ES2332367T3 - Forma cristalina iii de clorhidrato de moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Forma cristalina iii de clorhidrato de moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparacion. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que es una forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro que tiene un patrón de difracción de rayos X, expresado en términos de ángulos 2zeta y obtenido con un difractómetro equipado con una fuente de radiación alfa-1 de cobre K, donde: (a) dicho patrón de difracción del polvo de rayos X incluye dos o más picos seleccionados entre el grupo consistente en picos con ángulos 2 theta de 7,1 ± 0,09, 8,8 ± 0,09, 13,1 ± 0,09, 13,9 ± 0,09, 16,6 ± 0,09, 17,7 ± 0,09 y 22,1 ± 0,09, o (b) dicho patrón de difracción del polvo de rayos X incluye cinco o más picos seleccionados entre el grupo consistente en picos con ángulos 2 theta de 5,6 ± 0,09, 7,1 ± 0,09, 8,4 ± 0,09, 8,8 ± 0,09, 10,0 ± 0,09, 10,4 ± 0,09, 11,4 ± 0,09, 12,2 ± 0,09, 13,1 ± 0,09, 13,9 ± 0,09, 14,4 ± 0,09, 14,7 ± 0,09, 16,6 ± 0,09, 16,9 ± 0,09, 17,2 ± 0,09, 17,7 ± 0,09, 18,5 ± 0,09, 19,1 ± 0,09, 19,2 ± 0,09, 19,8 ± 0,09, 20,1 ± 0,09. 20,3 ± 0,09, 21,1 ± 0,09, 21,5 ± 0,09, 22,1 ± 0,09, 22,6 ± 0,09, 22,9 ± 0,09, 23,5 ± 0,09, 24,0 ± 0,09, 24,6 ± 0,09, 24,9 ± 0,09, 25,8 ± 0,09, 26,2 ± 0,09, 26,6 ± 0,09, 26,9 ± 0,09, 27,2 ± 0,09, 28,7 ± 0,09, 29,1 ± 0,09, 29,7 ± 0,09, 30,1 ± 0,09, 31,4 ± 0,09, 32,1 ± 0,09, 37,3 ± 0,09, 39,0 ± 0,09, 40,8 ± 0,09, 41,5 ± 0,09, 42,2 ± 0,09 y 43,1 ± 0,09 grados.
Description
Forma cristalina III de clorhidrato de
moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparación.
El monoclorhidrato de moxifloxacina es un agente
antibacteriano sintético de amplio espectro. El resto activo, la
moxifloxacina, ha mostrado ser clínicamente activo frente a la
mayoría de las cepas de microorganismos, tales como microorganismos
gram-positivos aerobios, incluyendo
Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a la
meticilina), Streptococcus pneumoniae (cepas susceptibles a
la penicilina) y Streptococcus pyogenes; microorganismos
gram-negativos aerobios, incluyendo Haemophilus
influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae y
Moraxella catarrhalis; y otros microorganismos como
Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae.
\vskip1.000000\baselineskip
Según un aspecto, la invención proporciona un
compuesto que es una forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina anhidro que tiene un patrón de difracción de rayos X,
expresado en términos de ángulos 2\theta y obtenido con un
difractómetro equipado con una fuente de radiación
alfa-1 de cobre K, donde: (a) el patrón de
difracción del polvo de rayos X incluye dos o más picos
seleccionados entre el grupo consistente en picos con 2 ángulos
theta de
7,1 \pm 0,09, 8,8 \pm 0,09, 13,1 \pm 0,09, 13,9 \pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 17,7 \pm 0,09 y 22,1 \pm 0,09; o (b) dicho patrón de difracción del polvo de rayos X incluye cinco o más picos seleccionados entre el grupo consistente en picos con 2 ángulos theta de 5,6 \pm 0,09, 7,1 \pm 0,09, 8,4 \pm 0,09, 8,8 \pm 0,09, 10,0 \pm 0,09, 10,4 \pm 0,09, 11,4 \pm 0,09, 12,2 \pm 0,09, 13,1 \pm 0,09,
13,9 \pm 0,09, 14,4 \pm 0,09, 14,7 \pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 16,9 \pm 0,09, 17,2 \pm 0,09, 17,7 \pm 0,09, 18,5 \pm 0,09, 19,1 \pm 0,09,
19,2 \pm 0,09, 19,8 \pm 0,09, 20,1 \pm 0,09, 20,3 \pm 0,09, 21,1 \pm 0,09, 21,5 \pm 0,09, 22,1 \pm 0,09, 22,6 \pm 0,09, 22,9 \pm 0,09,
23,5 \pm 0,09, 24,0 \pm 0,09, 24,6 \pm 0,09, 24,9 \pm 0,09, 25,8 \pm 0,09, 26,2 \pm 0,09, 26,6 \pm 0,09, 26,9 \pm 0,09, 27,2 \pm 0,09,
28,7 \pm 0,09, 29,1 \pm 0,09, 29,7 \pm 0,09, 30,1 \pm 0,09, 31,4 \pm 0,09, 32,1 \pm 0,09, 37,3 \pm 0,09, 39,0 \pm 0,09, 40,8 \pm 0,09,
41,5 \pm 0,09, 42,2 \pm 0,09 y 43,1 \pm 0,09 grados.
7,1 \pm 0,09, 8,8 \pm 0,09, 13,1 \pm 0,09, 13,9 \pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 17,7 \pm 0,09 y 22,1 \pm 0,09; o (b) dicho patrón de difracción del polvo de rayos X incluye cinco o más picos seleccionados entre el grupo consistente en picos con 2 ángulos theta de 5,6 \pm 0,09, 7,1 \pm 0,09, 8,4 \pm 0,09, 8,8 \pm 0,09, 10,0 \pm 0,09, 10,4 \pm 0,09, 11,4 \pm 0,09, 12,2 \pm 0,09, 13,1 \pm 0,09,
13,9 \pm 0,09, 14,4 \pm 0,09, 14,7 \pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 16,9 \pm 0,09, 17,2 \pm 0,09, 17,7 \pm 0,09, 18,5 \pm 0,09, 19,1 \pm 0,09,
19,2 \pm 0,09, 19,8 \pm 0,09, 20,1 \pm 0,09, 20,3 \pm 0,09, 21,1 \pm 0,09, 21,5 \pm 0,09, 22,1 \pm 0,09, 22,6 \pm 0,09, 22,9 \pm 0,09,
23,5 \pm 0,09, 24,0 \pm 0,09, 24,6 \pm 0,09, 24,9 \pm 0,09, 25,8 \pm 0,09, 26,2 \pm 0,09, 26,6 \pm 0,09, 26,9 \pm 0,09, 27,2 \pm 0,09,
28,7 \pm 0,09, 29,1 \pm 0,09, 29,7 \pm 0,09, 30,1 \pm 0,09, 31,4 \pm 0,09, 32,1 \pm 0,09, 37,3 \pm 0,09, 39,0 \pm 0,09, 40,8 \pm 0,09,
41,5 \pm 0,09, 42,2 \pm 0,09 y 43,1 \pm 0,09 grados.
La forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina anhidro puede también ser caracterizada por otros
métodos analíticos.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición que incluye moxifloxacina en forma sólida, donde al
menos un 80% en peso del monoclorhidrato de moxifloxacina sólido es
la forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina
anhidro. La forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina anhidro en la composición de este aspecto de la
invención puede ser caracterizada por los patrones de DRX tal como
se describe.
La invención se relaciona también con un
procedimiento para preparar la forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina y con una composición farmacéutica
que incluye la forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina y uno o más soportes o diluyentes farmacéuticamente
aceptables. La composición farmacéutica puede incluir también uno o
más principios activos adicionales. Preferiblemente, la composición
farmacéutica está en una forma de dosificación sólida para
administración oral, tal como una tableta.
El compuesto puede ser usado para prevenir o
tratar síndromes alérgicos mediante administración a un paciente
que necesite dicho tratamiento de una cantidad efectiva de la forma
cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es una muestra de un difractograma
de polvo de rayos X de la forma cristalina III del monoclorhidrato
de moxifloxacina.
La Figura 2 es una muestra de un espectro de
^{13}C-RMN en estado sólido de la forma cristalina
III del monoclorhidrato de moxifloxacina.
La Figura 3 es una muestra de un espectro de
infrarrojos de la forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina.
La Figura 4 es una muestra de un termograma de
análisis termogravimétrico de la forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina.
La Figura 5 es una muestra de un termograma de
calorimetría de barrido diferencial de la forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se defina en contrario, los términos
técnicos y científicos aquí empleados tienen el mismo significado
que el comúnmente entendido por alguien con conocimientos ordinarios
en la técnica a la que esta invención
pertenece.
pertenece.
A menos que se indique en contrario, cualquier
uso de palabras tales como "incluye", "contiene",
"comprende", "tiene" y similares significa "incluye sin
limitación" y no se considerará que limita ninguna afirmación
general que se dé a los artículos o materias específicos o
similares que van inmediatamente después. Las realizaciones de la
invención no se excluyen mutuamente, pero pueden ser utilizadas en
diversas combinaciones. Las realizaciones descritas de la invención
y los ejemplos expuestos son dados con fines ilustrativos más que
limitativos de la invención tal como queda expuesta en las
reivindicaciones adjuntas.
Para los fines de la presente invención, se
definen a continuación los siguientes términos.
Un "compuesto" es una substancia química
que incluye moléculas de la misma estructura química.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de una composición farmacéutica
generalmente no tóxica y no indeseable desde el punto de vista
biológico, e incluye la característica de ser aceptable para uso
veterinario y/o uso farmacéutico humano.
El término "composición" incluye, aunque
sin limitación, un polvo, una suspensión, una emulsión y/o sus
mezclas. El término composición pretende abarcar un producto que
contiene los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas. Una "composición" puede
contener un solo compuesto o una mezcla de compuestos.
El término "composición farmacéutica"
pretende abarcar un producto que contiene el/los principio(s)
activo(s) y excipientes farmacéuticamente aceptables que
constituyen el soporte, así como cualquier producto que resulte,
directa o indirectamente, de la combinación, acomplejación o
agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la
disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de
reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En
consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen cualquier composición preparada mezclando el
principio activo, principio(s) activo(s)
adicional(es) y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
El término "excipiente" significa un
componente de un producto farmacéutico que no es el principio
activo, tal como un rellenante, un diluyente, un soporte, etc. Los
excipientes útiles en la preparación de una composición
farmacéutica son preferiblemente generalmente seguros, no tóxicos y
no indeseables biológicamente ni desde otro punto de vista, y son
aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico
humano. "Un excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como
se usa en la descripción y en las reivindicaciones, incluye tanto
uno como más de uno de dichos excipientes.
El término "aislamiento" es utilizado para
indicar la separación del compuesto que está siendo aislado
independientemente de la pureza del compuesto aislado con respecto a
cualquier substancia no deseada que se presente con el compuesto
como una mezcla. Así, el grado de pureza del compuesto aislado o
separado no afecta al estado del "aislamiento".
El término "alcohol alquílico inferior"
define alcoholes que tienen de 1 a 8 átomos de carbono y que son
capaces de disolver el monoclorhidrato de moxifloxacina o la
moxifloxacina a sus temperaturas de reflujo con una solubilidad de
al menos 0,05 g/ml
(fármaco-a-solvente).
El término "substancialmente libre de" en
relación a una composición, tal como se usa aquí, significa que la
substancia no puede ser detectada en la composición por métodos
conocidos para los expertos en la técnica en el momento de la
presentación de esta solicitud.
El término "forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro" es utilizado para hacer
referencia a una nueva forma polimórfica del monoclorhidrato de
moxifloxacina anhidro obtenida por los inventores. En la Solicitud
de Patente India Nº 308/MAS/2003, cuyo beneficio de prioridad se
busca para la presente solicitud de patente, se hace referencia a
la substancia aquí definida como forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro como "forma cristalina
II". La invención contempla la substancia real de la forma
cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro
independientemente de su tamaño de partícula, de su método de
preparación y/o de sus métodos de caracterización analítica.
\newpage
El monoclorhidrato de moxifloxacina es el
monoclorhidrato del ácido
1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4,3,0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico,
que es una sal de ácido clorhídrico del ácido
1-ciclopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciclo[4,3,0]non-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
en una razón molar 1:1, y tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como molécula, el monoclorhidrato de
moxifloxacina está descrito en EE.UU. 5.607.943.
Sin embargo, es sabido que las formas
polimórficas del mismo fármaco pueden tener diferencias
substanciales en ciertas propiedades farmacéuticamente importantes,
tales como las características de disolución y la biodisponibilidad,
así como la estabilidad del fármaco. Más aún, una forma cristalina
diferente puede tener diferente tamaño de partícula, dureza y
temperatura de transición vítrea. Así, una forma cristalina puede
aportar ventajas significativas sobre otras formas cristalinas del
mismo fármaco en el proceso de fabricación de formas sólidas de
dosificación, tales como una medición exacta de los principios
activos, una filtración más fácil o una mejor estabilidad durante
la granulación o el almacenamiento. Más aún, un procedimiento
particular adecuado para una forma cristalina puede también
proporcionar a los fabricantes de fármacos diversas ventajas, tales
como solventes o procedimientos económica o ambientalmente adecuados
o una mayor pureza o rendimiento del producto deseado.
La Patente EE.UU. Nº 5.849.752 ("la patente
'752") describe determinadas formas cristalinas específicas del
monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro y del monoclorhidrato de
moxifloxacina monohidratado. Por razones de conveniencia, se
designa a la forma cristalina anhidra descrita en la patente '752
como "Forma I" y a la forma hidratada como "Forma II". La
patente '752 describe los patrones de difracción de rayos X de la
forma I y II como se muestra en la siguiente tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
También se describen otros espectros, tales como
^{13}C-RMN en estado sólido, IR, DSC,
termogravimetría y Raman, de la forma I y II en la patente
'752.
Según un aspecto, la presente invención
proporciona una nueva forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina anhidro, que es diferente de la Forma I y de la Forma
II de la patente '752. La forma cristalina III del monoclorhidrato
de moxifloxacina anhidro puede ser preparada mediante un
procedimiento que incluye someter a reflujo azeotrópicamente una
mezcla monoclorhidrato de moxifloxacina y un solvente seleccionado
entre el grupo consistente en acetato de butilo terciario,
ciclohexano, tolueno, metilisobutilcetona y sus mezclas; enfriar la
mezcla sometida a reflujo hasta que se separen los sólidos; y aislar
dichos sólidos, obteniendo así dicha forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina.
Alternativamente, la forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro puede ser preparada
mediante un procedimiento que incluye la disolución de clorhidrato
de moxifloxacina en un alcohol alquílico
C_{1}-C_{8} capaz de disolver el monoclorhidrato
de moxifloxacina o la moxifloxacina a su temperatura de reflujo con
una solubilidad de fármaco a solvente de al menos 0,05 g/ml para
obtener una solución; la adición a la solución de un antisolvente
en el que el clorhidrato de es poco soluble, pero que es miscible
con dicho alcohol alquílico inferior; el enfriamiento de la mezcla
resultante tras añadir el antisolvente hasta que se separan los
sólidos; y el aislamiento de dichos sólidos, obteniendo así la forma
cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina.
Preferiblemente, se usan alcoholes con una solubilidad de la
moxifloxacina o del monoclorhidrato de moxifloxacina mayor de 0,075
g/ml; los alcoholes alquílicos inferiores más preferidos tienen una
solubilidad mayor de 0,1 g/ml sobre una base de fármaco a solvente.
Los alcoholes incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol
t-butílico, alcohol isopropílico, otros solventes
alcohólicos alquílicos comúnmente usados y sus mezclas. Un ejemplo
no limitante adecuado del antisolvente es el acetonitrilo.
La etapa de enfriamiento de ambos procedimientos
puede ir acompañada de agitación de las mezclas. Se puede realizar
fácilmente el aislamiento de los sólidos por métodos convencionales,
tales como la filtración, y se puede secar el compuesto aislado a
una temperatura elevada, que es preferiblemente de aproximadamente
30-100ºC, más preferiblemente de aproximadamente
60-90ºC.
En una realización particular del aspecto del
procedimiento de la invención, la preparación de la forma
cristalina III del clorhidrato de moxifloxacina anhidro incluye:
i) someter a reflujo azeotrópicamente el
clorhidrato de moxifloxacina de partida en un solvente seleccionado
entre el grupo consistente en ciclohexano, tolueno, acetato de
butilo terciario, metilisobutilcetona y sus mezclas;
ii) enfriar la mezcla de reacción de la etapa
(i), acompañado de agitación de la mezcla hasta que cristaliza la
masa sólida;
iii) aislar el sólido obtenido en la etapa (ii)
por métodos convencionales;
iv) secar el compuesto aislado de la etapa (iii)
con o sin vacío a 30-100ºC, preferiblemente a
60-90ºC, para obtener la forma cristalina III del
clorhidrato de moxifloxacina anhidro.
En otra realización particular del aspecto del
procedimiento de la invención, la preparación de la forma
cristalina III del clorhidrato de moxifloxacina anhidro incluye:
i) disolver el clorhidrato de moxifloxacina de
partida en un alcohol alquílico C_{1}-C_{8}
capaz de disolver el monoclorhidrato de moxifloxacina o la
moxifloxacina a su temperatura de reflujo con una solubilidad de
fármaco a solvente de al menos 0,05 g/ml, tal como metanol, a
25-70ºC, preferiblemente a
60-65ºC;
ii) añadir un antisolvente, tal como
acetonitrilo, en el que el producto es escasamente soluble;
iii) enfriar la mezcla en solución de la etapa
(ii), acompañado de agitación de la mezcla hasta que cristaliza la
masa sólida;
iv) aislar el sólido obtenido en la etapa (iii)
por métodos convencionales;
v) secar el compuesto aislado de la etapa (iv)
con o sin vacío a 30-100ºC, preferiblemente a
60-90ºC, para obtener la forma cristalina III del
clorhidrato de moxifloxacina anhidro.
Se caracterizó la forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina producido por los inventores por
un patrón de difracción del polvo de rayos X. Se muestra un ejemplo
de un análisis de difracción de rayos X en la Figura 1 y se
muestran los valores 2 theta característicos (en grados) de los
difractogramas de rayos X en la Tabla 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió el difractograma de rayos X en un
Difractómetro de rayos X del Polvo Broker Axs, D8 Advance con
fuente de radiación alfa-1 Cu K.
Habría que tener en cuenta que se esperan
ligeras variaciones en los valores observados de los ángulos 2
theta en base al difractómetro específico empleado, al analista y a
la técnica de preparación de la muestra. Se espera más variación
para las intensidades de pico relativas, que resultan muy afectadas
por el tamaño de partícula de la muestra. Así, la identificación de
la forma cristalina exacta de un compuesto se debería basar
primariamente en los ángulos 2 theta observados, atribuyendo menor
importancia a las intensidades de pico relativas. Los ángulos de
difracción 2 theta y los correspondientes valores de espaciamiento d
dan cuenta de las posiciones de varios picos en el patrón de
difracción del polvo de rayos X. Se calculan los valores de
espaciamiento d con los ángulos 2 theta observados y la longitud de
onda cobre K(\alpha1) usando la ecuación de Bragg, bien
conocida para los expertos en la materia. La Tabla 3 muestra los
resultados de otro análisis de difracción de rayos X de una muestra
de la forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina
anhidro, demostrando la variabilidad en los valores observados de
los
2 theta:
2 theta:
\vskip1.000000\baselineskip
Así, puede estar presente algún margen de error
en cada una de las asignaciones de ángulos 2 theta aquí dadas. El
margen de error asignado en los ángulos 2 theta para la forma
cristalina del monoclorhidrato de moxifloxacina es de
aproximadamente \pm 0,09 para cada una de las asignaciones de
pico. A la vista del margen de error asignado, en una variante
preferida, la forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina anhidro puede caracterizarse por un patrón de
difracción de rayos X, expresado en términos de ángulos 2 theta,
que incluye cuatro o más picos seleccionados entre el grupo
consistente en 5,6 \pm 0,09, 7,1 \pm 0,09, 8,4 \pm 0,09, 8,8
\pm 0,09, 10,0 \pm 0,09, 10,4 \pm 0,09, 11,4 \pm 0,09, 12,2
\pm 0,09, 13,1 \pm 0,09, 13,9 \pm 0,09, 14,4 \pm 0,09, 14,7
\pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 16,9 \pm 0,09, 17,2 \pm 0,09, 17,7
\pm 0,09, 18,5 \pm 0,09, 19,1 \pm 0,09, 19,2 \pm 0,09, 19,8
\pm 0,09, 20,1 \pm 0,09, 20,3 \pm 0,09, 21,1 \pm 0,09, 21,5
\pm 0,09, 22,1 \pm 0,09, 22,6 \pm 0,09, 22,9 \pm 0,09, 23,5
\pm 0,09, 24,0 \pm 0,09, 24,6 \pm 0,09, 24,9 \pm 0,09, 25,8
\pm 0,09, 26,2 \pm 0,09, 26,6 \pm 0,09, 26,9 \pm 0,09, 27,2
\pm 0,09, 28,7 \pm 0,09, 29,1 \pm 0,09, 29,7 \pm 0,09, 30,1
\pm 0,09, 31,4 \pm 0,09, 32,1 \pm 0,09, 37,3 \pm 0,09, 39,0
\pm 0,09, 40,8 \pm 0,09, 41,5 \pm 0,09, 42,2 \pm 0,09 y
43,1 \pm 0,09 grados.
Comparando los datos de XRD de las Tablas 1, 2 y
3, es aparente que ciertos picos proporcionan el mejor modo de
caracterización de la forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina anhidro y de diferenciarla de las Formas I y II. Se
necesitan muy pocos de dichos picos para poder hacer dicha
caracterización y diferenciación, incluyendo la presencia de la
forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro en
mezclas con otras formas de moxifloxacina. Así, la forma cristalina
III del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro puede también ser
caracterizada por un patrón del polvo de rayos X que incluye dos o
más picos seleccionados entre el grupo consistente en picos con
ángulos 2 theta de 7,1 \pm 0,09, 8,8 \pm 0,09, 13,1 \pm 0,09,
13,9 \pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 17,7 \pm 0,09 y 22,1 \pm
0,09.
Como es posible algún margen de error en la
asignación de ángulos 2 theta y espaciamientos d, el método
preferido de comparación de patrones de difracción del polvo de
rayos X para identificar una forma cristalina particular es
superponer el patrón de difracción del polvo de rayos X de la forma
desconocida sobre el patrón de difracción del polvo de rayos X de
una forma conocida. Por ejemplo, un experto en la técnica puede
superponer un patrón de difracción del polvo de rayos X de una
forma cristalina no identificada del monoclorhidrato de
moxifloxacina sobre la Fig. 1 y determinar fácilmente si el patrón
de difracción de rayos X de la forma no identificada es
substancialmente el mismo que el patrón de difracción del polvo de
rayos X de la forma cristalina de esta invención. Si el patrón de
difracción del polvo de rayos X es substancialmente el mismo que en
la Fig. 1, se puede identificar fácilmente y con precisión la forma
cristalina previamente desconocida del monoclorhidrato de
moxifloxacina como la forma cristalina III de esta invención.
La forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina es anhidra. Una muestra de la forma cristalina III
preparada por los inventores tenía un contenido en humedad menor del
0,2% por el método KF, lo que confirmaba la naturaleza anhidra del
compuesto. Aunque la invención no se ve limitada por ninguna teoría
específica, habría que entender, sin embargo, que la forma
cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina puede contener
humedad no ligada residual sin perder su carácter anhidro y/o sus
características de forma cristalina III. Se piensa que la humedad
residual puede estar presente en forma de moléculas de agua en el
canal de los cristales, más que estar ligada en el interior de la
malla de cristal como en las formas hidratadas. Cuando la forma
cristalina anhidra está húmeda, se puede expandir toda la malla
cristalina debido al espacio ocupado por las moléculas de agua. El
patrón de difracción del polvo de rayos X de la forma cristalina
húmeda puede entonces expandirse también. En tal caso, no pueden
solaparse perfectamente los patrones de difracción del polvo de
rayos X de dos formas cristalinas de diferente contenido en humedad.
No obstante, un experto en la materia tendría que ser capaz de
determinar si son las mismas formas cristalinas o no mirando la
forma global del patrón de difracción del polvo de rayos X
eventualmente con ayuda de otros datos espectroscópicos, tales como
la espectroscopía de infrarrojos (IR).
La forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina preparada por los inventores fue también
caracterizada por ^{13}C-RMN en estado sólido e IR
como se muestra, respectivamente, en las Figs. 2 y 3. El espectro
de RMN incluye un pico característico a aproximadamente 107 ppm. La
Tabla 4 muestra una comparación entre los espectros de
^{13}C-RMN en estado sólido de las Formas I, II y
III:
En el espectro IR, las localizaciones de pico de
diversos picos distintivos pueden ayudar a un experto en la técnica
a identificar la forma cristalina de la presente invención. Estos
picos incluyen bandas de absorción a aproximadamente 1159
cm^{-1}, 1.459 cm^{-1}, aproximadamente 1.515 cm^{-1},
aproximadamente 1.623 cm^{-1} y 2706 cm^{-1}. El espectro de
^{13}C-RMN en estado sólido fue medido con un
Bruker MSL 300 y el espectro de IR fue medido por transmisión de
KBr con espectroscopía de IR Perkin Elmer.
En la Figura 5 se muestra el termograma de
calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la forma cristalina
del monoclorhidrato de moxifloxacina obtenido por los inventores.
Éste exhibe un patrón endo-exo significativo con
picos identificados alrededor de 246ºC. Se midió el espectro de DSC
en un Perkin Elmer Pyris 6 DSC. Es sabido para un experto en la
técnica que la localización del pico endotérmico puede estar
afectada por la velocidad de calentamiento en la DSC. Así, puede
ser aceptable una ligera variación del pico.
La invención se relaciona también con una
composición que contiene monoclorhidrato de moxifloxacina sólido
del que al menos un 80% del peso total del monoclorhidrato de
moxifloxacina sólido en la composición es la forma cristalina III.
En la forma más preferida de esta composición, el monoclorhidrato de
moxifloxacina sólido es adecuado para uso como principio activo en
la formulación de productos farmacéuticos. En una realización de la
invención, la composición puede incluir al menos un 90% de la forma
cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina con respecto al
peso total del monoclorhidrato de moxifloxacina sólido en la
composición. En otra realización de la invención, la composición
puede incluir al menos un 95% de la forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina con respecto al peso total del
monoclorhidrato de moxifloxacina sólido en la composición. En aún
otra realización de la invención, la composición está
substancialmente libre de la forma I y II del monoclorhidrato de
moxifloxacina.
La difracción de rayos X proporciona un medio
conveniente y práctico para la determinación cuantitativa de las
cantidades relativas de formas cristalinas y/o amorfas en una mezcla
sólida. La difracción de rayos X es adaptable a aplicaciones
cuantitativas, ya que las intensidades de los picos de difracción,
particularmente los picos de largo rango de un compuesto dado en
una mezcla, son proporcionales a la fracción del polvo
correspondiente en la mezcla. Se puede determinar el porcentaje de
composición de monoclorhidrato de moxifloxacina cristalino en una
composición desconocida. Preferiblemente, se hacen las mediciones
sobre monoclorhidrato de moxifloxacina en polvo sólido. Se pueden
comparar los patrones de difracción del polvo de rayos X de una
composición desconocida con patrones cuantitativos conocidos que
contienen la forma cristalina III pura del monoclorhidrato de
moxifloxacina para identificar la proporción en porcentaje de una
forma cristalina particular. Se realiza esto comparando las
intensidades relativas de los picos del patrón de difracción de la
composición en polvo sólida desconocida con una curva de
calibración derivada de los patrones de difracción de rayos X de
muestras conocidas puras. Se puede calibrar la curva en base al
patrón de difracción del polvo de rayos X para el pico más fuerte o
cualquier pico distintivo de una muestra pura de la forma cristalina
III del monoclorhidrato de moxifloxacina. Se puede crear la curva
de calibración de un modo conocido para los expertos en la técnica.
Por ejemplo, se pueden preparar cinco o más mezclas artificiales de
formas cristalinas del monoclorhidrato de moxifloxacina a
diferentes cantidades. En un ejemplo no limitativo, dichas mezclas
pueden contener un 2%, 5%, 7%, 8% y 10% del monoclorhidrato de
moxifloxacina cristalino III. Se obtienen entonces patrones de
difracción de rayos X para cada mezcla artificial usando técnicas
de difracción de rayos X estándar. Se pueden justificar ligeras
variaciones en las posiciones de los picos, de haberlas, ajustando
la localización del pico que se ha de medir. Se representan
entonces las intensidades del/de los pico(s)
característico(s) seleccionado(s) para cada una de
las mezclas artificiales frente a los porcentajes ponderales
conocidos de la forma cristalina. El gráfico resultante es una
curva de calibración que permite la determinación de la cantidad de
la forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina en una
muestra desconocida. Para la mezcla desconocida de las formas
cristalinas y amorfas del monoclorhidrato de moxifloxacina, se
pueden usar las intensidades del/de los pico(s)
característico(s) seleccionado(s) en la mezcla, en
relación a una intensidad de este pico en una mezcla de
calibración, para determinar el porcentaje de la forma cristalina
dada en la composición, determinándose que el resto es el material
amorfo.
Se pueden realizar análisis cuantitativos
similares usando espectroscopía de IR, particularmente con
tecnología de reflectancia total atenuante (ATR).
Se pueden formular composiciones farmacéuticas
que contengan la forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina con uno o más soportes farmacéuticamente aceptables,
también conocidos como excipientes, que carecen ordinariamente de
actividad farmacéutica, pero que tienen diversas propiedades útiles,
que pueden, por ejemplo, aumentar la estabilidad, esterilidad,
biodisponibilidad y facilidad de formulación de una composición
farmacéutica. Estos soportes son farmacéuticamente aceptables, lo
que significa que no son perjudiciales para humanos o animales
cuando se toman apropiadamente y que son compatibles con los otros
ingredientes en una formulación dada. Los soportes pueden ser
sólidos, semisólidos o líquidos y pueden ser formulados con el
compuesto a granel. Se puede fabricar la mezcla resultante en forma
de una formulación de dosis unitaria (es decir, una unidad
físicamente discreta que contiene una cantidad específica de
principio activo), tal como una tableta o una cápsula.
En general, las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden ser preparadas mezclando uniformemente el
principio activo con soportes líquidos o sólidos y dando luego al
producto la forma deseada. Las composiciones farmacéuticas pueden
estar en forma de suspensiones, soluciones, elixires, aerosoles o
formas sólidas de dosificación. Debido a su facilidad de
administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma
unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se
emplean soportes farmacéuticos sólidos.
Una preparación sólida oral preferida es una
tableta. Se puede preparar una tableta por compresión directa,
granulación en húmedo o moldeo del/de los principio(s)
activo(s) con un soporte y otros excipientes de un modo
conocido para los expertos en la técnica. Se pueden preparar
tabletas comprimidas comprimiendo en una máquina adecuada el
principio activo en una forma de libre flujo, tal como polvo o
gránulos, eventualmente mezclado con un ligante, lubricante,
diluyente inerte, agente tensioactivo o agente dispersante. Se
pueden hacer tabletas moldeadas en una máquina adecuada. Una mezcla
del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte
resulta adecuada en el caso de las formas de dosificación sólidas
orales (v.g., polvos, cápsulas y tabletas). Si se desea, se pueden
revestir las tabletas por técnicas estándar. Los compuestos de esta
invención pueden ser formulados en tabletas desintegrantes típicas
o en formas de dosificación de liberación controlada o
prolongada.
Se contemplan las composiciones farmacéuticas de
la invención en diversas formulaciones adecuadas para diversos
modos de administración, incluyendo, aunque sin limitación, la
administración por inhalación, oral, rectal, parenteral (incluyendo
la subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa),
implantable, intravaginal y transdérmica. La vía más adecuada de
administración en cualquier caso dado depende de la duración de la
condición del sujeto, de la duración deseada del tratamiento, de la
naturaleza y gravedad de la condición que se esté tratando y de la
formulación particular que se esté utilizando. Las formulaciones
pueden estar a granel o en forma de dosificación unitaria.
La cantidad del principio activo incluida en una
forma de dosificación unitaria depende del tipo de formulación que
se formule. Una composición farmacéutica de la invención contendrá
generalmente de aproximadamente un 0,1% en peso a aproximadamente
un 99% en peso de principio activo, preferiblemente de
aproximadamente un 1% en peso a un 50% en peso para administración
oral y de aproximadamente un 0,2% en peso a aproximadamente un 20%
en peso para administración parenteral.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen cápsulas (duras y blandas), sobrecitos, comprimidos
para chupar, jarabes, supositorios y tabletas, cada uno de los
cuales contiene una cantidad predeterminada del compuesto activo;
polvo o gránulos; solución o suspensión en un líquido acuoso o no
acuoso; o emulsión de
aceite-en-agua o de
agua-en-aceite. Dichas formulaciones
pueden ser preparadas por cualquier método adecuado de farmacia que
incluya la etapa de asociación del compuesto activo y un soporte o
soportes adecuados. Para formulaciones orales líquidas, una
cantidad preferible es de aproximadamente un 2% en peso a
aproximadamente un 20% en peso. Como soportes adecuados, se
incluyen, aunque sin limitación, rellenantes, ligantes, lubricantes,
diluyentes inertes, agentes
tensioactivos/dispersan-tes, saborizantes,
antioxidantes, agentes de masa y granulantes, adsorbentes,
conservantes, emulsionantes, agentes suspensores y humectantes,
deslizantes, desintegrantes, tampones y agentes para el ajuste del
pH y colorantes. Como ejemplos de soportes, se incluyen celulosas,
celulosas modificadas, ciclodextrinas, almidones, aceites,
polioles, alcoholes de azúcares y azúcares y otros. Para
formulaciones líquidas, son particularmente adecuados el azúcar, los
alcoholes de azúcares, el etanol, el agua, el glicerol y los
polialquilenglicoles y también pueden ser usados en formulaciones
sólidas. Las ciclodextrinas pueden ser particularmente útiles para
aumentar la biodisponibilidad. Las formulaciones para administración
oral puede incluir eventualmente revestimientos entéricos conocidos
en la técnica para evitar la degradación de la formulación en el
estómago y permitir la liberación del fármaco en el intestino
delgado.
Como formulaciones adecuadas para administración
bucal o sublingual, se incluyen comprimidos para chupar que
contienen el compuesto activo en una base saborizada, normalmente
sacarosa y acacia o tragacanto, aunque son también adecuados otros
agentes, y pastillas que contienen el compuesto en una base inerte,
tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Las formulaciones adecuadas para administración
rectal se presentan preferiblemente como supositorios de dosis
unitaria. Éstos pueden ser preparados mezclando el compuesto activo
con uno o más soportes sólidos convencionales, v.g., manteca de
cacao, y dando luego forma a la mezcla resultante.
El compuesto puede ser usado en métodos de
tratamiento de infecciones causadas por cepas susceptibles de
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae,
Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
pneumoniae y Streptococcus pyogenes, que incluyen la
administración a un mamífero que lo necesite de una cantidad
efectiva de la forma cristalina III del monoclorhidrato de
moxifloxacina.
La cantidad efectiva (es decir, la dosificación)
del compuesto activo para el tratamiento variará dependiendo de la
vía de administración, de la condición en tratamiento, de su
gravedad y duración y del estado y la edad del sujeto. Un médico
experto monitorizará el progreso del sujeto y ajustará la
dosificación en consecuencia, dependiendo de si el objetivo es
eliminar, aliviar o prevenir una condición dada. En general, se
considerará la dosificación proporcionalmente al peso del sujeto.
La dosis diaria de formulaciones particulares de compuesto activo
puede ser dividida entre una o más administraciones de dosis
unitarias. Por ejemplo, es preferible la administración terapéutica
aproximadamente quince a treinta minutos antes de las comidas
principales (es decir, tres veces al día), aunque se puede realizar
la administración de los compuestos activos profilácticamente y se
puede mantener durante períodos de tiempo prolongados. Un experto en
la técnica considerará esos factores a la hora de determinar la
dosificación. La dosificación unitaria del principio activo puede
variar preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente
800 mg, más preferiblemente de aproximadamente 100 mg a
aproximadamente 600 mg, incluso más preferiblemente de
aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg.
La invención es además descrita en relación a
los siguientes ejemplos, que exponen con detalle la preparación de
compuestos y composiciones de la presente invención, así como su
utilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
referencia
Se añadieron ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-8-metoxiquinolono-3-carboxílico
(100 gramos), (S,S)-diazabiciclononano (60 gramos)
y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (10 gramos) a N-metilpirrolidinona (250 ml) y
se calentó lentamente la mezcla de reacción a una temperatura de
60-70ºC y se agitó hasta que se hubo completado
substancialmente la reacción. Se añadió alcohol isopropílico acuoso
al 5% a la masa de reacción y se ajustó el pH a básico con lejía
cáustica. Se filtró entonces la masa de reacción a través de un
filtro aclarador y se lavó con alcohol isopropílico acuoso al 5%.
Se ajustó el filtrado total combinado a pH 7,0 a 7,2 con HCl acuoso
y se aisló a una temperatura de 10-15ºC para obtener
moxifloxacina. Se trató entonces la moxifloxacina con ácido
clorhídrico en metanol acuoso al 10% para obtener la correspondiente
sal clorhidrato. (Peso húmedo: 115 gramos).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Preparación de nueva forma cristalina III del
clorhidrato de moxifloxacina. Se suspendió clorhidrato de
moxifloxacina (50 gramos) (obtenido en el ejemplo de referencia) en
acetato de butilo terciario (250 ml) y se calentó a una temperatura
de reflujo de 90-100ºC. Se eliminó el agua
azeotrópicamente, acompañado de enfriamiento de la mezcla de
reacción a una temperatura de 10-15ºC con agitación
durante 30-60 minutos para cristalizar la masa
sólida. Se filtró la masa cristalizada y se lavó con acetato de
butilo terciario (50 ml) y se secó a una temperatura de
60-70ºC para obtener la nueva forma cristalina III
del clorhidrato de moxifloxacina. (Peso: 46,8 gramos, el C.H. por
KF es del 0,20%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Preparación de nueva forma cristalina III del
clorhidrato de moxifloxacina anhidro
Se disolvió clorhidrato de moxifloxacina (115
gramos) (obtenido según el ejemplo de referencia) en metanol (1.000
ml) a la temperatura de reflujo, acompañado de agitación suave
durante 30 min. Se añadió acetonitrilo (1.500 ml) a la anterior
solución, se enfrió la solución resultante a una temperatura de
25-35ºC y se agitó durante 21 horas. Se filtró la
masa sólida obtenida y se secó a una temperatura de
50-70ºC, para obtener la nueva forma cristalina III
del clorhidrato de moxifloxacina anhidro. (Peso: 49 gramos, el C.H.
por KF es del 0,2%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se suspendió clorhidrato de moxifloxacina (40
gramos) (obtenido del ejemplo de referencia) en metilisobutilcetona
(400 ml) y se calentó a 110-120ºC mientras se
recogían las calderas bajas y se sometió a reflujo azeotrópicamente
entre 115 y 120ºC y se enfrió después la masa de reacción a
25-35ºC y se filtró el producto y se secó a
80-90ºC a vacío, para obtener la nueva forma
cristalina III del clorhidrato de moxifloxacina anhidro. (Peso: 35,8
gramos, el C.H. por KF es del 0,20%; pureza por HPLC: 99,88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadieron ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-dihidro-4-oxo-8-metoxiquinolono-3-carboxílico
(50 Kg), (S,S)diazabiciclononano (1,49 equivalentes) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) (5 Kg) a N-metilpirrolidinona (125 L) en un
reactor SS y se calentó lentamente la mezcla de reacción a una
temperatura de 60-65ºC y se agitó hasta que se hubo
completado substancialmente la reacción. Se añadieron 500 L de
alcohol isopropílico acuoso al 5% a la masa de reacción y se ajustó
el pH a 5,0-6,0 y se aisló el producto a
20-25ºC. Se recristalizó la torta húmeda en metanol
acuoso a pH 1,5-2,0 y se suspendió en metanol acuoso
al 5%. Se disolvió entonces la torta húmeda en metanol acuoso y se
filtró la masa de reacción a través de un filtro aclarador y se lavó
con metanol acuoso. Se ajustó el pH del filtrado total combinado a
1,5-2,0 con HCl acuoso.
Finalmente, se recogió la torta húmeda con
metilisobutilcetona (800 ml) y se calentó a reflujo mientras se
recogían las calderas bajas y se sometió a reflujo azeotrópicamente
entre 115-120ºC y se enfrió luego la masa de
reacción a 25-35ºC y se filtró el producto y se secó
a 80-90ºC a vacío, para obtener la nueva forma
cristalina III del clorhidrato de moxifloxacina anhidro (Peso: 31,3
Kg, el C.H. por KF es del 0,60%; pureza por HPLC: 99,94%).
\newpage
Ejemplo
5
Los gránulos solubles que contienen
monoclorhidrato de moxifloxacina cristalino pueden tener el
siguiente contenido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
La tableta dispersable que contiene
monoclorhidrato de moxifloxacina cristalino puede tener el siguiente
contenido:
\newpage
Ejemplo
7
Una tableta que contiene monoclorhidrato de
moxifloxacina cristalino tenía el siguiente contenido:
A menos que se indique en contrario, cualquier
uso de palabras tales como "incluye", "contiene",
"comprende", "tiene" y similares, significa que
"incluye sin limitación" y no se considerará que limite ninguna
afirmación general que se dé a los artículos o materias específicos
o similares que vayan inmediatamente a continuación.
Claims (14)
1. Un compuesto que es una forma cristalina III
del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro que tiene un patrón de
difracción de rayos X, expresado en términos de ángulos 2\theta y
obtenido con un difractómetro equipado con una fuente de radiación
alfa-1 de cobre K, donde: (a) dicho patrón de
difracción del polvo de rayos X incluye dos o más picos
seleccionados entre el grupo consistente en picos con ángulos 2
theta de 7,1 \pm 0,09, 8,8 \pm 0,09, 13,1 \pm 0,09, 13,9
\pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 17,7 \pm 0,09 y 22,1 \pm 0,09, o
(b) dicho patrón de difracción del polvo de rayos X incluye cinco o
más picos seleccionados entre el grupo consistente en picos con
ángulos 2 theta de 5,6 \pm 0,09, 7,1 \pm 0,09, 8,4 \pm 0,09,
8,8 \pm 0,09, 10,0 \pm 0,09, 10,4 \pm 0,09, 11,4 \pm 0,09,
12,2 \pm 0,09, 13,1 \pm 0,09, 13,9 \pm 0,09, 14,4 \pm 0,09,
14,7 \pm 0,09, 16,6 \pm 0,09, 16,9 \pm 0,09, 17,2 \pm 0,09,
17,7 \pm 0,09, 18,5 \pm 0,09, 19,1 \pm 0,09, 19,2 \pm 0,09,
19,8 \pm 0,09, 20,1 \pm 0,09. 20,3 \pm 0,09, 21,1 \pm 0,09,
21,5 \pm 0,09, 22,1 \pm 0,09, 22,6 \pm 0,09, 22,9 \pm 0,09,
23,5 \pm 0,09, 24,0 \pm 0,09, 24,6 \pm 0,09, 24,9 \pm 0,09,
25,8 \pm 0,09, 26,2 \pm 0,09, 26,6 \pm 0,09, 26,9 \pm 0,09,
27,2 \pm 0,09, 28,7 \pm 0,09, 29,1 \pm 0,09, 29,7 \pm 0,09,
30,1 \pm 0,09, 31,4 \pm 0,09, 32,1 \pm 0,09, 37,3 \pm 0,09,
39,0 \pm 0,09, 40,8 \pm 0,09, 41,5 \pm 0,09, 42,2 \pm 0,09 y
43,1 \pm 0,09 grados.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
opción (b), donde dicho patrón de difracción de rayos X incluye
picos con ángulos 2 theta de aproximadamente 5,6, 7,1, 8,4, 8,8,
10,0, 10,4, 11,4, 12,2, 13,1, 13,9, 14,4, 14,7, 16,6, 16,9, 17,2,
17,7, 18,5, 19,1, 19,2, 19,8, 20,1, 20,3, 21,1, 21,5, 22,1, 22,6,
22,9, 23,5, 24,0, 24,6, 24,9, 25,8, 26,2, 26,6, 26,9, 27,2, 28,7,
29,1, 29,7, 30,1, 31,4, 32,1, 37,3, 39,0, 40,8, 41,5, 42,2 y 43,1
grados.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene un espectro de ^{13}C-RMN en estado sólido
que comprende un pico a aproximadamente 107 ppm.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene un espectro de absorción de infrarrojos que tiene bandas de
absorción a aproximadamente 1159 cm^{-1} y 2706 cm^{-1}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que
tiene un termograma de calorimetría de barrido diferencial que
exhibe un pico endotérmico a aproximadamente 246ºC.
6. Una composición que contiene monoclorhidrato
de moxifloxacina en forma de sólido, donde al menos un 80% en peso
de dicho monoclorhidrato de moxifloxacina sólido es una forma
cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro que
tiene un patrón de difracción de rayos X, expresado en términos de
ángulos 2\theta y obtenido con un difractómetro equipado con una
fuente de radiación alfa-1 de cobre K, donde dicho
patrón de difracción del polvo de rayos X incluye cinco o más picos
seleccionados entre el grupo expuesto en la reivindicación 1,
opción (b), o dos o más picos seleccionados entre el grupo expuesto
en la reivindicación 1, opción (a).
7. Una composición según la reivindicación 6,
donde al menos un 90% en peso de dicho monoclorhidrato de
moxifloxacina sólido está en dicha forma cristalina III.
8. Una composición farmacéutica que incluye una
cantidad farmacéuticamente efectiva de una forma cristalina III del
monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro y uno o más soportes o
diluyentes farmacéuticamente aceptables, donde dicha forma
cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina anhidro tiene un
patrón de difracción de rayos X expresado en términos de ángulos 2
theta y obtenido con una fuente de radiación alfa-1
de cobre K donde dicho patrón de difracción del polvo de rayos X
incluye cinco o más picos seleccionados entre el grupo consistente
en picos con ángulos 2 theta expuestos en la reivindicación 1 (b), o
dos o más picos seleccionados entre el grupo consistente en picos
con ángulos 2 theta expuestos en la reivindicación 1, opción
(a).
9. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 8, que es una forma de dosificación sólida para
administración oral.
10. Un procedimiento para la preparación de una
forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina según la
reivindicación 1, cuyo procedimiento consiste en:
a) someter a reflujo azeotrópicamente un
monoclorhidrato de moxifloxacina de partida en un solvente
seleccionado entre el grupo consistente en acetato de butilo
terciario, ciclohexano, tolueno, metilisobutilcetona y sus
mezclas;
b) enfriar el solvente sometido a reflujo
mientras se agita la mezcla hasta que se separa un sólido, y
c) aislar dicho sólido separado para obtener así
dicha forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina
anhidro.
11. Un procedimiento para la preparación de una
forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina según la
reivindicación 1, cuyo procedimiento consiste en:
a) disolver clorhidrato de moxifloxacina en un
alcohol alquílico de 1 a 8 átomos de carbono y que es capaz de
disolver el monoclorhidrato de moxifloxacina o la moxifloxacina a su
temperatura de reflujo con una solubilidad de fármaco a solvente de
al menos 0,05 g/ml para obtener una solución;
b) añadir a la solución un antisolvente en el
que el clorhidrato de moxifloxacina es escasamente soluble;
c) enfriar los solventes mixtos hasta que se
separa un sólido, y
d) aislar dichos sólidos para obtener así dicha
forma cristalina III del monoclorhidrato de moxifloxacina.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
donde dicho alcohol es seleccionado entre el grupo consistente en
metanol, etanol, alcohol t-butílico, alcohol
isopropílico y sus mezclas.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11
ó 12, donde dicho antisolvente es el acetonitrilo.
14. Monoclorhidrato de moxifloxacina que tiene
un patrón de difracción de rayos X, expresado en términos de
ángulos 2\theta y obtenido con un difractómetro equipado con una
fuente de radiación alfa-1 de cobre K donde dicho
patrón de difracción del polvo de rayos X incluye cinco o más picos
seleccionados entre el grupo consistente en picos con ángulos 2
theta de 5,6 \pm 0,09, 7,1 \pm 0,09, 8,4 \pm 0,09, 8,8 \pm
0,09, 10,0 \pm 0,09, 10,4 \pm 0,09, 11,4 \pm 0,09, 12,2 \pm
0,09, 13,1 \pm 0,09, 13,9 \pm 0,09, 14,4 \pm 0,09, 14,7 \pm
0,09, 16,6 \pm 0,09, 16,9 \pm 0,09, 17,2 \pm 0,09, 17,7 \pm
0,09, 18,5 \pm 0,09, 19,1 \pm 0,09, 19,2 \pm 0,09, 19,8 \pm
0,09, 20,1 \pm 0,09, 20,3 \pm 0,09, 21,1 \pm 0,09, 21,5 \pm
0,09, 22,1 \pm 0,09, 22,6 \pm 0,09, 22,9 \pm 0,09, 23,5 \pm
0,09, 24,0 \pm 0,09, 24,6 \pm 0,09, 24,9 \pm 0,09, 25,8 \pm
0,09, 26,2 \pm 0,09, 26,6 \pm 0,09, 26,9 \pm 0,09, 27,2 \pm
0,09, 28,7 \pm 0,09, 29,1 \pm 0,09, 29,7 \pm 0,09, 30,1 \pm
0,09, 31,4 \pm 0,09, 32,1 \pm 0,09, 37,3 \pm 0,09, 39,0 \pm
0,09, 40,8 \pm 0,09, 41,5 \pm 0,09, 42,2 \pm 0,09 y 43,1 \pm
0,09 grados, producido según los métodos de cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13.
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