CN104797566B - 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式 - Google Patents

沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式 Download PDF

Info

Publication number
CN104797566B
CN104797566B CN201380060097.9A CN201380060097A CN104797566B CN 104797566 B CN104797566 B CN 104797566B CN 201380060097 A CN201380060097 A CN 201380060097A CN 104797566 B CN104797566 B CN 104797566B
Authority
CN
China
Prior art keywords
vortioxetine
crystalline compounds
water
hydrobromate
crystalline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380060097.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104797566A (zh
Inventor
A·霍特
M·恩德斯
U·格里塞尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of CN104797566A publication Critical patent/CN104797566A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104797566B publication Critical patent/CN104797566B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及包括式I化合物(1‑{2‑[(2,4‑二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪，INN：沃替西汀)的氢溴酸(HBr)盐并且具有在5.5°、14.8°、16.7°和20.0°处有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))的XRPD图的结晶化合物以及获得其的方法。

Description

沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式
发明领域
本发明涉及沃替西汀氢溴酸盐(vortioxetine hydrobromide)的新多晶型物和新水合物以及其制备方法。所述新水合物是用于制备沃替西汀氢溴酸盐的新多晶型物的有价值的中间体。而且，本发明涉及所述新多晶型物用于制备药物的用途。另外，本发明涉及包含有效量的沃替西汀氢溴酸盐的新多晶型物的药物组合物及其制备方法。
发明背景
1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪氢溴酸盐，也称为沃替西汀氢溴酸盐，是一种目前临床开发用于重症抑郁性障碍和广泛性焦虑症的多模式5-羟色胺能化合物。本领域已经公开了该化合物显示出对5-HT3A和5-HT7受体的拮抗性质、对5-HT1B受体的部分激动性质、对5-HT1A受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白(SERT)的有效的5-羟色胺重吸收抑制。沃替西汀氢溴酸盐由下述通式A表示：
WO 2003/029232 A1公开了沃替西汀及其可药用盐本身以及包含它们的药物组合物。然而，在所述申请中仅仅给出了制备沃替西汀游离碱的具体实施例。
WO 2007/144005 A1公开了结晶沃替西汀碱和多种结晶沃替西汀盐、包括沃替西汀氢溴酸盐的多晶型物以及其半水合物和乙酸乙酯溶剂合物以及结晶沃替西汀盐酸盐及其一水合物。还公开了结晶沃替西汀甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、中酒石酸氢盐、L-(+)-酒石酸氢盐、D-(-)-酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐和硝酸盐。
WO 2010/094285 A1公开了沃替西汀氢溴酸盐的异丙醇溶剂合物以及用于纯化沃替西汀及其可药用盐的方法。
多晶型是涉及一个分子存在不同结晶形式的现象。对于同一分子，可能存在具有不同晶体结构且物理性质如熔点、XRPD图和FTIR光谱不同的多种不同结晶形式。因此，这些多晶型物是不同的固体形式，它们享有由其构成晶体的化合物的分子式，但是它们可以具有不同的有利物理性质如化学稳定性、物理稳定性、吸湿性、溶解性、溶出速率、形态学或生物利用度。另外，结晶形式的制备方法在活性药物成分的开发中起重要作用。必要地，结晶过程是稳健的，能可靠地产生多晶型纯形式的预期结晶形式。
活性药物成分中的溶剂的可接受量是被严格规定的，例如受关于残留溶剂的ICH指南所规定。沃替西汀氢溴酸盐的溶剂合物如WO 2007/144005 A1的乙酸乙酯溶剂合物和WO 2010/094285 A1的异丙醇溶剂合物都没有适于制备药物的结晶形式，因为它们清楚地超出了第3类溶剂的推荐溶剂量。总之，由于对活性药物成分中残留溶剂的严格限制，本领域已知的沃替西汀氢溴酸盐的溶剂合物都没有适于制备药物的形式。
另外，活性药物成分优选是非吸湿性的，以确保在活性物质本身的贮存期间和在含有活性物质的最终固体剂型的贮存期限期间的化学和物理性质而不需要特别的和昂贵的包装。然而，根据WO 2007/144005 A1中给出的数据，WO 2007/144005 A1中公开的沃替西汀氢溴酸盐的γ形式和半水合物在升高的相对湿度下显著吸收水分，因此不利于制备固体药物。
而且，根据生物药学分类系统(BCS)，旨在口服施用的化合物的生物利用度取决于化合物的溶解性以及化合物的渗透性。因此，具有高溶解性的药物物质(其因此具有高生物利用度)是期望的。
最后，WO 2007/144005 A1的结晶形式α、β和乙酸乙酯溶剂合物以及WO 2007/144005 A1的结晶形式γ和半水合物均难以以可靠的方式制备，因为这些形式是经由从相同溶剂体系结晶而获得的。由于乙酸乙酯溶剂合物以及多晶型物α和β都是经由从乙酸乙酯结晶而获得的并且形式γ和半水合物都是经由从水结晶而获得的，制备方法是尤其关键和敏感的，因为单一结晶形式仅仅在相当窄范围的临界参数如结晶温度、浓度和搅拌时间下以纯形式获得，如在WO 2007/144005 A1的具体实施例4a、4c、4e、4g和4i中所述。
本发明的技术问题是通过提供非吸湿性的、显示出高溶解性并且以容易和可靠的方式以多晶型纯形式获得的沃替西汀氢溴酸盐的非溶剂化结晶形式来避免现有技术中公开的沃替西汀氢溴酸盐的已知结晶形式的缺点，例如溶剂合物的毒性问题、归因于吸收水分的稳定性问题、归因于溶解度有限的生物利用度问题和归因于相似结晶方法的制备问题。
发明简述
本发明的技术问题通过包含式I化合物(1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪，INN：沃替西汀)的氢溴酸(HBr)盐并且具有在5.5°、14.8°、16.7°和20.0°处有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))的XRPD图的结晶化合物得以解决，
优选地，所述结晶化合物具有在5.5°、14.8°、16.7°、20.0°、27.6°、28.1°、28.4°、28.6°、29.1°、30.5°和34.4°处有特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))的XRPD图。
本发明的结晶化合物是无水的和非溶剂化的结晶形式，与WO 2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐的已知形式α、β、γ、半水合物和乙酸乙酯溶剂合物相比和与WO 2010/094285 A1的异丙醇溶剂合物相比显示出预料不到的优点，使得本发明的结晶化合物特别适于制备固体药物。
优选地，所述结晶化合物中式I化合物与氢溴酸的摩尔比范围为1:0.8至1:1.2，甚至更优选1:0.9至1:1.1，最优选约1:1。
在进一步优选的实施方案中，所述结晶化合物具有包括在2484±2cm-1、2472±2cm-1、1586±2cm-1、1438±2cm-1和764±2cm-1的波数的峰的红外光谱。
优选地，所述结晶化合物具有少于0.7wt-％的水含量。
在进一步优选的实施方案中，所述结晶化合物具有少于0.2wt-％的残留溶剂量。
在进一步优选的实施方案中，所述结晶化合物具有约1至约100μm的平均粒度。
在进一步优选的实施方案中，本发明涉及制备本发明的结晶化合物的方法。优选地，沃替西汀氢溴酸盐的新水合物被用作中间体。
沃替西汀氢溴酸盐的新结晶水合物显示出具有空间群P21/c.和具有如下参数的单斜晶胞：
α＝90°
β＝94.9°+/-0.5°
γ＝90°
Z＝16
如通过X-射线结构分析所测定。优选地，沃替西汀氢溴酸盐与水的摩尔比范围为1:0.8至1:1.2，优选1:0.9至1:1.1，最优选约1:1。在优选的实施方案中，沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物为沃替西汀氢溴酸盐一水合物。
在制备本发明的结晶化合物的方法中，将沃替西汀氢溴酸盐水合物加热至120℃至150℃、优选120℃至140℃的温度并回收晶体。在优选的实施方案中，将上述的本发明的沃替西汀氢溴酸盐水合物加热至120℃至150℃、优选120℃至140℃的温度并回收晶体。
本发明的一个优选方面是制备本发明的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物的方法，该方法包括于室温蒸发沃替西汀氢溴酸盐的水性醇溶液并回收晶体的步骤，其中所述醇溶液中包括的醇优选选自甲醇、乙醇或其混合物。所述水性醇溶液中的醇浓度可以为50至96wt-％、更优选50至80wt-％、最优选50至65wt-％。
优选地，获得沃替西汀氢溴酸盐的新水合物的方法包括于室温蒸发沃替西汀氢溴酸盐的水性乙醇或甲醇溶液并回收晶体的步骤。
本发明的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物可以用作制备本发明的结晶化合物的中间体。
本发明的另一方面涉及包含本发明的结晶化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。药物组合物可以是口服剂型、优选片剂和/或胶囊剂。
另外，本发明涉及本发明的结晶化合物用于制备固体药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含有效量的本发明的结晶化合物和可药用载体的固体药物组合物及其制备方法。
而且，本发明涉及用于治疗重症抑郁性障碍和/或广泛性焦虑症的本发明的药物组合物和/或本发明的结晶化合物。
附图简述
图1：沃替西汀氢溴酸盐形式δ的X-射线粉末衍射图(XRPD)
图2：沃替西汀氢溴酸盐形式δ的傅里叶变换红外(FTIR)光谱
图3：本发明的结晶化合物的热重分析(TGA)曲线
图4：沃替西汀氢溴酸盐形式δ的重量分析湿气吸附/解吸循环
图5：消光系数ε＝0.0282的校准线
图6：在227nm下，多晶型物α、β和δ在己醇/正庚烷(1:39＝v:v)中的时间依赖性溶解度曲线
图7：多晶型物α、β和δ的计算水溶解度
图8：沃替西汀氢溴酸盐一水合物的晶胞
图9：本发明的沃替西汀氢溴酸盐水合物形式的X-射线粉末衍射图(XRPD)
图10：本发明的沃替西汀氢溴酸盐水合物形式(上面)和WO 2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐半水合物形式(下面)的X-射线粉末衍射图的比较
图11：本发明的沃替西汀氢溴酸盐水合物形式的傅里叶变换红外(FTIR)光谱图12：WO 2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐半水合物形式的傅里叶变换红外(FTIR)光谱
发明详述
如本文所用的术语“室温”指所应用的温度不是关键的，并且不是必须保持精确的温度值。通常，“室温”理解为指约15℃至约25℃的平均温度[参见例如EU药典7.5,1.2(2012)]。
如本文所用的术语“溶剂合物”描述其中溶剂分子以化学计量或非化学计量方式结合到化合物的晶格中的结晶化合物。如果溶剂分子为水，则本文中使用术语“水合物”。根据水分子与沃替西汀氢溴酸盐分子的摩尔比，本文中使用术语“半水合物”(每摩尔沃替西汀氢溴酸盐0.3至0.7摩尔的水)或“一水合物”(每摩尔沃替西汀氢溴酸盐0.8至1.2mol的水)。
如本文所用的术语“非吸湿性”指在约0％至80％相对湿度之间药物物质的质量增加少于0.2％。
在描述本发明的内容中术语“一个”、“一种”、“所述”和类似表述的使用意欲解释为涵盖单数和复数，本文中另有指示或上下文明显矛盾除外。例如，短语“化合物”应理解为指本发明或特定所述方面的多种“化合物”，另有指示除外。
在第一个方面，本发明涉及包含沃替西汀的氢溴酸(HBr)盐的结晶化合物，如上文所述(下文还称为形式“δ”)。
如本文所用的术语“形式α”指称为α的WO 2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐的固体形式(参见WO 2007/144005 A1的实施例4a和4b)。如本文所用的术语“形式β”指称为β的WO 2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐的固体形式(参见WO 2007/144005 A1的实施例4c和4d)。如本文所用的术语“形式γ”指称为γ的WO 2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐的固体形式(参见WO 2007/144005 A1的实施例4e和4f)。
本发明的结晶化合物可以通过显示包括在5.5°、14.8°、16.7°和20.0°处的特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))的X-射线粉末衍射图进行表征。本发明的结晶化合物的X-射线粉末衍射图包括在2-θ角为12.2°、13.7°、14.5°、16.2°、20.7°、22.4°、22.8°、23.7°、24.6°、25.6°、27.6°、28.1°、28.4°、28.6°、29.1°、30.5°和34.4°处的另外的特征峰。图1显示了代表性衍射图。
另外，本发明的结晶化合物可以通过显示包括在2484±2cm-1、2472±2cm-1、1586±2cm-1、1438±2cm-1和764±2cm-1波数的峰的FTIR-光谱进行表征。本发明的结晶化合物的FTIR-光谱包括在如下波数的另外的特征峰：3166±2cm-1、2959±2cm-1、2931±2cm-1、2786±2cm-1、2753±2cm-1、2713±2cm-1、2621±2cm-1、2596±2cm-1、1601±2cm-1、1471±2cm-1、1454±2cm-1、1398±2cm-1、1375±2cm-1、1346±2cm-1、1329±2cm-1、1312±2cm-1、1267±2cm-1、1243±2cm-1、1227±2cm-1、1149±2cm-1、1122±2cm-1、1081±2cm-1、1043±2cm-1、925±2cm-1、910±2cm-1、873±2cm-1、813±2cm-1、725±2cm-1、685±2cm-1和629±2cm-1。图2显示了代表性的FTIR光谱。
而且，本发明的结晶化合物可以表征为含有少于约0.5％的有机溶剂的非溶剂化形式，如通过热重分析测定的那样。图3中显示的代表性TGA曲线显示直到140℃质量损失约0.2％。
最后，本发明的结晶化合物可以表征为无水形式。例如，其直到约95％的相对湿度含有少于约0.7％的水。图4显示了代表性的重量分析湿气吸附/解吸循环。
本发明还涉及制备本发明的结晶化合物的方法，该方法包括加热本发明的沃替西汀氢溴酸盐的新水合物并回收多晶型物δ。
典型地，将本发明的沃替西汀氢溴酸盐的新水合物加热至约120至150℃、优选约120至140℃的温度达一定时间。典型地，根据所应用的温度，需要数分钟至数小时以完成转化，例如在约120℃的温度下，转化在少于8小时内完成。可以通过经典方法如XRPD监测转化。
通过光学光显微镜测定，根据本发明的方法获得的本发明的结晶化合物的粒度范围通常为约1至100μm。然而，可以通过任意常规方法如研磨或碾磨来减小粒度。另外，可以通过应用另外的过筛步骤使粒度均化。优选地，研磨和过筛以使本发明的结晶化合物具有约0.1至50μm、更优选约0.1至25μm、最优选约0.1至15μm的粒度的方式进行。
活性药物成分中的溶剂的可接受量是被严格规定的，例如受关于残留溶剂的ICH指南所规定。沃替西汀氢溴酸盐的溶剂合物如WO 2007/144005 A1的乙酸乙酯溶剂合物和WO 2010/094285 A1的异丙醇溶剂合物都没有适于制备药物的结晶形式，因为它们清楚地超出了第3类溶剂的推荐溶剂量(限值0.5％)。例如，单溶剂合物的乙酸乙酯的理论量为约18.8％，单溶剂合物的异丙醇的理论量为约13.7％。如从图3的TGA曲线可见，本发明的多晶型物是显示出重量损失直到140℃为约0.2％的非溶剂化形式，因此良好地在第3类残留溶剂(例如在本发明的实施例2中用于制备然后被干燥形成δ的一水合物的乙醇)的可接受限值之内。因此，本发明的新多晶型物δ特别适于制备药物。
另外，活性药物成分优选是非吸湿性的，以确保在活性物质本身的贮存期间的化学和物理性质。而且，活性药物成分优选是非吸湿性的，以确保另外在含有活性物质的最终固体剂型的贮存期限期间的化学和物理性质。然后可以避免特别的和昂贵的包装。然而，根据WO 2007/144005 A1的实施例4f和4h中给出的数据，WO 2007/144005 A1中公开的沃替西汀氢溴酸盐的γ形式和半水合物在升高的相对湿度下显著吸收水分，因此不利于制备固体药物。例如，在WO 2007/144005 A1的实施例4f中提及，形式γ当暴露于高相对湿度时吸收约4.5％的水，并且在同一申请的实施例4h中指出，半水合物的水含量高度取决于相对湿度。例如，根据WO 2007/144005的实施例4h，在95％相对湿度下半水合物的水含量为约3.7％。如从图4的重量分析湿气吸附解吸曲线可见，本发明的化合物在约0％的相对湿度下含有约0.3％的水，在约80％的相对湿度下含有约0.5％的水，因此根据欧洲药典的说明是非吸湿性的。因此，本发明的化合物特别适于制备固体药物。
而且，根据生物药学分类系统(BCS)，旨在口服施用的化合物的生物利用度取决于化合物的溶解性以及化合物的渗透性。因此，具有高溶解性的药物物质(其因此具有高生物利用度)是期望的。
根据WO 2007/144005 A1，沃替西汀氢溴酸盐形式α和β在水中的溶解度分别为2mg/mL和1.2mg/mL(分别参见WO 2007/144005 A1的实施例4b和4d)。由于沃替西汀氢溴酸盐也以水合形式(例如WO 2007/144005 A1的实施例4g和4h的半水合物和本发明的新水合物)存在，应当避免在水性溶剂体系中测定溶解度(如WO 2007/144005 A1中所应用的)，因为最初应用的无水形式在测定期间可能转化、至少部分地转化成水合形式，这可能使结果失真。
本领域技术人员已知：如果存在“理想溶液”(指不是过于浓集的溶液)，两种多晶型物的相对溶解度的差异与溶剂体系无关。(参见例如Kuhnert-M.,Burger A.,Pharmazeutische Industrie,1972,34,Nr.3,187-190；Samuel H.Yalowsky,Solubility and Solubilization in Aqueous Media,ACS,牛津大学出版社1999,ISBN:0-8412-3576-7,p.98)。因此，在己醇和正庚烷的混合物中测定了WO 2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐形式α和β以及本发明的化合物的溶解度。在该特定溶剂体系中，所有三种多晶型物都保持稳定，这意味着它们在溶解度测定期间未转化成其它形式(通过XRPD证实)。另外，为了确保存在“理想溶液”，所有三种多晶型物在该溶剂体系中的溶解度足够低。发现多晶型物α:β:δ的相对溶解度为2.1:1.0:3.2。(参见本发明的实施例4)。
一旦获知多晶型物α、β和本发明的化合物的相对溶解度，则根据WO 2007/144005A1中对形式α和β提供的水溶解度数据计算了多晶型物的水溶解度。一方面，使用WO 2007/144005 A1中公开的形式α的水溶解度(2.0mg/mL)作为计算的基础(表1第3栏)，另一方面，使用WO 2007/144005 A1中公开的形式β的水溶解度(1.2mg/mL)用于计算(表1第4栏)。表1显示了多晶型物α、β和本发明的化合物的计算的水溶解度。
表1：多晶型物α、β和本发明的结晶化合物的计算的水溶解度
1)用来自WO 2007/144005 A1的多晶型物α的水溶解度值计算
2)用来自WO 2007/144005 A1的多晶型物β的水溶解度值计算
出人意料地，本发明的化合物显示出比WO 2007/144005 A1的形式α和β更高的溶解度。因此，本发明的结晶化合物特别适于制备口服施用药物，因为预期其口服生物利用度高于多晶型物α和β的口服生物利用度。
根据WO 2007/144005 A1第7页第3-5行，形式β具有溶解性和低吸湿性的吸引人的组合，据称使该多晶型物特别适于制备片剂。出人意料地，本发明的结晶化合物显示出高溶解性和低吸湿性的甚至更吸引人的组合，因此是最适于制备片剂的沃替西汀氢溴酸盐结晶形式。
总之，由于对残留溶剂的严格限制，溶剂合物不是适于制备药物的形式。另外，本发明的结晶化合物显示出(与WO 2007/144005 A1的形式α、β、γ和半水合物相比)低吸湿性(正面影响贮存稳定性)和高溶解度(正面影响生物利用度)的最吸引人的组合，因此是制备固体药物的最有利的形式。
进一步相信：本发明的结晶化合物在最终固体剂型中稳定存在超过长时间段(甚至在高温和高相对湿度下)，从而确保了在含有所述结晶化合物的最终固体剂型的贮存期限期间的化学和物理品质。因此，可以避免特别的和昂贵的包装。
最后，WO 2007/144005 A1的结晶形式α、β和乙酸乙酯溶剂合物以及WO 2007/144005 A1的结晶形式γ和半水合物均难以以可靠的方式制备，因为这些形式是经由从相同溶剂体系结晶而获得的。由于乙酸乙酯溶剂合物以及多晶型物α和β都是经由从乙酸乙酯结晶而获得的并且形式γ和半水合物都是经由从水结晶而获得的，制备方法是尤其关键和敏感的。特别地，这些结晶形式仅仅在相当窄范围的临界参数如结晶温度、浓度和搅拌时间下以纯形式获得(如WO 2007/144005 A1的具体实施例4a、4c、4e、4g和4i中所述)。相反，本发明的沃替西汀氢溴酸盐的新多晶型物可以通过在制备所述新多晶型物的方法中将本发明的新水合物用作中间体而以可靠的方式、以多晶型纯的形式获得。本发明的新水合物是将沃替西汀氢溴酸盐的水性乙醇或甲醇溶液于室温蒸发获得的唯一形式，因此可以以直接的方式转化成本发明的新结晶化合物。
因此，本发明克服了沃替西汀氢溴酸盐的已知结晶形式如WO 2007/144005 A1和WO 2010/094285 A1中分别公开的形式的缺点。具体而言，这类缺点包括溶剂合物的毒性问题、归因于吸收水分的稳定性问题、归因于溶解度有限的生物利用度问题和/或归因于相似结晶方法的制备问题。这些和其它缺点通过提供非吸湿性的、显示出高溶解度且可以以经济可靠的方式以多晶型纯形式获得的沃替西汀氢溴酸盐的非溶剂化结晶形式得以克服。
因此，本发明的结晶化合物是用于口服固体药物组合物的最有利的形式，可以有利地应用在用于治疗一些适应症如心境障碍(例如抑郁症和焦虑)以及治疗认知损害和疼痛的各种药物制剂中。因此，本发明还涉及包含如上所述的本发明的结晶化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的结晶化合物可以进一步应用在用于治疗一些其它适应症的药物制剂中，所述适应症包括慢性疼痛、包括幻肢痛、神经性疼痛、糖尿病性神经病、疱疹后神经痛(PHN)、腕管综合征(CTS)、HIV神经病、复杂性区域疼痛综合征(CPRS)、三叉神经痛、三叉神经痛症、手术干预(例如术后镇痛)、糖尿病性血管病、毛细血管抵抗、与胰岛炎有关的糖尿病症状、与月经有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、紧张型头痛、三叉神经性神经痛、颞下颌关节综合征、肌筋膜疼痛、肌肉损伤、纤维肌痛综合征、骨和关节痛(骨关节炎)、类风湿性关节炎、由与烧伤相关的创伤引起的类风湿性关节炎和水肿、归因于骨关节炎的拉扯或骨折疼痛、骨质疏松症、骨转移或未知原因、痛风、纤维织炎、肌筋膜疼痛、胸廓出口综合征、上背疼痛或下背疼痛(其中背部疼痛由系统性、局部或原发性脊柱疾病(神经根病)引起)、骨盆痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、脊髓损伤(SCI)相关性疼痛、中枢性中风后疼痛、癌症神经病、AIDS疼痛、镰状红细胞疼痛或老年疼痛。在一个实施方案中，疼痛是肠易激综合症(IBS)。
本发明的结晶化合物可以进一步应用在用于治疗心境障碍如抑郁症和焦虑、滥用(酒精、麻醉药等)或慢性疼痛病症的药物制剂中。
其它可能的适应症包括昼夜节律障碍、睡眠障碍、睡眠障碍性呼吸；呼吸不足综合征；腹痛；抑郁，特别是严重抑郁；情绪恶劣；循环性气质(cyclothymia)；耗竭性抑郁(exhaustive depression)；非典型抑郁；与泛化性医学病症有关的心境障碍；物质诱导的心境障碍；复发性抑郁；单次发作抑郁；儿童抑郁；中风后抑郁；围-、前-或后-绝经期烦躁障碍；季节性情感障碍(SAD)；痴呆如阿尔茨海默病中的攻击和激动；ADHD、孤独症和阿斯波哥尔(Asperger)综合症中的强迫性和注意力谱群障碍；leucariosis、小血管病、与滥用、易激惹、敌意、睡眠障碍、疲劳、亨廷顿病、多发性硬化症、焦虑(焦虑性抑郁)和疼痛、特别是胃肠道疼痛如肠易激综合征(IBS)相关的抑郁；与疼痛相关的广泛性焦虑症；冲动控制疾病；间歇性暴躁障碍；偷窃癖；放火癖；病态赌博；拔毛癖；精神分裂症阴性症状；轻度认知损害；血管性痴呆；与唐氏综合症、tph基因突变、ADHD、癫痫、外伤性脑损伤或阿斯波哥尔综合征相关的认知损害；ADHD、阿斯波哥尔综合征和孤独症中的强迫性和注意力谱群障碍；痴呆和阿尔茨海默病中的攻击和激动；慢性疲劳综合征；应激相关障碍、急性应激；应激；精疲力尽；与HPA-轴活动过度相关的胰岛素抵抗；进食障碍，如肥胖症、暴食症、厌食症和神经性贪食症；行为障碍；行为扰乱；与痴呆相关的行为扰乱；飞行恐惧；电梯恐惧；小空间恐惧；和弱视。
优选地，本发明涉及药物组合物，其中超过95％的沃替西汀氢溴酸盐作为本发明的结晶化合物稳定地存在，更优选其中本发明的结晶化合物是唯一可检测到的沃替西汀氢溴酸盐结晶形式。沃替西汀氢溴酸盐的其它结晶形式如WO 2007/144005 A1的形式α、β、γ、半水合物和乙酸乙酯溶剂合物、WO 2010/094285 A1的异丙醇溶剂合物或本发明的一水合物的不存在可以通过将任意结晶沃替西汀氢溴酸盐的XRPD与例如从实施例1获得和图1所示的形式δ的XRPD(其对于该比较可用作100％本发明的结晶化合物的XRPD)相比较而测试出。
衍射线轮廓的主要特征是2θ位、峰高、峰面积和形状(特征为例如峰宽或不对称性、分析函数、经验表示)。除了衍射峰，X-射线衍射实验还产生了大致均匀的背景，峰重叠在背景上。除了样品制备，其它因素也对背景有贡献，例如试样架、来自空气和装置的漫散射、其它仪器参数如检测器噪声、来自X射线管的一般照射等。峰背比可以通过使背景最小化和通过选择延长暴露时间来增加。在本发明的上下文中，术语“峰”表示其中信噪比(根据欧洲药典2.2.46条计算)大于3/1的特定2θ°位。“峰不存在”在本文中定义为在沃替西汀氢溴酸盐样品的XRPD中强度为最高峰的至多1％、例如0.5％或0.2％的峰，更优选没有高于背景信号的可检测到的XRPD峰。
如本文定义的“稳定存在”指：甚至在药物组合物贮存180天后、优选甚至在贮存3年后，最初包含在药物组合物中的指定为本发明的结晶化合物的沃替西汀氢溴酸盐的结晶形式在贮存所示时期后仍然作为本发明的结晶化合物存在。
包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种可药用赋形剂。这类赋形剂优选选自稀释剂、甜味剂、缓冲剂、助流剂、流动剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂。也可以使用药物组合物领域中已知的其它赋形剂。而且，药物组合物可以包含上述集合的成员之一内的两种或多种赋形剂的组合。
可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜润湿剂包括例如月桂硫酸钠、二辛基磺化琥珀酸钠、淀粉羟乙酸钠或属于聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯的润湿剂如已知为吐温如吐温20、60和80的润湿剂。
可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜粘合剂还包括例如烷基纤维素如甲基纤维素，羟烷基纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素，羟烷基烷基纤维素如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，羧基烷基纤维素如羧甲基纤维素，羧烷基纤维素的碱金属盐如羧甲基纤维素钠，羧烷基烷基纤维素如羧甲基乙基纤维素，羧烷基纤维素酯，淀粉如淀粉1551，果胶如羧甲基支链淀粉钠，甲壳素衍生物如壳聚糖，肝素和类肝素，多糖如海藻酸、其碱金属盐和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，西黄蓍胶，琼脂，阿拉伯胶，瓜尔胶和黄原胶，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚环氧烷如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物如泊洛沙姆和泊洛沙明(poloxamine)、共聚维酮(copovidone)。
可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜稀释剂还包括例如碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素且包括硅酸化微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、白陶土、拉克替醇、乳糖无水物、乳糖一水合物、甘露醇、山梨醇、淀粉、改性淀粉、氯化钠、蔗糖、可压糖、糖粉(confectioner’s sugar)、乳糖一水合物和微晶纤维素的喷雾干燥混合物(75:25)(可作为购买获得)、微晶纤维素和胶态二氧化硅的共加工喷雾干燥混合物(98:2)(可作为购买获得)。
可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜助流剂还包括例如滑石粉、胶态二氧化硅、淀粉和硬脂酸镁。
可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜崩解剂还包括例如淀粉、离子交换树脂如Amberlite、交联聚乙烯吡咯烷酮、改性纤维素胶如交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、改性玉米淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、海藻酸、海藻酸盐和粉末纤维素。
也可以用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜润滑剂还包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、月桂硫酸钠和月桂硫酸镁。
另外，包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物可以进一步包含其它任选的赋形剂如矫味剂、甜味剂和着色剂。
本发明的优选的片剂包括片芯，所述片芯包含本发明的结晶化合物、甘露醇、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁。
本发明的另一种优选的片剂包含片芯，所述片芯包含本发明的结晶化合物、乳糖一水合物、硅酸化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚山梨酯20(吐温20)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)和硬脂酸镁。
本发明的一种进一步优选的片剂包含片芯，所述片芯包含本发明的结晶化合物、微晶纤维素、聚山梨酯20(吐温20)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、磷酸氢钙(二水合物或无水物，例如或无水)、硬脂酸镁和淀粉。
另外，本发明的一种优选的片剂包括片芯，所述片芯包含本发明的结晶化合物、微晶纤维素、乳糖一水合物、聚山梨酯20(吐温20)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、硬脂酸镁和淀粉。
本发明的另一种优选的片剂包括片芯，所述片芯包含本发明的结晶化合物、微晶纤维素、改性淀粉、聚山梨酯20(吐温20)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，适宜的片剂可以如下组成——所示百分比为w/w-％：
在另一个实施方案中，适宜的片剂可以如下组成——所示百分比为w/w-％：
具有不同量的活性化合物、例如对应于例如2.5、5、10、20、25、30、40、50、60或80mg游离碱的片剂可以通过选择正确量的本发明的结晶化合物与适宜尺寸的片剂的组合来获得。
方便地，本发明的结晶化合物以含有约1至50mg量的所述化合物的单位剂型施用。总日剂量通常为约1-20mg、例如约1至10mg、约5-10mg、约10-20mg或约10-15mg的本发明的化合物。特别提及2.5、5、10、15或20mg的日剂量。
在一个实施方案中，本发明的片剂可以通过湿法制粒、优选包括如下步骤的湿法制粒来制备：
a)将本发明的结晶化合物与一部分稀释剂进行干混合，
b)通过将粘合剂和润湿剂溶于适宜溶剂中制备粘合剂溶液，
c)将步骤b)的粘合剂溶液在步骤a)中所得的混合物上进行喷雾，
d)将所得颗粒干燥并将其过筛，
e)将所得颗粒与稀释剂的剩余部分和崩解剂混合，
f)向混合物中加入任选的助流剂和/或任选的润滑剂，
g)将所得混合物压制成片剂，和
h)将所得片剂进行膜包衣。
本文公开的湿法制粒方法的步骤b)中的适宜溶剂为例如水、乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
本发明的特定片剂可以通过包括如下步骤的湿法制粒制备：
a)将本发明的结晶化合物与甘露醇进行干混合，
b)通过将羟丙基甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠溶于适宜溶剂中制备粘合剂溶液，
c)将步骤b)的粘合剂溶液在步骤a)中所得的混合物上进行喷雾，
d)将所得颗粒干燥并将其过筛，
e)将所得颗粒与微晶纤维素混合，
f)向混合物中加入硬脂酸镁，
g)将所得混合物压制成片剂，和
h)将所得片剂进行膜包衣。
本文公开的湿法制粒方法的步骤b)中的适宜溶剂为例如水、乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲乙酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。
本发明的制剂通常包含约5至50mg、优选约5至25mg、更优选约5至15mg、最优选约5至10mg的本发明的结晶化合物(以沃替西汀游离碱计算)。
用于制备适宜制剂的示例性方法在WO 2007/144005 A1的实施例15a至15i中公开。
在第二方面，本发明涉及沃替西汀氢溴酸盐的新结晶水合物。
所述新水合物可以经由具有空间群P21/c.的单斜晶胞来鉴别。
优选地，这些单斜晶胞的特征是如通过X-射线结构分析测定的下述参数：
α＝90°
β＝94.9°+/-0.5°
γ＝90°
Z＝16
特别地，这些单斜晶胞的特征是如通过X-射线结构分析测定的下述参数：
α＝90°
β＝94.90°
γ＝90°
Z＝16
本发明的新水合物可以进一步表征为显示出包括在4.7°、14.0°、19.9°和20.5°处的特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))的X-射线粉末衍射图。本发明的新水合物的X-射线粉末衍射图包括在如下2θ角的另外的特征峰：5.6°、8.7°、9.4°、14.4°、15.4°、16.3°、16.9°、17.2°、17.7°、18.2°、19.6°、21.0°、21.5°、22.0°、22.3°、22.6°、22.8°、23.6°、23.8°、24.9°、25.4°、27.7°、28.0°、28.5°、29.8°和32.6°(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))。
本发明的新水合物可以表征为显示出如图9所示的X-射线粉末衍射图(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))。本发明的新水合物的X-射线粉末衍射图包括下述特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα照射))：4.7°、5.6°、7.6°、8.7°、9.4°、14.0°、14.4°、15.4°、16.3°、16.9°、17.2°、17.7°、18.2°、19.6°、19.9°、20.5°、21.0°、21.5°、22.0°、22.3°、22.6°、22.8°、23.6°、23.8°、24.9°、25.4°、26.5°、27.7°、28.0°、28.5°、29.8°和32.6°。
当本发明的新水合物的X-射线粉末衍射图与WO 2007/144005 A1的半水合物的衍射图进行比较时，可以观察到一些差异，如图10所示。例如，本发明的新水合物在7.6°、8.7°、9.4°和26.5°处的2θ角处产生了峰，这些在WO 2007/144005 A1中公开的半水合物形式的衍射图中没有发现。相反，在一些2θ角如10.7°、11.7°、15.4°、17.9°处的峰仅仅是半水合物所特有的。
而且，固态中-IR数据的比较显示本发明的新水合物(图11)和WO 2007/144005 A1的半水合物(图12)之间在一些区域中存在明显差别。具体而言，在2800-2600cm-1(胺盐)、1610-1590cm-1(水弯曲振动区)、1120-1030和770-720cm-1(芳香族CH区域)。振动频率的差异清楚得反映了两种晶体结构之间的差异。
根据本发明的方法制备的沃替西汀氢溴酸盐的水合物相对于每摩尔沃替西汀氢溴酸盐优选包含约0.8至1.2mol的水、更优选约0.9至1.1mol的水、最优选约1.0mol的水。例如，代表性样品的Karl Fischer滴定产生了约4％的水，其对应于每摩尔沃替西汀氢溴酸盐0.9mol水。WO 2007/144005 A1的水合物被描述为半水合物(参见例如WO 2007/144005 A1的实施例4h“化合物I的氢溴酸盐的半水合物的表征”)，因此与本发明的一水合物显著不同。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备沃替西汀氢溴酸盐的新一水合物的方法，该方法包括将沃替西汀氢溴酸盐的水性醇溶液于室温蒸发并回收晶体。
任何形式的沃替西汀氢溴酸盐都可以应用于所述方法中，例如结晶沃替西汀氢溴酸盐、非晶形沃替西汀氢溴酸盐或其混合物中。适宜的结晶形式有例如WO 2007/144005 A1的形式α、β和γ或本发明的结晶形式δ或其混合物。沃替西汀的游离碱可以如WO 2003/029232A1中公开的那样进行制备。沃替西汀的盐可以通过将游离碱溶于适当的溶剂中、加入相关的酸、接着沉淀进行制备(沃替西汀氢溴酸盐的一些固体形式的制备公开在例如WO2007/144005 A1中)。沉淀可以通过加入第二种溶剂和/或蒸发和/或冷却实现。或者，可以如WO 2007/144005 A1中所述在钯催化反应中合成沃替西汀的游离碱。
在第一步，在加热下将应用的沃替西汀氢溴酸盐起始原料溶于水性醇中。适宜的醇有C1-C2醇如甲醇或乙醇。所用的醇优选具有约50至96％、更优选约50至80％、最优选约50至65％的浓度。
根据所用的初始沃替西汀氢溴酸盐浓度和溶剂，溶解温度可以在例如室温至回流温度的范围。初始沃替西汀氢溴酸盐的浓度范围优选为约5至100g/L、更优选约5至75g/L、最优选约5至50g/L。
在沃替西汀氢溴酸盐起始原料溶解后，可以采用任选的过滤步骤，其中溶液可以在过滤步骤之前用炭进行处理。
此后，将溶液以优选约0.1℃/min至10.0℃/min、更优选约0.3℃/min至5.0℃/min、最优选约0.5℃/min至2.0℃/min的冷却速率冷却至室温。最后，使溶液在环境条件下蒸发，收集固体物质。
沃替西汀氢溴酸盐的新水合物在室温下是不稳定的，在约4周内转化成WO 2007/144005 A1的形式α。然而，不可预见地，在高于约120℃加热所述一水合物没有导致形成形式α，而是形成了本发明的新结晶化合物。
因此，本发明的沃替西汀氢溴酸盐的新水合物是用于制备本发明的结晶化合物的有价值的中间体。可以按照对所述形式生产所公开的方法将本发明的水合物转化成本发明的化合物，其中将本发明的水合物加热至约120至150℃、优选约120至140℃的温度达一定时间段、优选至少2、4或6小时。
因此，本发明还涉及包含式I化合物(1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪，INN：沃替西汀)的氢溴酸(HBr)盐的结晶化合物：
其可通过将本发明的水合物加热至约120至150℃、优选约120至140℃的温度达一定时间段、优选至少2、4或6小时而获得。
本发明还涉及包含式I化合物(1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪，INN：沃替西汀)的氢溴酸(HBr)盐的结晶化合物：
其可以如下获得：
(a)将沃替西汀氢溴酸盐的水性醇溶液于室温蒸发并回收晶体，其中所述水性醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇或其混合物；和
(b)将(a)的所回收的晶体加热至约120至150℃、优选约120至140℃的温度达一定时间段、优选至少2、4或6小时。
本发明还涉及可通过将沃替西汀氢溴酸盐的水性醇溶液于室温蒸发并回收晶体获得的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物，其中所述水性醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇或其混合物。
因此，本发明还涉及本发明的沃替西汀氢溴酸盐的新结晶水合物作为制备本发明的结晶化合物的中间体的用途。
另外，本发明还涉及本发明的沃替西汀氢溴酸盐的新结晶水合物作为制备WO2007/144005 A1的沃替西汀氢溴酸盐形式α的中间体的用途。
在下文中，通过示例性的非限制性实施例进一步详细描述了本发明。
实施例
采用X’Pert PRO衍射计(PANalytical,Almelo,The Netherlands)获得了X-射线粉末衍射图(XRPD)，所述衍射计装配有θ/θ偶联测角计(透射几何学)、具有孔板夹的可编程XYZ载物台、CuKα1,2放射源(波长0.15419nm)和固态PIX’cel检测器。以40kV管电压、40mA管电流记录衍射图。2θ值的典型精确度在约±0.2°2θ范围内。因此，在标准条件下，在5.0°2θ处出现的衍射峰在大多数X-射线衍射计上可以出现在4.8和5.2°2θ之间。
在Oxford Diffraction Gemini-R Ultra衍射计上，于173K用Mo照射收集了晶体结构的强度数据。采用SHELXS97中的直接法程序解析结构，并采用SHELXL97通过F2全矩阵最小二乘法精修结构。
采用Bruker IFS 25光谱仪(Bruker GmbH,Karlsruhe,D)在4000至600cm-1的光谱范围记录傅里叶变换红外(FTIR)光谱。采用Bruker IR显微镜I、用15x-Cassegrain-目镜在ZnSe圆盘上制备样品。波数值的典型精确度在约±2cm–1的范围内。因此，在1716cm-1处出现的红外峰可以在1714至1718cm–1之间出现。
用TGA 7热重系统(Perkin–Elmer)进行热重分析(TGA)。将样品放入50μL铂锅中，以10℃/min的加热速率加热。在吹扫氮气下进行测定(平衡吹扫：40mL/min，样品吹扫：20mL/min)。
采用SPS-11湿气吸收分析器(MD Messtechnik,Ulm,D)获得了重量分析湿气吸收/解吸曲线。测量周期在43％相对湿度(RH)开始，以10％步长下降至0％RH；升至95％RH，降至0％RH和升至43％RH。每个步骤的平衡条件设置为历经30分钟±0.01％的质量恒定。温度为25±0.1℃。
使用具有双铂检测电极和不含吡啶的Karl Fischer试剂1.09255.0500(Merck,Darmstadt,D)的KF-库仑计DL37(Mettler-Toledo AG,Greifensee,CH)进行样品的库仑水测定。
实施例1：本发明的化合物(沃替西汀氢溴酸盐)的制备
将54mg本发明的沃替西汀氢溴酸盐一水合物(例如根据本发明的实施例2或3获得)于130℃在真空(<15mbar)下干燥4小时，得到本发明的结晶化合物(沃替西汀氢溴酸盐)。
表2：根据实施例1制备的本发明的结晶化合物的XRPD 2θ角和相对强度
角[2θ] 相对强度[％] 角[2θ] 相对强度[％]
5.5 42 23.7 24
12.2 24 24.6 25
13.7 27 25.6 26
14.5 23 27.6 28
14.8 31 28.1 28
16.2 23 28.4 28
16.7 29 28.6 29
20.0 100 29.1 29
20.7 27 30.5 30
22.4 27 34.4 34
22.8 22
表3：根据实施例1制备的本发明的结晶化合物的FTIR峰
实施例2：沃替西汀氢溴酸盐的水合物的制备
将118mg沃替西汀氢溴酸盐形式α(例如如WO 2007/144005的实施例4a中所述获得)在4mL乙醇(50体积％)中的混合物加热至70℃，此时获得澄清溶液。将溶液冷却至室温。在环境条件下蒸发后，得到沃替西汀氢溴酸盐水合物。
实施例3：沃替西汀氢溴酸盐的水合物的制备将55mg沃替西汀氢溴酸盐形式α(例如如WO 2007/144005的实施例4a中所述获得)在4mL乙醇(50体积％)中的混合物加热至60℃，此时获得澄清溶液。将溶液冷却至室温。在环境条件下蒸发后，得到沃替西汀氢溴酸盐水合物。
实施例4：沃替西汀氢溴酸盐的多晶型物α、β和本发明的结晶化合物的溶解度
分别测定沃替西汀氢溴酸盐多晶型物α、β和本发明的结晶化合物的作为时间函数的溶解度。因此，将约100mg每种多晶型物(多晶型物α和β根据WO 2007/144005 A1中公开的方法获得，本发明的结晶化合物根据本文实施例1中公开的方法获得)在50mL己醇/正庚烷(1:39＝v:v)的混合物中于25±1℃进行搅拌。随后，在1、5、10、15、30和60分钟后借助容量吸移管从每种混悬液中取出5mL并过滤。通过UV-分光光度法(装置：Shimadzu UV1800)在227nm下直接测量所得溶液的浓度。
采用多晶型物δ作为校准物质进行消光系数的测定。采用5个浓度点，通过线性回归计算校准线，得到e＝0.0282(参见图5)。如从表4和图6可以看出，形式δ在己醇/正庚烷(1:39＝v:v)中显示出最高的绝对溶解度。由实验测定的绝对溶解度值计算了多晶型物α、β和本发明的结晶化合物的相对溶解度，并且也显示在表4中。
表4：多晶型物α、β和本发明的结晶化合物的绝对溶解度和相对溶解度
采用WO 2007/144005 A1中提供的多晶型物α和β的水溶解度值和本文测定的多晶型物α、β和δ的相对溶解度，可以计算本发明的结晶化合物的水溶解度。根据用于计算的水溶解度值(对于多晶型物α为2.0mg/Ml或对于多晶型物β为1.2mg/mL)，获得了本发明的结晶化合物的不同水溶解度值(参见表5和图7)。然而，在两种情况中相对溶解度保持相同，并且本发明的结晶化合物显示出所有三种多晶型物的最高水溶解度。
表5：多晶型物α、β和δ的计算的水溶解度
多晶型物 计算的水溶解度1)[mg/mL] 计算的水溶解度2)[mg/mL]
α 2.0 2.5
β 1.0 1.2
本发明 3.0 3.8
1)用来自WO 2007/144005 A1的多晶型物α的水溶解度值计算
2)用来自WO 2007/144005 A1的多晶型物β的水溶解度值计算

Claims (21)

1.结晶化合物，包含式I化合物(1-{2-[(2,4-二甲基苯基)硫基]苯基}哌嗪，INN：沃替西汀)的氢溴酸(HBr)盐并且具有在5.5°、14.8°、16.7°和20.0°处有以CuKα照射的2θ±0.2°2θ表示的特征峰的XRPD图
2.权利要求1的结晶化合物，特征在于其具有在5.5°、14.8°、16.7°、20.0°、27.6°、28.1°、28.4°、28.6°、29.1°、30.5°和34.4°处有以CuKα照射的2θ±0.2°2θ表示的特征峰的XRPD图。
3.权利要求1或2的结晶化合物，特征在于式I化合物和氢溴酸的摩尔比为1:0.8至1:1.2。
4.权利要求1或2的结晶化合物，特征在于式I化合物和氢溴酸的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1或2的结晶化合物，特征在于其具有包括在2484±2cm-1、2472±2cm-1、1586±2cm-1、1438±2cm-1和764±2cm-1的波数的峰的红外光谱。
6.根据权利要求1或2的结晶化合物，特征在于其具有少于0.7wt-％的水含量。
7.根据权利要求1或2的结晶化合物，特征在于其具有少于0.2wt-％的残留溶剂量。
8.药物组合物，包含权利要求1至7中至少一项的结晶化合物和至少一种可药用赋形剂，其中所述药物组合物为口服剂型。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述药物组合物为口服片剂和/或胶囊剂。
10.权利要求8或9的药物组合物和/或权利要求1至7中至少一项的结晶化合物在制备用于治疗重症抑郁性障碍和/或广泛性焦虑症的药物中的用途。
11.沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物，其显示出具有空间群P21/c.和具有如下参数的单斜晶胞：
α＝90°
β＝94.9°+/-0.5°
γ＝90°
Z＝16
通过X-射线结构分析测定；
并且显示出包括在4.7°、7.6°、8.7°、9.4°、14.0°、19.9°、20.5°和26.5°处的以CuKα照射的2θ±0.2°2θ表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
12.根据权利要求11的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物，其中沃替西汀氢溴酸盐和水的摩尔比为1:0.8至1:1.2。
13.根据权利要求11的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物，其中沃替西汀氢溴酸盐和水的摩尔比为1:0.9至1.1。
14.根据权利要求11的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物，其中沃替西汀氢溴酸盐和水的摩尔比为1:1。
15.制备权利要求11-14任一项的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物的方法，该方法包括于室温蒸发沃替西汀氢溴酸盐的水性醇溶液并回收晶体的步骤，其中所述水性醇溶液中的醇选自甲醇、乙醇或其混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述水性醇溶液中的醇浓度为50至96wt-％。
17.根据权利要求15的方法，其中所述水性醇溶液中的醇浓度为50至80wt-％。
18.根据权利要求15的方法，其中所述水性醇溶液中的醇浓度为50至65wt-％。
19.制备权利要求1至7中至少一项的结晶化合物的方法，该方法包括将权利要求11-14中至少一项的沃替西汀氢溴酸盐水合物加热至120℃至150℃的温度并回收晶体。
20.根据权利要求19的方法，该方法包括将权利要求11-14中至少一项的沃替西汀氢溴酸盐水合物加热至120℃至140℃的温度并回收晶体。
21.权利要求11-14中至少一项的沃替西汀氢溴酸盐的结晶水合物用作制备权利要求1至7中任一项的结晶沃替西汀氢溴酸盐的中间体的用途。
CN201380060097.9A 2012-09-19 2013-09-18 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式 Active CN104797566B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12185103.4 2012-09-19
EP12185103 2012-09-19
PCT/EP2013/069401 WO2014044721A1 (en) 2012-09-19 2013-09-18 Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104797566A CN104797566A (zh) 2015-07-22
CN104797566B true CN104797566B (zh) 2017-07-07

Family

ID=47044789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380060097.9A Active CN104797566B (zh) 2012-09-19 2013-09-18 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9499504B2 (zh)
EP (1) EP2897943B1 (zh)
CN (1) CN104797566B (zh)
BR (1) BR112015006075B1 (zh)
CA (1) CA2885266C (zh)
WO (1) WO2014044721A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2044043T2 (sl) 2006-06-16 2021-04-30 H. Lundbeck A/S 1-2(-2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil)piperazin hidrobromid kot spojina s kombinirano aktivnostjo ponovnega privzema serotonina, 5-ht3 in 5-ht1a za zdravljenje kognitivne motnje
WO2015044963A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Cadila Healthcare Limited An amorphous vortioxetine and salts thereof
CN104974110A (zh) * 2014-04-10 2015-10-14 江苏豪森药业股份有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的新晶型及其制备方法和用途
CA2940097A1 (en) * 2014-04-28 2015-11-05 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic forms of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN105254590B (zh) * 2014-05-09 2019-09-03 江苏豪森药业集团有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型及其制备方法和用途
CN103989650A (zh) * 2014-06-13 2014-08-20 李雪梅 一种口腔崩解药物组合物及其制备方法
CN105218482B (zh) * 2014-06-24 2018-04-06 杭州和泽医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐β晶型的制备方法
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
CN105330614A (zh) * 2014-08-04 2016-02-17 上海诺星医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法
CN104119298B (zh) * 2014-08-13 2016-08-24 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 氢溴酸沃赛汀或氢溴酸沃替西汀
CN104119299B (zh) * 2014-08-13 2016-08-17 北京蓝贝望生物医药科技股份有限公司 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐
CN105801517A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 上海奥博生物医药技术有限公司 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
CN104628677A (zh) * 2015-03-16 2015-05-20 浙江大学 一种沃替西汀有机酸盐晶型及其制备方法
CN105367515B (zh) * 2015-05-08 2017-10-27 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN106279065A (zh) * 2015-05-12 2017-01-04 北京深蓝海生物医药科技有限公司 一种氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法
JO3456B1 (ar) * 2015-05-13 2020-07-05 H Lundbeck As فيروتيوكسيتين بيروجلوتامات
CN105193763B (zh) * 2015-09-18 2018-04-20 康普药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀片及其制备方法
CN106674153A (zh) * 2015-11-05 2017-05-17 浙江京新药业股份有限公司 沃替西汀半盐酸盐晶体及其组合物与制备和应用
GB2557867A (en) * 2015-11-18 2018-07-04 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New synthetic path to vortioxetine salts
EP3184102A1 (en) 2015-12-23 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising an inert core formed of an acidic reacting compound
EP3184104B1 (en) 2015-12-23 2018-09-12 Hexal AG Pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide comprising vortioxetine hydrobromide in a polyethylene oxide matrix
WO2017154016A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Msn Laboratories Private Limited Novel crystalline polymorphs of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]-piperazine hydrobromide and process for preparation thereof
WO2018042168A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 King, Lawrence Stable pharmaceutical composition of vortioxetine hydrobromide
CN106265523A (zh) * 2016-08-30 2017-01-04 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种沃替西汀纳米粒、制剂及其制备方法
CN106361720A (zh) * 2016-08-30 2017-02-01 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种沃替西汀软胶囊的制备方法
WO2018065348A1 (en) 2016-10-05 2018-04-12 Hexal Ag Novel enteric-coated tablet comprising vortioxetine
CN107954947A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 北京莱瑞森医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐晶型c及其制备方法
CN108069925A (zh) * 2016-11-16 2018-05-25 浙江京新药业股份有限公司 沃替西汀氢溴酸盐无水晶型i及其制备方法和应用
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
CN106727438A (zh) * 2017-02-23 2017-05-31 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种沃替西汀缓释胶囊及其制备方法
JP7121751B2 (ja) 2017-04-25 2022-08-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ボルチオキセチンＨＢｒ α型を製造するための方法
EP3412661A1 (en) 2017-06-08 2018-12-12 Enantia, S.L. Cocrystals of vortioxetine hydrobromide and resorcinol
GB2564887A (en) * 2017-07-26 2019-01-30 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag New route of synthesis to vortioxetine salts
CN112006995A (zh) * 2020-08-14 2020-12-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀片的制备方法
WO2023187762A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Metrochem Api Pvt Ltd Co-crystals of vortioxetine hydrobromide

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
CN101636161A (zh) * 2007-03-20 2010-01-27 H.隆德贝克有限公司 1－[2－(2,4－二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5－羟色胺重吸收、5－ht3和5－ht1a活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状
CN102317272A (zh) * 2009-02-17 2012-01-11 H.隆德贝克有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的提纯
CN102405048A (zh) * 2009-04-24 2012-04-04 H.隆德贝克有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪盐的液体制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
CN101636161A (zh) * 2007-03-20 2010-01-27 H.隆德贝克有限公司 1－[2－(2,4－二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5－羟色胺重吸收、5－ht3和5－ht1a活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状
CN102317272A (zh) * 2009-02-17 2012-01-11 H.隆德贝克有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的提纯
CN102405048A (zh) * 2009-04-24 2012-04-04 H.隆德贝克有限公司 1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪盐的液体制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
X-ray Diffraction III: Pharmaceutical Applications;Harry G. Brittain;《SPECTROSCOPY》;20010731;第16卷(第7期);第14-18页 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015006075B1 (pt) 2022-10-04
US9499504B2 (en) 2016-11-22
CA2885266C (en) 2020-05-12
US20150266841A1 (en) 2015-09-24
EP2897943B1 (en) 2019-04-24
BR112015006075A2 (pt) 2017-07-04
CA2885266A1 (en) 2014-03-27
WO2014044721A1 (en) 2014-03-27
CN104797566A (zh) 2015-07-22
EP2897943A1 (en) 2015-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104797566B (zh) 沃替西汀氢溴酸盐的新结晶形式
US10385085B2 (en) Crystal forms of sialic acid or salt or solvate thereof
US20220356319A1 (en) Sulcardine salts
US10377712B2 (en) Process for preparation of apremilast and novel polymorphs thereof
WO2005023198A2 (en) Modafinil compositions
EA025586B1 (ru) Оптимизированный синтез чистых, неполиморфных кристаллических жёлчных кислот с заданным размером частиц
CA3216258A1 (en) Solid state forms of (s)-n-(3-(2-(((r)-1-hydroxypropan-2-yl)amino)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and salts thereof
US20090292025A1 (en) Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof
US20200216427A1 (en) Solid state forms of entrectinib
US10662178B2 (en) Crystalline form of Olaparib
ES2651689T3 (es) Forma salina de alfa-6-mPEG6-O-hidroxicodona sólida como antagonista opioide y usos de la misma
WO2022269008A1 (en) Crystalline form of sotorasib
BRPI0702876A2 (pt) forma cristalina de atorvastatina cálcica estável após o armazenamento
WO2021257522A1 (en) Solid state forms of avapritinib salts
CN115466252A (zh) 一种Lanifibranor的晶型及其制备方法
WO2023226630A1 (zh) 一种kras抑制剂或其盐的多晶型物及其制剂制备
EP4227305A1 (en) Crystalline form of sotorasib
RU2772222C2 (ru) Кристаллические формы биластина и способы их получения
EP4313945A1 (en) Crastalline hydrobromide salt of 5-meo-dmt
CN110950857A (zh) 一种稳定的盐酸鲁拉西酮水合物化合物
WO2022060945A1 (en) Solid state forms of gefapixant and process for preparation thereof
EP1670753A2 (en) Modafinil compositions
ZA200602736B (en) Modafinil compositions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant