CN103183672A - 一种新的盐酸莫西沙星晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的盐酸莫西沙星晶体及其制备方法和应用，所述盐酸莫西沙星晶体为C晶型，所述C晶型使用Cu-Ka辐射，以度2θ角表示的X射线粉末衍射光谱如图1所示；所述盐酸莫西沙星晶体的制备方法，包括将盐酸莫西沙星原料溶于溶剂中，析出盐酸莫西沙星晶体C晶型，所述溶剂为体积百分比含量为60～70％的甲醇水溶液、50～60％的乙醇水溶液，65～75％的异丙醇水溶液；及所述盐酸莫西沙星晶体在制备用于治疗呼吸道感染的药物中的应用。本发明所得的晶型性质稳定，经稳定性影响因素实验证明其对热、对氧、对湿都比较稳定，可以与一种或者多种药用载体或赋形剂制备稳定的片剂，其含有的盐酸莫西沙星为200～500mg。

Description

一种新的盐酸莫西沙星晶体及其制备方法和应用

技术领域

本发明为医药技术领域，涉及一种盐酸莫西沙星的新的晶型，以及该新晶型的制备方法及其在药物中的应用。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)，化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，是拜耳公司研制的第四代喹诺酮类广谱抗菌药。其在体外显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌、非典型微生物如支原体、衣原体等具有广谱抗菌活性。盐酸莫西沙星于1999年首先在德国上市，同年12月在美国上市，目前在我国的上市剂型为注射液和片剂。主要用于治疗患有上呼吸道感染和下呼吸道感染的患者。其分子式如下：

专利WO2005054240公开了盐酸莫西沙星的两中晶型，分别为晶型A和晶型B，其X-射线粉末衍射结果如下：

表1晶型A和晶型B的X射线粉末衍射结果

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种新的盐酸莫西沙星晶体，用于治疗呼吸道感染。

本发明的另一目的是提供一种新的盐酸莫西沙星晶体的制备方法。

本发明的再一目的是提供一种含有的盐酸莫西沙星晶体的药物组合物。

本发明的又一目的是提供一种盐酸莫西沙星晶体或含有的盐酸莫西沙星晶体的药物组合物在制备用于治疗呼吸道感染的药物中的应用。

针对上述目的，本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种盐酸莫西沙星晶体，所述盐酸莫西沙星晶体为C晶型，所述C晶型使用Cu-Ka辐射，以度2θ角表示的X射线粉末衍射光谱如图1所示。

优选地，所述C晶型使用氯化钾压片的红外吸收光谱如图2所示。

优选地，所述C晶型的TG-DTA图谱如图3所示。

优选地，所述C晶型的DSC图谱如图4所示。

优选地，所述盐酸莫西沙星晶体的绝对构型为S，S构型，其杂质含量小于2％，优选地，所述杂质为水、甲醇、乙醇或异丙醇。

另一方面，本发明提供一种盐酸莫西沙星晶体的制备方法，包括将盐酸莫西沙星原料溶于有机溶剂中，析出盐酸莫西沙星晶体C晶型，所述有机溶剂为体积百分比含量为60～70％的甲醇水溶液、50～60％的乙醇水溶液或65～75％的异丙醇水溶液。

优选地，所述按盐酸莫西沙星原料与有机溶剂的质量体积比为1∶8-1∶12。

优选地，所述C晶型的析晶时间为10～20℃。

再一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物上述所述的盐酸莫西沙星晶体中的C晶型和任意一种可接受的药用载体或赋形剂。

优选地，所述药物组合物为含200～500mg的C晶型的盐酸莫西沙星片剂。

优选地，所述赋形剂为微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或微粉硅胶。

又一方面，本发明提供上述盐酸莫西沙星晶体或所述的药物组合物在制备用于治疗呼吸道感染的药物中的应用。

本发明所得的晶型性质稳定，经稳定性影响因素实验证明其对热、对氧、对湿都比较稳定，可以与一种或者多种药用载体或赋形剂制备稳定的片剂，其含有的盐酸莫西沙星为200～500mg。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为本发明所述的盐酸莫西沙星C晶型X-射线晶体粉末衍射图；

图2为本发明所述的盐酸莫西沙星C晶型的红外图谱；

图3为本发明所述的盐酸莫西沙星C晶型的TG-DTA图谱；

图4为本发明所述的盐酸莫西沙星C晶型的DSC图谱；。

图5为本发明所述的盐酸莫西沙星C晶型的分子晶胞图；

图6是本发明片剂与拜复乐的溶出度对比曲线图；

图7是本发明片剂的加速溶出度对比曲线图。

具体实施方式

实施例1

将盐酸莫西沙星10g用80mL 60％(体积)甲醇水溶液加热溶解，控制10～20℃缓慢析出晶体，过滤，减压干燥得8.5g C晶型的盐酸莫西沙星。

实施例2

将盐酸莫西沙星10g用100mL 50％(体积)乙醇水溶液加热溶解，控制10～20℃缓慢析出晶体，过滤，减压干燥得7.3g C晶型的盐酸莫西沙星。

实施例3

将盐酸莫西沙星10g用120mL 75％(体积)异丙醇水溶液加热溶解，控制10～20℃缓慢析出晶体，过滤，减压干燥得6.8g C晶型的盐酸莫西沙星。

实施例4片剂

实施例5片剂

实施例6片剂

实施例7-12

按与实施例1相同的方法制得C晶型的盐酸莫西沙星，所不同的为将有机溶剂分别替换如下表2所示：

表2实施例7-12中制得C晶型的盐酸莫西沙星，所用的有机溶剂

具体试验实施例

1.将实施例1制得的盐酸莫西沙星通过以下试验测定。

一、X-射线晶体粉末衍射：

仪器型号：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪

靶：Cu-Ka辐射

管压：40KV

管流：100mA

滤片：石墨单色片

其衍射结果如图1所示，具体的结果如下表3所示：

表3C晶型的X-射线粉末衍射结果

二、红外图谱：

测试仪器：德国BRUKER公司生产的ALPHA-T型红外光谱仪

其结果，如图2所示，C晶型：3401.38、2933.24、2530.15、2435.17、1732.37、1622.99、1515.15、1455.51、1185.75、1046.76、957.38、803.59。

三、热重-热差分析：

仪器名称：日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪

TG量程：4.0mg

温度范围：室温-300℃

升温速率：10℃/min

DTA量程：±25μV

参比物：Al₂O₃

保护气体：空气

T_p：峰顶温度，T₁：初始温度，T_m：玻璃化温度

TG-DTA分析，如图3所示，C晶型在20～100℃失重0.6％，300℃时失重14.5％，为吸热峰，峰值为249℃。

四、差示扫描量热仪分析

仪器型号：DSC822e/200

如图4所示，C晶型：在0～100℃之间有一小的吸热峰，峰值为83.79℃，吸热范围为83.47～85.27，吸热转变温度252.39℃。

五、单晶晶胞参数：

仪器型号：Rigaku MM-007Satum742

测定方法：用Rigaku Satum742CCD面探测仪收集衍射强度数据，MoKα辐射，人工多层膜聚焦镜，准直管φ＝0.30mm，晶体与CCD距离为45mm，管压50kv，管流24mA，ω扫描，最大2θ角为60°，扫描范围为0-180°，回摆角度为1°，间隔为1°，扫描速度为2s/°。

a＝6.6236(10)A  α＝90deg.

b＝13.0217(18)A β＝90deg.

c＝27.034(4)A   γ＝90deg.

晶胞体积

晶胞内分子数Z＝4，单位晶格的独立区域中有3个分子

晶体尺寸0.40x0.10x0.10mm

如图5所示，本发明制备的盐酸莫西沙星的绝对构型为S，S构型。

本发明所得的两种晶型性质稳定，经稳定性影响因素实验证明其对热、对氧、对湿都比较稳定，可以与一种或者多种药用斌型剂制备稳定的片剂，经多次实验证明C晶型较适合制成片剂，其含有的盐酸莫西沙星均为200～500mg。

C晶型的制备方法均是将盐酸莫西沙星用含水的有机溶剂溶解，特别是用含水的甲醇、含水乙醇、含水异丙醇溶解，然后缓慢析晶，10～20℃析出的晶体为C晶型。

2.本发明所述的C晶型的溶出度

(1)与拜尔公司生产的拜复乐(原研厂家拜耳公司上市的盐酸莫西沙星片的商品名)的溶出度对比试验

分别对实施例5所制备的盐酸莫西沙星片剂和拜尔公司生产的拜复乐的溶出度进行测试，测试方法及其条件如下：

采用中国药典附录XC第二法，溶出介质为0.1N HCl，溶出体积为900mL，转速为50rpm，温度为37℃。

结果如图6所示，从图6可以看出，实施例5所制备的片剂的溶出度与拜耳公司的上市品一致。其具体数据如下表：

(2)加速6月溶出度对比试验

实施例5所制备的盐酸莫西沙星片剂在温度为40℃、湿度(RH)为75％的条件下6个月加速试验，溶出度测试方法及其条件如下：

采用中国药典附录XC第二法，溶出介质为0.1N HCl，溶出体积为900mL，转速为50rpm，温度为37℃。

结果如图7所示，结果表明溶出度无明显变化，符合USP质量标准。

上市品拜复乐在存放经过一年半左右后其溶出度会变慢，无法全部溶出，而利用本发明制备的晶型制成的片剂在存放相同时间后溶出度基本无变化，具体数据如下表：

由上表可以看出，本发明的晶型在生物利用度、体内血药浓度和疗效方面要优于上市品。

Claims (11)

1.一种盐酸莫西沙星晶体，所述盐酸莫西沙星晶体为C晶型，所述C晶型使用Cu-Ka辐射，以度2θ角表示的X射线粉末衍射光谱如图1所示。

2.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星晶体、其特征在于，所述C晶型使用氯化钾压片的红外吸收光谱如图2所示。

3.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星晶体，其特征在于，所述C晶型的TG-DTA图谱如图3所示。

4.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星晶体，其特征在于，所述C晶型的DSC图谱如图4所示。

5.如权利要求1至4中任一项所述的盐酸莫西沙星晶体，其特征在于，所述盐酸莫西沙星晶体的绝对构型为S，S构型，其杂质含量小于2％，优选地，所述杂质为水、甲醇、乙醇或异丙醇。

6.如权利要求1至5中任一项所述盐酸莫西沙星晶体的制备方法，包括将盐酸莫西沙星原料溶于有机溶剂中，析出盐酸莫西沙星晶体C晶型，所述有机溶剂为体积百分比含量为60～70％的甲醇水溶液、50～60％的乙醇水溶液或65～75％的异丙醇水溶液。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述按盐酸莫西沙星原料与有机溶剂的质量体积比为1∶8-1∶12。

8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述C晶型的析晶时间为10～20℃。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1至5中任一项所述的盐酸莫西沙星晶体中的C晶型和任意一种可接受的药用载体或赋形剂。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为含200～500mg的C晶型的盐酸莫西沙星片剂。

11.如权利要求1至5中任一项所述的盐酸莫西沙星晶体或权利要求9或10所述的药物组合物在制备用于治疗呼吸道感染的药物中的应用。

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