně dlouhou dobu, aby se ustavila rovnováha (2 až 4 dny). Ve vhodnou dobu se vzorky z nádob vyjmou a znovu se zváží. Všechny hmotnostní ztráty nebo zisky nově zvážených vzorků se připisují ztrátě nebo přibrání vody. Graf byl získán tak, že se v případě každé hydrátové foroy vynesl do grafu percentuální obsah vody ve vzorku proti relativní vlhkosti v nádobě, v níž byl vzorek uložen.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalického monohydrátu 70-[2’-(R)-2’-fenyl-2’-aminoacetamido]-3-chlor-3-(l-karbadethiacefem)-4-karboxylové kyseliny vzorce I, charakterizovaného shora uvedeným práškovým rentgenogramem, který se vyznačuje tím, že se pH vodného roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce I nastaví na hodnotu v rozmezí od 2 do 6 a vzniklý krystalický monohydrát sloučeniny vzorce I se izoluje.
Monohydrát se může připravovat z bezvodé sloučeniny (anhydrátu), různých ethanolických solvátů, různých dinethylformamidových solvátů (nebo různých kombinovaných dimethylformamidových solvátů a hydrátů) nebo z dihydrátu LY 163892. (Synthesa několika takových výchozích látek je uvedena déle v experimentální části podloh.) Přednostní výchozí látkou je buď anhydrát nebo ethanolický solvát LY 163892.
Shora uvedené výchozí látky se nejprve suspendují ve vodě. Při nejobvyklejším postupu se rozpouštění výchozí látky provádí za přidání minimálního množství kyseliny, obvykle CN (nebo zředěnější) kyseliny chlorovodíkové. Alternativně se může roztok výchozí látky získat tak, že se к suspenzi přidá minimální množství báze (například minimální množství 2N hydroxidu sodného, aby se tfosáhlo hodnoty pH až 7,6).
Bez ohledu na to, jak se provádí rozpouštění, se krystalizace vyvolává pomalým nastavením pH roztoku výchozí látky na hodnotu v požadovaném rozmezí, přednostně přibližně na 4 až 5 a nejvýhodněji na přibližně 4,8. Když se rozpouštění provádí za přídavku kyseliny, přednostně se teplota roztoku zvýší asi na 50 °C a pomalu se к němu přidává triethylamin (popřípadě hydroxid sodný), dckud se nedosáhne pH přibližně 4,8. Postupně vznikající suspenze se v průběhu přidávání báze míchá a udržuje při asi 50 °C. S výhodou se krátce po zahájení období, v němž se přidává báze, roztok naočkuje malým množstvím krystalického . monohydrátu. Tak například se očkování často provádí v době, kdy je pH roztoku přibližně
CS 270 594 B2
1,8. Když byl roztok výchozí látky vyroben za přídavku báze, hodnota pH se pomalu zvyšuje přibližně na 4 přidáváním kyseliny (přednostně 2N kyseliny chlorovodíkové). Přednostní postup spočívá v tom, že se výchozí látka rozpouští pomocí kyseliny chlorovodíkové a krystalizace se vyvolává nastavením pH roztoku na přibližně 4,8 pomocí triethylaminu. Ze suspenze, která se získá nastavením pH roztoku výchozí látky na asi 2 až 6, se produkt izoluje konvenčními filtračními technologiemi, jako! například vakuovou filtrací v Biichnerově nálevce. Oddělené krystaly se promyjí a nechají bsqhnout na vzduchu při teplotě okolí. Alternativně se může postupovat tak, že se teplá (50 °C) suspenze s nastaveným pH ochladí na přibližně 20 °C, promíchá se a přefiltruje (například v Biichnerově nálevce) a oddělená pevná látka se usuší při 30 °C v průběhu 24 až 28 hodin za použití běžných prostředků, například v cirkulační sušárně s předčištěným vzduchem.
Krystalický monohydrát sloučeniny vzorce I se obvykle zpracovává na farmaceutické přípravky a přitom se mísí s jedním nebo více farmaceutický vhodnými nosiči, vehikuly nebo excipiencii. Získané farmaceutické přípravky se hodí pro potlačování grampozitivních a gramnegativních bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů·
V případě přípravků určených pro orální podávání (jako jsou tablety a kapsle) zahrnuje termín vhodná nosiče, vehikula a excipiencia běžná excipiencia, jako jsou pojivá, například sirup, arabská guma, želatina, sorbitol, tragant, polyvinylpyrrolidon (Povidono), methylcelulózu, ethylcelulózu, sodnou sůl karboxymathylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózu, sacharózu a škrob; plniva a nosiče, jako je například kukuřičný škrob, želatina, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kaolin, mannitol, střední fosforečnan vápenatý, chlorid sodný a kyselina alginová; desintegrátory, jako je sodná sůl kroskarmelózy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl glykolátu škrobu, kyselina alginová a různá smáčedla, jako je natriumléurylsulfát; lubrikační látky, jako je stearan hořečnatý a jiné stearany kovů, kyselina stearová, kapalné polysiloxany, mastek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý. Rovněž se může používat aromatizačních přísad, jako je pepermintová silice, olej z libavky položené, třešňová příchuť apod. Někdy se mohou účelně přidávat také barvicí látky za účelem zvýšení estetické přitažlivosti dávkovači formy na pohled nebo pro zlepšení .identifikovatelnosti produktu. Tablety se rovněž mohou povlékat způsobem dobře známým v tomto.oboru.
Farmaceutické přípravky podle.toho*o vynálezu mohou být rovnéž ve formé orálních kapalných přípravků. Takovými přípravky mohou být a) vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze nebo sirupy-nebo b) suchý prášek, z něhož se kapalný přípravek vytváří před použitím pomocí vody nebo jiného vhodného vehikula. Pokud se termínu vhodné nosiče, vehikula a excipiencia používá ve spojení s takovými orálními kapalnými přípravky, rozumějí se poď ním obvyklé přísady, jako suspensní činidla, jako je například arabská guma, methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, celulóza se sodnou solí karboxymethylcelulózy (Avicel^), xanthanová pryskyřice nsbo škrob; sladidla, jako je sacharóza, sirup,^glukóza, sacharin, sorbital nebo aspartam; smáčedla, jako je natriumlaurylsulfát, silikonový olej, různá povrchové aktivní činidla řady Pluronic^' nebo glycerin; konzervační, látky, jako jsou methyl-, propyl- nebo butyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina eorbová, barviva, aromatické přísady a soli, jako ja chlorid sodný, kyselina citrónová, nebo citran sodný, olsj z libavky položené, vodné kapaliny, oleje a estery, jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, hydrogenovaný ricinový olej, lecithin, stearan hlinitý apod.
Jako vhodné nosiče, vehikula a excipiencia v případě topikálních přípravků přicházejí v úvahu- hydrofobní a hydrofilní báze. Tyto báze zahrnují masti, krémy a lotiony.
Veterinární farmaceutické přípravky obsahující antibiotické sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v krmivu nebo pitné vodě pro hospodářská zvářata. Alternativně se mohou tyto sloučeniny zpracovávat na intramammární přípravky a v tomto případě jsou vhodnými nosiči, vehikuly a excipiencii báze s dlouhodobým nebo rychlým uvolňováním. ,
CS 270 594 02
Krystalický monohydrát LY 163892 se může rovněž zpracovávat na jednotkové dávkovači formy tvořené sterilními lahvičkami, sterilními plastovými zásobníčky obsahujícími vstupní otvor se šeptem nebo sterilními hermeticky zatavenými injekcemi. Množství krystalického monohydrátu v jednotkové dávce může kolísat od as| 100 mg do asi 10 g. Přednostní množství této látky v jednotkové dávce je od 200 do 500 mgl \
Therapeutický účinné množství krystalického monohydrátu vzorce I leží v rozmezí přibližně od 2,5 mg do asi 70 mg sloučeniny na 1 kg tělesné hmotnosti v jedné, dávce. U dospělého člověka činí celková denní dávka od asi 200 mg do asi 7 g. .
Během léčení krystalickým monohydrátovým antibiotikem podle vynálezu se může antibiotická sloučenina podávat ve formě jediné denní dávky nebo ve formě několika dílčích dávek za den. Léčebný režim může vyžadovat dlouhodobě podávání, například po dobu několika dnů nebo po dobu dvou až tří týdnů. Množství látky podávaná v jedné dávce nebo celkově podaná množství závisí na takových faktorech, jako je druh a prudkost infekce, stáří a . celkový zdravotní stav pacienta a tolerance vůči antibiotický účinnému krystalickému monohydrájtů vzorce I jak ze strany pacienta, tak ze strany mikroorganismu nebo mikroorganismů, které se podílejí na infekci.,
V následujících postupech a příkladech se používá těchto zkratek:
OMF = dimethylformamid
n.m.r. = spektrum nukleární magnetické rezonance ..
i.r. a infračervené spektrum.
V souvislosti se spektry nukleární magnetické rezonance se používá těchto zkratek:
s = singlet d = dublet dd - dublet dubletů t - triplet q = kvartet m = multiplet.
Spektra n.m.r. byla získána na zařízení Generál Elektric QE-300 300 MHz. Chemický posun se vyjadřuje v hodnotách Ó* (ppm směrem dolů od tetramethylsilanu).
Experimentální část
Příklad 1
Monohydrát 70-[2’-(R)-2’-fenyl-2’-aminoacetamido]-3-chlor-3-(1-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylové kyseliny z odpovídajícího anhydrátu (LY 163892).
Příklad 1 ukazuje, jak je možno připravit titulní sloučeninu z odpovídajícího anhydrátu. Různé postupy uvedené ve stupni 1” ukazují, jak je možno vyrobit amorfní anhydrátovou sloučeninu a různé postupy uvedené ve stupni 2 ukazují konverzi amorfního anhydrátu na krystalický monohydrát. V postupech je rovněž uváděna přítomnost jiných intermediárních solvátů a hydrátů vzniklých v průběhu těchto postupů.
S t u p e ň 1
LY 163892 anhydrát
Stupeň 1, postup A
Pod dusíkovou atmosférou se DMF (10,5 1) zahřeje na 45 °C a přidá se 70-amino-3-chlor
CS 270 594 B25
-3-(l-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylová kyselina ve formě zwittsriontu (583,5 g) a N,N*~bis(trimethylsilyl) močovina ¢1259,3 g, 6,16 mol). Výsledná směs se míchá po dobu jedné hodiny při 45 °C a pak se ochladí na -50 °C. V průběhu 2 až 3 minut se přidá pyridin (397 ml, 4,90 mol), poté 2-(R)-2-fenyl-2-aminoacetylchlorid ve formě hydrochloridu (550,2 g, 2,46 molu) a výsledný roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě v rozmezí od -45 °C do -35 °C. Směs se ochladí na -45 °C a v průběhu 1,0 minut se přidá 5N kyselina chlorovodíková (49,16 ml) a pak voda (1,05 1), přičemž'teplota směsi se zvýší z -45 °C na -25 °C. Směs se za míchání zahřeje na 20 °C v průběhu 30 minut, přičemž se získá směs o pH 3,5.
Směs se přefiltruje přee Hyflo^^ (v tomto okamžiku obeahuje filtrát 70-[2,-(R)-2,-fenyl-2’-aminoacetamldo]-3-chlor-3-(l-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylovou kyselinu ve formě mono(dimethylformamid)dihydrátu. Filtr se promyje minimálním množstvím směsi DMF t voda, .
: 1. Filtrát (se spojenými promývacími louhy) se zahřeje na 50 °C a pH roztoku se nastaví na 4,6 přídavkem triethylaminu (400 ml). Směs se naočkuje.určitým množstvím LY 163Θ92 ve formě mono(DMF)dihydrátu a pak se pH roztoku upraví na 4,8 přídavkem triethylaminu. Roztok se míchá po dobu 30 minut к počínající krystalizaci· Hodnota pH roztoku se upraví přídavkem triethylaminu (200 ml) na 6,1. Roztok se míchá dalších 30 minut při 50 °C, aby se stabilizovalo pH. Výsledná směs se přefiltruje přes polypropylen ve dvou (vyčištěných) Biichnerových filtrech. Každý filtr se promyje směsí DMF s voda, 9 : 1 (50°C, 1,5 litru) s a pak acetonitrilem (2x1 litr). Filtrační koláče se odsajií do sucha na filtrech v Biichnerových nálevkách a pak suspendují v ЗА ethanolu (6 litrů) na dobu 30 minut. Suspenze se přefiltruje přes 32 cm Buchnerův filtr (filtrace trvá přes 3 hodiny). Získaná pevná látka se promyje ЗА ethanolem (2x1 litr), pak se na filtr nasadí gumový kryt а к filtru se přes noc připojí vakuum. Výsledná pevná látka se dva dny suěí vzduchem v sušárně při 30°C.
Získá se 745 g (73,7 X teorie) 70-[2>-(R)-2,-fenyl-2’-aminoacetamidq]-3-chlor-3-(l-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylové kyseliny ve formě anhydrátu (LY 163892 anhydrát).S
Stupeň 1, postup В, •I
DMF (1 litr) se zahřeje na 45 °C a v něm se suspenduje 70-amino-3-chlor-3-(1-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylóvá kyselina vs formě zwitteriontu (60,0 g, 0,267 mol). Oo sus- .ί penze se spláchne N,N’-bis(trinrethylsilyl)močovina (136,9 g, 0,670 mol) dalším DMF (140 ml).i
Suspenze se zahřeje na 45 °C za vzniku zlatého roztoku. Roztok se míchá při této teplotě' po dobu jedné hodiny a pak se ochladí na -50 °C. К roztoku se v průběhu 10 minut přidá .ΐ pyridin (43,15 ml, 0,533 mol) a 2-(R)-2-fenyl-2-aminoacetylchlorid ve formě chloridu (59,80 g, 0,267 mol), přičemž teplota roztoku se udržuje na -48 °C. Roztok se míchá při teplotě od -46 do -44 °C po dobu 85 minut za vzniku homogenního roztoku. Roztok se míchá po dobu dalších 30 minut a pak se rozloží 5N kyselinou chlorovodíkovou (5,33 ml, 0,026 ‘ mol) a vodou (110 ml). (Během rozkladu není teplota roztoku vyšší než -30 °C.) Roztok se ohřeje na 9 °C a přefiltruje. Přefiltrovaný roztok se Zahřeje na 50 °C a pH roztok se zvýší v průběhu 34 minut na 4,2 přičerpáním triethylaminu pod povrch roztoku. Roztok se naočkuje anhydrátem LY 163Θ92 a jeho pH se zvýší přídavkem triethylaminu v průběhu 1,5 mi- .
nuty na 4,33. Roztok se míchá dalších 30 minut za vzniku husté suspenze. Hodnota pH suspenze se zvýší během 24 minut na 6,2 přídavkem triethylaminu. К suspenzi se přidá IN ky- , selina chlorovodíková pro nastavení pH na 6,06 a výsledná suspenze se míchá 10 minut a pak se přefiltruje. Filtrační koláč se promyje směsí DMF' t voda, 9 : 1 (500 ml) a pak se přes noc vysuší na Buchnerově nálevce. Filtrační koláč se suspenduje v ЗА ethanolu (1150 ml), přefiltruje a suší po dobu 1Θ hodin pŤi 45 °C. Získá se 70,11 g anhydrátu LY 163892 (mírně znečištěného ethanolem).
Stupeň 2
LY 163892 monohydrát . ‘
Stupeň 2, postup A
CS 270 594 B2
Smísí se vcJa (přefiltrovaná a přečištěná, 8 litrů) a 70-[2,-(R)-2,-aminoacetamidoj-3-chlor-3-(l-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylová kyselina ve formě anhydrátu (1447,5'g) a směs se míchá co dobu 30 minut při 15 °C. К výsledné suspenzi se přidá kyselina chlorovodíková (6N, 333 ml v 1 litru vody). Suspenze se míchá po dobu 30 minut a pak se к ní přidá další množství kyseliny chlorovodíkové (20 ml), aby se pevná látka úplně rozpustila. Od posledního přidání kyseliny chlorovodíkové se roztek míchá po dobu 20 minut. Přidá se aktivní uhlí Darco4 G60 (750 ml) a tetrasodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (32 g) a suspenze se míchá po dobu 30 minut. Pak se suspenze přefiltruje přes podložku z filtračního materiálu Hyflo4 , filtrační podložka se promyje vodou (750 ml). Filtrát smíšený s promývacíni louhy se míchá a zahřívá po dobu 15 minut na 50 °C. Hodnota pH filtrátu se nastaví triethylaninem na 1,65, přičemž teplota filtrátu se udržuje v rozmezí od 48 do 49 °C. Výsledný roztok se naočkuje 100 mg monohydrátu LY 163892. Výsledná hodnota pH naočkované směsi se v průběhu dalších 8 minut nastaví na 1,8 přídavkem triethylaminu. Směs se pomalu míchá po dobu jedné hodiny, aby mohlo dojít ke krystalizací. Hodnota*pH suspenze se nastaví na 4,8 přídavkem triethylaminu, přičemž teplota suspenze se udržuje v rozmezí od 50 do 52 °C. Suspenze se míchá po dobu 25 minut a pak se ochladí na 20 °C v průběhu 1 -hodiny. Pak se suspenze přefiltruje přes polypropylen v Buchnerově nálevce o průměru 32 cm. Filtr se opatří krytem a filtrační koláč se udržuje přes noc pod vakuem. Filtrační koláč se odřízne od filtru a míchá 1 hodinu ve vodě (4 litry) o teplotě 5 °C. Suspenze se přefiltruje, filtr se promyje filtrovanou a přečištěnou vodou o teplotě 5 °C (2x, 1 litr), filtrační koláč se zakryje a působí se na něj po dobu 2 hodin vakuem. Filtrační koláč se odřízne od filtru a usuší se při 30 °C během 48 hodin v cirkulační sušárně čištěným vzduchem. Tímto postupem se získá 958,1 g monohydrátu LY 163892.
Stupeň 2, postup 8 *
70- [2,-(R)-2’-fenyl-2,-aminoacetaaido] -3-chlor-3-(l-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylová kyselina ve formě anhydrátu (206,27 g) se suspenduje ve vodě (15 °C, 1,07 1) za míchání. Přidá se kyselina chlorovodíková (45 ml 12N kyseliny ve 155 ml vody) a suspenze se míchá po dobu 30 minut, aby došlo к rozpuštění pevné látky (je nutno přidat další 2 ml kyseliny chlorovodíkové). Roztok se přefiltruje přes filtrační papír ze skleněných vláken a filtrační papír se promyje vodou (50 ml). Filtrát se zahřeje na 50 °C. К filtrátu se přidá triethylamin (udržovaný přibližně při 50 °C) v průběhu 80 minut, aby se hodnota pH roztoku zvýšila na 4,6. Roztok se míchá dalších 30 minut při 50 °C, ochladí se na 20 °C a míchá dalších 45 minut. Výsledná sraženina se odfiltruje v Bíichnerově nálevce o průměru 24 cm. Filtrační koláč se promyje vodou (100 ml) a pak odřízne od filtru. Výsledný filtrační koláč se přidá do chladná (5 °C) vody (600 ml). Vzniklá suspenze se míchá při 5 °C po dobu 30 minut. Suspenze se přefiltruje, filtrační koláč se promyje chladnou (5 °C) vodou (dvakrát 100 ol) a pak přímo v nálevce za vakua suší přes noc. Filtrační koláč se dosuší v cirkulační sušárně s čištěným vzduchem při 30 °C v průběhu 24 hodin. Získá se 131,44 g (74 X výtěžek) monohydrátu LY 163892.
Stupeň 2, postup C
Smísí se voda (9 litrů) a kyselina chlorovodíková (410 ml 12N kyseliny v 1 litru vody). Přidá se anhydrát LY 163892 a suspenze se míchá po dobu 15 minut. Přidá se další množství kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a roztok se po dobu jedné hodiny míchá při 16 °C, aby došlo к rozpuštění veškeré látky. Roztok se přefiltruje přes filtrační podložku ze skleněných ^vláken ve 24 cm vyčištěné stolní nálevce, nálevka se propláchne vodou (500 ml) a filtrát se převede do vyčištěné nádoby při oplachu dvakrát filtrovanou vodou. Filtrát se zahřívá na 50 °C po dobu 1,25 hodiny. К zahřátému filtrátu se přidá v průběhu 10 minut triethylamin, aby se hodnota pH roztoku zvýšila na 1,55. Roztok se naočkuje monohydrátem LY 163892 a pH roztoku se upraví na 1,85 přidáváním triethylaminu po dobu 40 minut. VýCS 270 594 B2 sledná suspenze se míchá 40 minut při 50 °C a pak se její pH upraví na 4,8 přidáváním triethylaminu v průběhu 45 minutového období. Výsledná suspenze se míchá po dobu 25 minut pH 50 °C a pak se během 1 hodiny ochladí na 22 °C« Suspenze se přefiltruje přes vyčištěnou 32 cm Buchnerovu nálevku a vyčištěnou 24 cm Buchnerovu nálevku. Filtry se promyjí vodou (při teplotě místnosti, celkový objem 1 litr). Filtrační koláč na obou filtrech se suší 15 minut za vakua. Filtrační koláč se odří^ne<od obou filtrů a smísí se s vodou (5,0 litru). Výsledná suspenze se míchá po-dobu·30-minut při 5 °C a pak se přefiltruje přes polypropylen v 32 cm Buchnerově nálevce. Nálevka se zakryje a na filtrační koláč se přes noc aplikuje vakuum. Filtrační koláč se promyje chladnou (5 °C) vodou (2x, 1 litr). Pak se filtrační koláč suší za vakua a (1,5 hodiny), odřízne se od filtru a suší v sušárně přečištěným vzduchem při teplotě v rozmezí od 25 do 30 °C po dobu dvou dnů. Získá se
1088,8 g LY 163892 monohydrátu. n.m.r. (300 MHz, DjO-DCl) : 1,33 (m), 1,62 (m), 2,60 (m),. 3,95 (q), 5,03 (s), 5,25 (s), 5,45 (d), 7,57 (s); I.R. (KBr) (G-laktamová oblast) 1790, 1750, 1680, 1600. .
, P ř í к 1 a d 2
Příprava LY 163892 monohydrátu z odpovídající mono(dimethylformamid)dihydrátové formy.
Do baňky* se přefiltruje voda (9,75 litru), přidá se kyselina chlorovodíková (275 ml, 12 molární, 1 ekvivalent) a roztok se míchá při 20 °C po dobu 10 minut. Pak se přidá 78-[2*-(R)-2’ -feny 1-2 ,-aminoacetamido’]-3-chlor-3-(l-karba-l-ÍJethiacefem)-4-karboxylová kyselina ve formě mono(dimethylformamid)dihydrátu (1465,0 g) a výsledná suspenze se míchá po dobu 15 minut. К suspenzí se přidá další kyselina chlorovodíková (27,5 ml, 0,1 ekvivalentu, 12 molární) a pak sd suspenze míchá po dobu 20 minut, aby vznikl roztok. К roztoku se přidá aktivní uhlí (Darco^ 660, 750 ml, přibližně 250 g) a výsledná suspenze se míchá 30 minut při 24 °C. Pak se suspenze přefiltruje v 18,5 cm Biichnerově nálevce obsahující papír ze skleněných vláken a přes filtr s Hyflo^ (18,5 cm). Přefiltrovaný roztok se nechá při uvádění do baňky znovu protéci filtračním materiálem Hyflo^ a Hyflo^ se promyje vodou (600 ml)...Roztok se znovu přefiltruje na Biichnerově nálevce (11 cm) s vložkou z papíru ze skleněných vláken. Přefiltrovaný materiál se přefiltruje přes Hyflo^ a pak zahřívá na teplotu 47 °C po dobu 55 minut. Hodnota pH roztoku se pomalu zvýší na 1,55 přikapáváním triethylaminu pó dobu 35 minut. Vzniklý roztok se naočkuje 100 mg monohydrátu LY 163892. Hodnota pH naočkovaného roztoku se pomalým přidáváním triethylaminu zvýší na 1,8 a roztok se pomalu míchá po dobu 1,25 hodiny. Hodnota pH roztoku se znovu pomalu za míchání zvýší na 4,8, přičemž teplota se udržuje na asi 50 °C. Výsledná suspenze во míahd dalších 15 minut a pak ee ochladí na 20 °C. Suspenze ee přefiltruje v průběhu 30 minut přes dvě 32 cm Biichnerovy nálevky s filtrační podložkou z polypropylenu. Filtry v obou Biichnerových nálevkách se promyjí přefiltrovanou a přečištěnou vodou (500 ml) tak, že se nejprve odpojí vakuu od nálevek a promývací voda se nechá v nálevkách 10 minut stát a pak se рЪ opětovaném připojení vakua nechá projít filtry. (Každý filtr se promyje dvěma dávkami vody.) Filtry se zakryjí a připojí se na 12 hodin vakuum. Vysušené filtrační koláče se umístí do sušárny s cirkulací přečištěného vzduchu, kde se 48 hodin suší při 30 °C. Získá se 894,5 g, 74,3 X výtěžek krystalického LY 163892 monohydrátu.
Příklad 3
Příprava LY 163892 monohydrátu z odpovídajícího trihydrátu.
Výchozí trihydrát se může například získat z matečných louhů a promývacích louhů (1,5 litru), z nichž byl získán monohydrát ve stupni 2, postup B, které se ochladí na teplotu lednice a vychlazený roztok se smísí s acetonitrilem (6 litrů). Vzniklý roztok se hodinu chladí na 0 °C. Vzniklá suspenze se přefiltruje přes papír ze skleněných vláken a filtrační koláč se promyje dalším množství acetonitrilu (500 ml). Látka tvořící fil-τ в
CS 270 594 В2 trafiní koláč je trlhydrát LY1639B2, kterého ee může použít bez daláího čistění.
Postup
Smísí se voda (1,62 litru) a kyselina chlorovodíková (12 molární, 43,0 ml) a směs se míchá při 20 °C. К roztoku se přidá trihydrát ZB-[2’-(R)-2,-fenyl-2,-aminoacetamidoJ-3-ohlor-3-(l-karba-l-dethiacefem)-4-karboxylové kyeeliny (200,0 g) a’ výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut. Přidá se další kyselina chlorovodíková (100 ml) .a suspenze se míchá po dobu 20 minut, aby vznikl roztok. К roztoku se přidá aktivní uhlí (8,0 g) .a výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut. Suspenze se přefiltruje přes filtrační* podložku z materiálu Hyflo^
100 ml vody). Filtrát se v průběhu vá triethylamin, aby se pH roztoku udržuje v rozmezí od 45 do 50 °C). čemž vznikne suspenze. Suspenze se ší pomalým přidáváním triethylaminu na 4,8. Suspenze se míchá po dobu dalších 15 minut při 50 °C, pak se ochladí na 25 °C a míchá 1 hodinu. Suspenze se přefiltruje na 24 cm Buchnerově nálevce s polypropylenovou filtrační podložkou. Filtrační koláč se promyje vodou (2x, 250 ml), pak se nálevká zakryje a na filtrační koláč se přes noc- působí vakuem. Filtrační koláč 30 °C v průběhu hydrátu.
uspořádanou na papíře ze skleněných vláken (filtr se pak promyje 25 minut zahřeje na 45 °C. К filtrátu se pomalu přidázvýšilo na 1,8 (teplota filtrátu během přidávání se Roztok se naočkuje 100 mg monohydrátu LY163892, přimíchá 1 hodinu při 50 °C. Hodnota pH suspenze se zvýse dosuší v teplovzdušnó sušárně s přívodem čištěného vzduchu o teplotě 24 hodin. Získá se 119,90 g, 65,9 X výtěžek krystalického LY163892 monoPříklad 4
Vyrobí se tvrdé želatinovó kapsle za použití následujících složek:
množství (mg/kapsli)
| LY163892 krystalický monohydrát | 200 |
| škrob ve formě sypkého prášku | 186 |
| škrob ve formě sypkého prášku | |
| s 5 % polysiloxanu | 50 |
| stearan hořečnatý | 2,5 |
Uvedené složky se smísí a směsí se naplní tvrdé želatinové kapsle v množství 438,5 mg na kapsli.
Předpis pro výrobu tablet zahrnuje následující složky:
množství (mg/tabletu)
| LY163892 krystalický monohydrát | 200 |
| celulosa, mikrokrystalická | 200 |
| oxid křemičitý sublimovaný | 10 |
| kyselina stearová | 5 |
Slovky se smísí a směs se slisuje do tablet o hmotnosti 415 mg.
CS 270 594 B2
Příklad 6
Čípky, z nichž každý obsahuje 200 mg účinné složky, se vyrobí podle následujícího předpisu:
LY163892 krystalický monohydrát 200 mg glyceridy nasycených mastrťýcři kyselin 2000 mg
Účinná látka se prošije sítem ze standardní* Uš sady sít (velikost ok 0,25 mm) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly předem roztaveny za použití minimálního množství tepla. Směs se pak vlije do formy na čípky o nominálním obsahu 2 g a nechá se vychladnout.
Příklad 7
Vodná suspenze pro okamžité použití 200 mg/5 ml.
| LY163892 krystalický monohydrát | 210 · | • mh | |
| celulóza se sodnou solí karboxymethylcelulózy | 95 | mg | |
| sacharóza | 1,85 | 9 | |
| parafens | 3 | mg | |
| silikonová emulze | 2,5 | mg | |
| pluronic | 5 | mg | |
| aroma | 2 | mg | |
| barvivo | 0,5 | mg | |
| přečištěná’voda | do | 5 | ml |
Složky se prošijí. Parafens se rozpustí v horké přečištěné vodě a po ochlazení se přidají další složky, Přidá se přečištěná voda do stanoveného objemu. Suspenze se pak může nechat projít koloidním mlýnem nebo homogenizátorem, aby vznikla homogennější diesperze.
Příklad 8
Suspenze pro rekonstituci
| LY163892 krystalický monohydrát | 210 mg | |
| sacharóza | 3 g | |
| xanthanová pryskyřice | 5 mg | * |
| modifikovaný škrob | 10 mg | |
| silikonová emulze | 5 mg | |
| natrium laurylsulfát | 0,5 mg | * |
| methylcslulóza | 2 mg | |
| aroma | 0,5 mg | |
| barvivo |
Složky se prošijí a smísí se ve vhodném mísiči, jako je například dvouplášťová, dvoujádrová míchačka typu Nauta^ nebo mísič s pásovým míchadlem. Před použitím se suspenze rekonstituuje přidáním požadovaného objemu přečištěné vody.
CS 270 594 B2
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (2)
1. Způsob přípravy krystalické monohydrátové formy 70-[2*—CR)—2*-fenyl-2*-aminoacetamido]-3-chlor-3-(l-karbadethiacefem)-4-karboxylové kyseliny vzorce I vykazující práškový rentgenogram definovaný následujícími hodnotami mezirovinových vzdáleností d a relativních intenzit I/Ij.
vyznačující se tím, že se pH vhodného roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce I nastaví na
2 až 6 a vzniklý krystalický monohydrát sloučeniny vzorce I se izoluje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pH nastaví na 4 až 5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10576687A | 1987-10-06 | 1987-10-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS666688A2 CS666688A2 (en) | 1989-11-14 |
| CS270594B2 true CS270594B2 (en) | 1990-07-12 |
Family
ID=22307671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886666A CS270594B2 (en) | 1987-10-06 | 1988-10-06 | Method of 7 beta-/2-(r)-2-phenyl-2-aminoacetamide)-3-chloro-3-(1-carbadethiacephem)-4-carboxylic acid's crystalline monohydrate form preparation |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0311366B1 (cs) |
| JP (1) | JP2641745B2 (cs) |
| KR (1) | KR970002637B1 (cs) |
| CN (1) | CN1029966C (cs) |
| AR (1) | AR248407A1 (cs) |
| AT (1) | ATE103916T1 (cs) |
| AU (1) | AU598155B2 (cs) |
| BG (1) | BG47036A3 (cs) |
| CA (1) | CA1334970C (cs) |
| CS (1) | CS270594B2 (cs) |
| DD (1) | DD273634A5 (cs) |
| DE (1) | DE3888913T2 (cs) |
| DK (1) | DK170070B1 (cs) |
| EG (1) | EG18529A (cs) |
| ES (1) | ES2063049T3 (cs) |
| FI (1) | FI884554A (cs) |
| HK (1) | HK15497A (cs) |
| HU (1) | HU206348B (cs) |
| IE (1) | IE62108B1 (cs) |
| IL (1) | IL87905A (cs) |
| MX (1) | MX13277A (cs) |
| MY (1) | MY104063A (cs) |
| NO (1) | NO884416L (cs) |
| NZ (1) | NZ226450A (cs) |
| OA (1) | OA08958A (cs) |
| PH (1) | PH31002A (cs) |
| PL (1) | PL152022B1 (cs) |
| PT (1) | PT88662B (cs) |
| SU (1) | SU1731058A3 (cs) |
| UA (1) | UA19149A (cs) |
| YU (1) | YU46699B (cs) |
| ZA (1) | ZA887409B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY103554A (en) * | 1987-10-07 | 1993-07-31 | Lilly Co Eli | Manohydrate and solvates of a new (beta)-lactam antibiotic. |
| CA2002597C (en) * | 1988-11-14 | 1999-03-23 | Thomas M. Eckrich | Solvates of b-lactam antibiotic |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| CA2034592C (en) * | 1990-01-26 | 2001-06-05 | Ralph R. Pfeiffer | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor |
| US5374719A (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-20 | Eli Lilly And Company | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
| US5399686A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate |
| US5352782A (en) * | 1993-06-04 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
| US5580977A (en) * | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| US6001996A (en) * | 1995-05-11 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US7208486B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| JPS5672698A (en) * | 1979-11-14 | 1981-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Preparation of optically active cephalosporin analogue |
| MY103554A (en) * | 1987-10-07 | 1993-07-31 | Lilly Co Eli | Manohydrate and solvates of a new (beta)-lactam antibiotic. |
-
1988
- 1988-10-03 CA CA000579158A patent/CA1334970C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-03 MY MYPI88001103A patent/MY104063A/en unknown
- 1988-10-03 YU YU184588A patent/YU46699B/sh unknown
- 1988-10-03 ZA ZA887409A patent/ZA887409B/xx unknown
- 1988-10-03 EG EG506/88A patent/EG18529A/xx active
- 1988-10-03 DD DD88320417A patent/DD273634A5/de unknown
- 1988-10-04 DK DK553788A patent/DK170070B1/da active IP Right Grant
- 1988-10-04 FI FI884554A patent/FI884554A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-10-04 IL IL87905A patent/IL87905A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-10-04 NZ NZ226450A patent/NZ226450A/xx unknown
- 1988-10-04 JP JP63251712A patent/JP2641745B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-04 PH PH37636A patent/PH31002A/en unknown
- 1988-10-04 AU AU23372/88A patent/AU598155B2/en not_active Expired
- 1988-10-04 PT PT88662A patent/PT88662B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-04 AR AR88312109A patent/AR248407A1/es active
- 1988-10-04 BG BG85594A patent/BG47036A3/xx unknown
- 1988-10-04 MX MX1327788A patent/MX13277A/es unknown
- 1988-10-05 PL PL1988275093A patent/PL152022B1/pl unknown
- 1988-10-05 ES ES88309261T patent/ES2063049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 UA UA4356543A patent/UA19149A/uk unknown
- 1988-10-05 AT AT88309261T patent/ATE103916T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 NO NO88884416A patent/NO884416L/no unknown
- 1988-10-05 KR KR1019880012961A patent/KR970002637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 IE IE301588A patent/IE62108B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-05 OA OA59444A patent/OA08958A/xx unknown
- 1988-10-05 CN CN88109140A patent/CN1029966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 SU SU884356543A patent/SU1731058A3/ru active
- 1988-10-05 EP EP88309261A patent/EP0311366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-05 HU HU885171A patent/HU206348B/hu unknown
- 1988-10-05 DE DE3888913T patent/DE3888913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-06 CS CS886666A patent/CS270594B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-05 HK HK15497A patent/HK15497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS270594B2 (en) | Method of 7 beta-/2-(r)-2-phenyl-2-aminoacetamide)-3-chloro-3-(1-carbadethiacephem)-4-carboxylic acid's crystalline monohydrate form preparation | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| ES2332367T3 (es) | Forma cristalina iii de clorhidrato de moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparacion. | |
| CZ178993A3 (en) | Hydrochloride of 5-(2-(4-(1,2-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one monohydrate, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which such monohydrate is comprised | |
| CZ20011886A3 (cs) | Etanolát azitromycinu, postup přípravy a jeho farmaceutické preparáty | |
| EP0067666B1 (en) | Salts of antimicrobial naphthyridine and quinoline compounds and their production | |
| US5063224A (en) | R-cefuroxime axetil | |
| CS207647B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximin derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| AU620659B2 (en) | Hydrate forms of 1-carbacephalosporin derivatives | |
| UA45497C2 (uk) | Імуномодулятор з антимікробною і антимікобактеріальною активністю, спосіб його одержання і лікарський препарат для лікування мікробактеріозів, хронічних неспецифічних захворювань легенів, захворювань, що передаються статевим шляхом, і імунодефіциту на його основі | |
| EP0439353B1 (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| RU2151152C1 (ru) | Полиморфы 6-n-(l-ala-l-ala)-тровафлоксацина | |
| CS270593B2 (en) | Method of 7 beta-/2-(r)-2-(p-hydroxyphenyl)-2-aminoacetamido/-3-chloro-3-(carbadethiacephem)-4-carboxylic acid's crystalline monohydrate form preparation | |
| EP0327364A1 (en) | Crystalline beta-lactam solvate | |
| JPH0315632B2 (cs) | ||
| JPH07101857A (ja) | ビタミンａ酸亜鉛塩を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPH07309752A (ja) | 免疫抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20081006 |