CN102030744B - 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种伊潘立酮晶体，X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.16°、20.68°、14.30°、16.74°、19.92°、20.30°、21.54°、22.10°、7.10°、12.64°、17.50°、18.20°、24.62°、25.12°、26.34°、28.92°、29.94°、30.72°和31.76°。本发明还提供制备上述伊潘立酮晶体的方法。本发明所提供的伊潘立酮晶体结构稳定，可以长期存放，对温度、湿度没有特定要求，可用于制备治疗精神分裂症药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及伊潘立酮晶体，它的制备方法和包含它的药物组合物。
背景技术
伊潘立酮(iloperidone)作为一种5-羟色胺、多巴胺D2受体的拮抗剂，具有抗精神分裂症活性，临床三期显示出优于现有抗精神病药物的耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗精神分裂症药物。
伊潘立酮的化学名称是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其化学结构式如下：
伊潘立酮、其制备及治疗用途在欧洲专利申请公开说明书EP402644A1中已有描述，但是通过该专利中所描述的方法无法获得稳定确定的晶型。已知文献也都未提及伊潘立酮的晶型。鉴于该化合物的药学价值，获得适合工业化生产，纯度优良、具有确定晶型且重现性极好的该化合物是重要的。
发明内容
本申请人现已开发了新的合成方法，该方法可以以很确定的、重现性极好的晶型的伊潘立酮晶体，适合工业化生产，所制备的晶体在溶媒中溶解性更好，无引湿性，对温度、湿度没有特定要求，可长时间储存。
本发明的目的在于，提供一种伊潘立酮晶体。
本发明的另一个目的在于，提供上述伊潘立酮晶体的制备方法。
本发明的又一个目的在于，提供上述伊潘立酮晶体的用途。
本发明的再一个目的在于，提供包含供上述伊潘立酮晶体的药物组合物及其用途。
本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种伊潘立酮晶体，其X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：17.16°±0.2°和20.68°±0.2°。
优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角表示的X射线衍射峰：14.30°±0.2°、16.74°±0.2°、19.92°±0.2°、20.30°±0.2°、21.54°±0.2°和22.10°±0.2°。
更优选地，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱中进一步还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：7.10°±0.2°、12.64°±0.2°、17.50°±0.2°、18.20°±0.2°、24.62°±0.2°、25.12°±0.2°、26.34°±0.2°、28.92°±0.2°、29.94°±0.2°、30.72°±0.2°和31.76°±0.2°。
优选地，所述伊潘立酮晶体具有如图2所示的X射线衍射图谱。
另一方面，本发明提供一种制备上述伊潘立酮晶体的方法，所述方法包括以下步骤：1)在125～130℃下真空加热伊潘立酮固体直至完全溶化；2)自然冷却步骤1)所得到的溶化固体至80℃，开始生成结晶体；3)继续自然冷却步骤2)所得到的结晶体至25℃，研磨，即得。
又一方面，本发明还提供了上述伊潘立酮晶体在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。
再一方面，本发明提供一种抗精神分裂症的药物组合物，其包括上述伊潘立酮晶体和药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述药物组合物为口服制剂。
优选地，所述药物组合物中伊潘立酮晶体的含量为0.5％～2.5％重量，优选1％～2％重量。
本发明还提供了上述药物组合物在制备备治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明还可以采用以下技术方案来实现。一方面，本发明涉及一种伊潘立酮晶体，其以下列的粉末X射线衍射图表征。
实验仪器：日本理学D/Max-2500 X射线衍射仪
实验参数：CuKα辐射，使用
的铜放射源，扫描速度为8℃/min，2θ角扫描范围为2～40°，误差范围为±0.2°，以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)表示：
本发明还涉及了上述伊潘立酮晶体的制备方法，其是在减压条件(0.1～40mmHg)下于125～130℃加热伊潘立酮直至完全熔化，然后缓慢冷却直至结晶。
获得上述伊潘立酮晶体晶型的优点是，具有稳定的物理特性，溶解性更好，可长时间储存，无引湿性，对温度、湿度没有特定要求。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的本发明所提供的伊潘立酮晶体以及一种或多种适宜的惰性无毒赋形剂。本发明的药物组合物适于口服，例如片剂或糖衣丸、颗粒剂、舌下片、明胶胶囊等，剂量在每天1mg～24mg，一次或多次施用。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明所使用的伊潘立酮的核磁图谱。
图2为本发明所制备的伊潘立酮晶体的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：伊潘立酮晶体的制备方法
本实施例为伊潘立酮晶体的制备方法，具体包括以下步骤：
首先，根据EP402644A1中所记载的方法，制备出伊潘立酮，其核磁图谱如图1所示。
其次，于125～130℃的真空干燥箱中加热1g伊潘立酮，同时抽真空(30mmHg)，直至固体完全熔化，自然冷却至80℃，结晶生成，继续自然冷却至室温(25℃)，研磨，制备出伊潘立酮晶体。
所制备出的伊潘立酮晶体以下列的粉末X射线衍射图表征。使用日本理学D/Max-2500 X射线衍射仪进行测定，具体的实验参数设置如下：CuKα辐射，管电压：40KV，管电流：100mA，2θ角扫描范围为2～40°，扫描速度为8℃/min。所得到的X射线衍射图见图2，具体的X射线衍射峰数据见表1。
实施例2：伊潘立酮晶体的物理性质检测
本实施例以实施例1所制备的伊潘立酮作为对照品，检测实施例1所制备出的伊潘立酮晶体的物理性质，包括溶解性、引湿性和稳定性。
1、溶解性
根据中国药典2005版二部凡例XIII方法检测实施例1所制备的伊潘立酮晶体在0.1M盐酸中的溶解性，并与实施例1所制备的伊潘立酮进行比较，结果如表2所示。
表2 在0.1M盐酸中的溶解性比较
| 样品名称 | 0.1M盐酸 | 溶解性 |
| 对照品(10mg用量) | 200ml | 不溶 |
| 伊潘立酮晶体(10mg用量) | 80ml | 极微溶 |
由表2中的结果可知，伊潘立酮晶体在0.1M盐酸中的溶解性优于对照品。
2、引湿性
根据《中国药典》2005版二部附录X IX药物引湿性试验指导原则检测实施例1所制备的伊潘立酮晶体的引湿性，并与实施例1所制备的伊潘立酮进行比较，结果如表3所示。
表3 引湿性比较
| 样品名称 | 引湿增重 | 引湿性 |
| 对照品(10mg用量) | 1％ | 略有引湿性 |
| 伊潘立酮晶体(10mg用量) | 0 | 无引湿性 |
由表3中的结果可见，对照品略有引湿性，储存需在干燥的环境下，而伊潘立酮晶体没有引湿性，对湿度没有特别要求。
3、稳定性
取实施例1所制备的伊潘立酮晶体于称量瓶中，分别在60℃加热，4000Lux光照，和RH 75％(相对湿度)的条件下放置，于0天、5天、10天取样，采用HPLC测定，高效液相系统为Agilent 1100液相系统(安捷伦公司)；色谱柱为：waters symmetry C18(美国Waters)，检测波长：229nm；柱温：30℃；流速：1ml/min，流动相：甲醇∶0.01mol/L磷酸氢胺(67∶33)。
有关物质含量，结果如表4所示。
表4 不同影响条件下的稳定性测定结果
| 影响因子 | 0天 | 5天 | 10天 |
| 60℃加热 | 0.0499％ | 0.0434％ | 0.0468％ |
| 4000Lux光照 | 0.0499％ | 0.0462％ | 0.0458％ |
| RH75％ | 0.0499％ | 0.0543％ | 0.0569％ |
由表4的结果可知，伊潘立酮晶体在60℃加热，4000Lux光照，和RH75％湿度的条件下放置10天，有关物质均未见明显增加。
实施例3：包含伊潘立酮晶体的药物组合物片剂
本实施例为包含实施例1所制备出的伊潘立酮晶体的药物组合物。
将该药物组合物制备成片剂，具体处方如下(1000片，每片含有1mg，4mg或6mg剂量的活性成分伊潘立酮晶体)：
实施例4：包含伊潘立酮晶体的药物组合物片剂
本实施例为包含实施例1所制备出的伊潘立酮晶体的药物组合物。
将该药物组合物制备成片剂，具体处方如下(1000片，每片含有1mg，4mg或6mg剂量的活性成分伊潘立酮晶体)：
Claims (2)
1.一种制备伊潘立酮晶体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）在125～130℃下真空加热伊潘立酮固体，直至完全熔化；
2）自然冷却步骤1）所得到的熔化固体至80℃，生成结晶体；
3）继续自然冷却步骤2）所得到的结晶体至25℃，研磨，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述伊潘立酮晶体的X射线衍射图谱如图2所示。
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