CN102317272A - 1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的提纯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制造方法。

Description

1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的提纯
发明领域
本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制造和提纯。
背景
作为WO 03/029232和WO 2007/144005公开的国际专利申请公开了化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基（sulfanyl）)-苯基]哌嗪及其盐对5-羟色胺转运蛋白（serotonin transporter）和5-羟色胺受体3和1A（5-HT3和5-HT1A）具有亲合力。这种药理学模式使所述化合物在情感障碍，如抑郁和焦虑的治疗中的应用有吸引力。实际上，该化合物目前正在进行情感障碍上的临床试验。
药品制造是存在关于活性药物成分（API）的品质/纯度的许多指标和规则的高度管制领域。因此要求制造途径确保最终产品的高纯度，实现此目标的一种方法是开发特定提纯步骤。
结晶和再结晶是提供纯化化合物的公知方式。WO 2007/144005中提供的实施例公开了1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪及其盐可以从溶剂，如乙酸乙酯、乙酸乙酯/水、水和甲苯中结晶。
发明概述
本发明人已经发现，在1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪及其可药用盐的合成中包括如下步骤——在该步骤中由1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪-HBr制备1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物——除去或减少了杂质并由此提供纯化的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪及其可药用盐，例如HBr盐的β-形式。
因此，在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括通过将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐溶解在包含多于65 %(v/v)异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括从包含多于65 %(v/v)异丙醇的溶剂中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的步骤。
在一个实施方案中，本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不与该化合物形成稳定溶剂化物的溶剂中的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的化合物。
附图
图1：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr, β-形式的XPRD
图2：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr,异丙醇溶剂化物的XRPD
图3：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的TGA和DSC温谱图
图4：1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-4-(2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪
图5：1-[2-(5-氯-2,4-二甲基-苯基硫基)苯基]哌嗪
图6：1-[2-(2,6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪。
发明详述
本发明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪及其可药用盐的制造中可用的提纯步骤。下面描绘1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的分子结构。
Figure 278301DEST_PATH_IMAGE001
特别地，可药用盐是无毒酸的酸加成盐。所述盐包括由有机酸，如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱制成的盐。所述盐也可由无机盐制成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。特别提到由乳酸、甲磺酸、马来酸、富马酸、内消旋-酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸制成的盐。明确提到氢溴酸盐。
如WO 2007/144005中所示，1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的HBr盐晶体是多晶形的并以（至少）三种不同形式，即α-、β-和γ-形式存在。由DSC和溶解度数据判断，β-形式是最稳定的形式，其通过在大约6.86、9.73、13.78和14.62 (o2θ)的XRPD反射表征。β-形式的XRPD图描绘在图1中。关于1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr, β-形式的制备，参见实施例1。
在WO 03/029232和WO 2007/144005中公开了该化合物的制造方法。一种制造方法利用Buchwald钯催化（参见US 5,576,460）制备N-芳基键。在这种方法中，在合适的溶剂，例如甲苯中，在升高的pH下，将2,4-二甲基苯硫酚、2-溴-1-碘苯和哌嗪与钯源和膦配体混合在一起。可以使用其它二-卤素苯（di-halogen benzene），并可以保护哌嗪。合适的钯源包括Pd2dba3、Pddba2和Pd(OAc)2。dba是二亚苄基丙酮的缩写。特别提到Pddba2。合适的膦配体包括单齿和双齿配体，如外消旋的2,2’-双-二苯基膦基（phosphanyl）-[1,1’]联萘基（rac-BINAP）、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁（DPPF）、双-(2-二苯基膦基苯基)醚（DPEphos）、三-叔丁基膦（Fu盐）、联苯-2-基-二-叔丁基-膦、联苯-2-基-二环己基-膦、(2’-二环己基膦基-联苯-2-基)-二甲基-胺、[2’-(二-叔丁基-膦基)-联苯-2-基]-二甲基-胺和二环己基-(2’,4’,6’-三-丙基-联苯-2-基)-磷烷。此外，卡宾配体，例如1,3-双-(2,6-二-异丙基-苯基)-3H-咪唑-1-
Figure 195442DEST_PATH_IMAGE002
；氯化物可代替膦配体使用。特别地，rac-BINAP是可用的配体。将碱添加到反应混合物中以提高或升高pH。选自NaO(t-Bu)、KO(t-Bu)和Cs2CO3的碱特别有用。也可以使用有机碱，如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）。特别提到NaO(t-Bu)和KO(t-Bu)。
或者，苯硫酚和二-卤素苯可以在第一步骤中反应以获得苯基硫基苯基，将其分离，随后进一步与哌嗪或被保护哌嗪反应以获得所需产物。
为了获得1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的所需盐，在上述方法中获得的相应游离碱可以与适当的酸反应以使该盐沉淀。氢溴酸水溶液特别可用于沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。
本发明提供例如在该制造途径的这一步骤中可用的提纯法。该方法提供高度提纯的最终产物，此外，该方法允许使用纯度较差的原材料。总之，将该HBr盐溶解在包含异丙醇的溶液中，从该溶液中沉淀相应的异丙醇溶剂化物。本发明人的经验是，如果该溶液包含多于65% (v/v)异丙醇，则形成异丙醇溶剂化物。可通过冷却引起沉淀。随后将该异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中，并可以例如通过蒸馏除去或减少异丙醇和/或水。除去或减少异丙醇可用于提高收率。最后，沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。溶剂和沉淀条件，例如升温、晶种的选择可用于控制所得晶形。术语“不形成溶剂化物的溶剂”是指不参与形成1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐的稳定溶剂化物的溶剂。实例包括水、THF（四氢呋喃）、二甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙酮和甲苯及其混合物。特别提到与水混合的甲苯。特别提到在水中包含多于80%甲苯的混合物。
通过相应溶剂化物的沉淀提纯是不常见的，并如Hilfiker, R. (编辑) Polymorphism in the Pharmaceutical Industry. Wiley-VCH, 2006. 第12-13.页中所论述。通常只有在要提纯的产物难以以无溶剂形式结晶才推荐这种提纯步骤。
如果需要不同于HBr盐的盐，该纯化的HBr盐可用作进一步工艺中的原材料，其中将HBr盐溶解，任选获得游离碱形式，并通过用适当的酸沉淀来获得所需盐。
在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括通过将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐在升高的温度下，如回流温度下，溶解在包含多于65%(v/v)异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。或者，不提高温度，这会提高工艺时间。所述可药用盐特别是HBr盐，β-形式。在一个实施方案中，所述溶剂包含多于85% (v/v)异丙醇。
在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括例如通过冷却从包含多于65 %(v/v)异丙醇的溶剂中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的步骤。所述可药用盐特别是HBr盐，β-形式。在一个实施方案中，该溶剂包含多于85% (v/v)异丙醇。
在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，包括将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中，接着沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的步骤中。所述可药用盐特别是HBr盐，如β-形式。
在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐，特别是HBr盐，β-形式的制造方法，包括下列步骤
a) 通过将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr例如在升高的温度，如回流温度下，溶解在包含多于65 %(v/v)，如多于85% (v/v)异丙醇的溶剂中来获得溶液；
b) 例如通过冷却，从所述所得溶液中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，异丙醇溶剂化物；
c) 将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；该不形成溶剂化物的溶剂特别包含多于80%甲苯，如多于90%；和
d) 例如通过冷却，从c)中获得的溶液中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。
如果a)中所用的HBr盐含有大量杂质，将b)中获得的异丙醇溶剂化物再溶解在包含多于65%异丙醇的溶剂中接着如b)中所述沉淀是有益的。
在一个实施方案中，本发明涉及通过上述方法之一直接获得的产物。
在一个实施方案中，本发明涉及从固体1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐或1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液中除去或减少杂质的方法，该方法包括下列步骤
a) 将包含多于65%(v/v)，如多于85% (v/v)异丙醇的溶剂视情况与固体1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr或与1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液混合，例如接着适当加热，以获得1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液；
b) 冷却所述所得溶液以沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物；
c) 将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和
d) 例如通过冷却，从c)中获得的溶液中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。
特别地，c)中所用的不形成溶剂化物的溶剂选自水、THF、二甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙酮和甲苯及其混合物。特别提到与水混合的甲苯，特别包含多于80% (v/v)，如多于90% (v/v)甲苯。
此类杂质的实例包括钯（Pd）、1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-4-(2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪（化合物1）、1-[2-(5-氯-2,4-二甲基-苯基硫基)苯基]哌嗪（化合物2）、1-[2-(2,6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪（化合物3）和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr叔丁醇溶剂化物 - 也见图4-6。钯是使用Pd催化剂造成的杂质。“Pd”或“钯”意在表示所有含Pd的化合物。化合物1是在两个哌嗪氮上都发生Pd催化的N-芳基键形成时产生的杂质。化合物2和3是由可能被相应的5-氯或2,5-二甲基化合物污染的2,4-二甲基苯硫酚原材料带入的杂质。由于在反应中使用叔丁醇钠，可能形成叔丁醇溶剂化物。
为进一步例证本发明，下列描述可能有用。将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr（A）装入反应器。加入异丙醇（10-15 L/kg A）和水（0.3-1.0 L/kg A）并开始搅拌。将该混合物加热至回流且所有1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，HBr盐溶解。将该溶液冷却至<20℃，过滤晶体（异丙醇溶剂化物）并用异丙醇（2.4-2.6 L/kg A，总计）洗涤两次。将湿滤饼再装入反应器并加入甲苯（4-6 L/kg A）。从湿滤饼中共沸蒸馏出异丙醇/水并与水（0.2-0.3 x A）一起加入蒸馏中损失的甲苯。将该混合物加热至回流且所有1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr溶解。将该溶液冷却至<20℃，过滤晶体并用甲苯（1.0-4.0 L/kg A，总计）洗涤两次。该晶体在升高的温度，例如60℃和真空下干燥。获得1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的β-形式。
如实施例5中所示，本发明的提纯法优于对等的再结晶法在于，减少或除去更多杂质。因此，本发明的提纯法被赋予独特和不可预见的品质。
如上所示，1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物可用在提纯1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪及其可药用盐的工艺步骤中。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及在多于65% (v/v)异丙醇中包含1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的液体溶液。
在一个实施方案中，本发明涉及1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及具有在大约6.44、8.13、8.77、10.41 (o2θ)的XRPD反射，例如具有如图2中所示的XRPD图的1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物。
要指出，使用1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的另一益处涉及其工艺性质。该溶剂化物不是静态的，其在过滤器上容易操作。
本文中引用的所有参考资料全文经此引用并入本文，就像各参考资料逐一和明确地被指出全文经此引用并入和阐述在本文中那样（在法律允许的最大程度上），无论是否在本文中其它地方指出特定文献的任何单独提供的并入。
除非本文中另行指明或文中明确反驳，在描述本发明的文本中，术语“一”和“该”和类似指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数。例如，除非另行指明，术语“该化合物”应被理解为是指本发明或特别描述的方法的各种化合物。
除非另行指明，本文中提供的所有精确值是相应的近似值的代表（例如，如果适当，关于特定因素或测量提供的所有精确的示例值可以被认为还提供被“大约”修饰的相应近似测量值）。
除非文中另行指明或明确反驳，本文中关于要素的使用如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”之类术语的本发明的任何方面的描述旨在提供涵盖“由该特定要素构成”、“基本由该特定要素构成”或“基本包含该特定要素”的本发明的类似方面（例如本文中被描述为包含特定要素的组合物应被理解为还描述由该要素构成的组合物，除非文中另行指明或明确反驳）。
实施例
分析方法
1 H NMR谱在Bruker Avance DRX500仪器上在500.13 MHz记录。使用二甲亚砜（99.8%D）作为溶剂，并使用四甲基硅烷（TMS）作为参考内标。
熔点使用差示扫描量热法（DSC）测量。设备是以5°/分钟校准的TA-Instruments DSC-Q1000以产生作为开始值的熔点。在松封闭盘中在氮气流下以5°/分钟加热大约2毫克样品。
热重分析（TGA）使用TA-instruments TGA-Q500进行用于评估干燥材料的溶剂/水含量。在敞口盘中在氮气流下以10°/分钟加热1-10毫克样品。
X-射线粉末衍射图（XRPD）在PANalytical X’Pert PRO X-射线衍射计上使用CuKα1辐射测量。使用X’celerator检测器在2θ-范围5-40°中以反射模式测量样品。衍射数据标作± 0.1 (°2θ)。
1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的纯度使用梯度反相HPLC法，采用Luna Phenyl hexyl柱，150*4.6 mm，3微米粒度测定。流动相由纯净水和用三氟乙酸酸化的乙腈构成。流速1.0毫升/分钟，柱炉40℃，注射体积50微升。用UV检测在226 nM下量化峰面积。
Pd使用Varian Vista PRO ICP-OES（电感耦合等离子体原子发射光谱法）定量分析。波长：340.458 nm、342.122 nm、360.955 nm。
实施例1. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr, β-形式的制备 - 参见WO 2007/144005的实施例4c
将49.5克1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪无色油溶解在500毫升乙酸乙酯中并添加18.5毫升48 %-wt HBr (aq)。这种添加导致形成稠浆，其在室温下搅拌整夜。过滤和在真空中干燥（50℃）整夜产生29.6克白色固体状的产物（47%）。
NMR符合结构。元素分析：56.86%C, 7.35%N, 6.24%H (1:1盐的理论值：56.99%C, 7.39%N, 6.11%H)
实施例2. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr, β-形式的表征–参见WO 2007/144005的实施例4d
如实施例1中制成的氢溴酸盐的β形式是结晶的（XRPD）-见图1。其具有~231℃的熔点。其暴露在高相对湿度下时吸收大约0.6% 水并在水中具有1.2毫克/毫升的溶解度。
实施例3. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr, 异丙醇溶剂化物的制备
在异丙醇（250毫升）中加热1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr（25克），产生稠悬浮液，加入附加的异丙醇（25毫升）和水（25毫升）并将该悬浮液加热至回流以产生溶液。将该溶液空白过滤，在冰浴上冷却并过滤。所得产物在真空下在50℃下干燥。
实施例4. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的表征
如实施例3中制成的异丙醇溶剂化物是结晶的（XRPD） - 见图2。TGA表明去溶剂化在80℃下缓慢开始且去溶剂化在120℃下完成。测得重量损失为12.2%。DSC显示与去溶剂化对应的吸热。在去溶剂化后，形成无溶剂的结晶盐，其在225℃下熔化。这通过对加热样品的XPRD表明为α–形式（关于α-形式的定义，参见WO 2007/144005）。该α–形式随后部分再结晶成在230℃下熔融的形式，可能为β-形式。TGA和DSC温谱图显示在图3中。
实施例5. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的提纯
此实施例中两种方法的原材料都是含1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的化合物1（4.8%）、化合物2（0.19%）和化合物3（0.18%）。
将在异丙醇（412升）和水（18升）的混合物中的1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr（33.1千克）加热至回流。将该溶液冷却至20℃，通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的异丙醇溶剂化物，并用异丙醇（82升）洗涤。将该湿滤饼在回流下溶解在异丙醇（353升）和水（17升）的混合物中。将该溶液冷却至20℃，通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的异丙醇溶剂化物，并用异丙醇（74升）洗涤。将该湿滤饼溶解在甲苯（132升）和水（13升）的80℃混合物中并空白过滤。从反应器中蒸馏出水和异丙醇（55升），在馏出物达到102℃时停止蒸馏。随后加入水（7升）并将该溶液缓慢冷却至20℃。通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，滤饼用甲苯（77升）洗涤并干燥。杂质的量为小于0.05%的化合物1，小于0.015%的化合物2和小于0.05%的化合物3。
为了比较，也使用下列方法提纯原材料。将1克1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr在甲苯（10毫升）中加热至回流。随后加入水（0.6毫升）并将该溶液加热至回流以产生清澈溶液。使这种溶液冷却至大约20℃，随后在冰浴上进一步冷却。通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，并在真空炉中干燥以产生（0.9克）。
杂质的量为4%的化合物1、0.15%的化合物和0.14%的化合物3。
实施例6. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的提纯
此实施例中所用的1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪HBr批料含有化合物1（0.5%）。
将在异丙醇（1424升）和水（64升）的混合物中的114千克HBr盐加热至回流。冷却该溶液并通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物。将该溶剂化物溶解在甲苯（513升）和水（50升）的80℃混合物中并空白过滤。蒸馏出水和异丙醇，在馏出物达到102℃时停止蒸馏。加入水（27升）并将该溶液冷却至20℃，通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。滤饼用甲苯洗涤。最终产物的分析显示小于0.05%的化合物1，XRDP数据证实获得β-形式。
实施例7. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的制造和提纯
在氮气氛下，Pddba2（211毫克，0.367毫摩尔）、BINAP（458毫克，0.736毫摩尔）、叔丁醇钠（26.0克）、哌嗪（27.5克）和甲苯（185毫升）在室温下搅拌大约30分钟。向这种混合物中加入1-溴-2-碘苯（12毫升）和2,4-二甲基苯硫酚（12.3毫升）并在不加热的情况下将反应混合物搅拌大约60分钟。随后将该反应混合物在回流下加热5小时，随后加入水（70毫升），接着在分离相（温度高于60℃）之前再搅拌5分钟。甲苯相用氯化钠溶液洗涤2次。向温热甲苯相中加入氢溴酸48%（16.2克），加入晶种（HBr β-形式）并冷却该溶液。通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，并用甲苯（160毫升）和水（190毫升）洗涤滤饼。滤饼的干燥样品的分析显示0.64%的化合物1和70 ppm Pd。在异丙醇（345毫升）中在回流温度下加热湿滤饼，将热溶液空白过滤。将该清澈溶液冷却至低于室温，通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的异丙醇溶剂化物，用异丙醇（40毫升）洗涤并在真空下在40℃下干燥。分析显示化合物1（0.05%）和2 ppm Pd。
将1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物（19.5克）、甲苯（100毫升）和水（5毫升）加热至回流温度，通过蒸馏除去水和异丙醇（23毫升）。加入甲苯（23毫升）并将温度升至回流温度，此后加入水（10毫升）并使该溶液冷却至室温。通过过滤分离1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr，用冷甲苯（70毫升）洗涤并在真空下在50℃下干燥。分析显示在0.05%以下的化合物1和1 ppm Pd。XRDP数据证实获得β-形式。
实施例8. 1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的制造和提纯
将1000克Pddba2、3600-4600克BINAP、270-310千克叔丁醇钠、360-420千克哌嗪和1300-1500升甲苯装入反应器，将该混合物搅拌至少30分钟。加入210-214千克1-Br-2-碘苯和99.5-100.5千克2,4-二甲基苯硫酚，并将所得混合物在低于25℃搅拌至少60分钟。将温度升至80-95℃持续至少13小时。冷却该混合物，加入1000-1200升水并分离相。甲苯相用总共1070-1140千克~15% NaCl洗涤数次。加入126-128千克HBr 48%和40-46升水，加热该混合物直至获得完全清澈溶液。通过冷却获得标题化合物的粗制晶体。通过过滤分离晶体，用1000-1200升甲苯和用400-700升水洗涤该晶体。将滤饼溶解在3063-3112升异丙醇中并将所得溶液空白过滤。加热溶液，蒸馏掉2470-2964升，接着添加1457-1507升异丙醇。通过加热获得完全溶解，并通过冷却获得异丙醇溶剂化物的晶体。通过过滤分离晶体，接着用865-914升异丙醇洗涤。
将200千克1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物添加到980-1020升甲苯和48-52升水中。加热溶解晶体并空白过滤该溶液。蒸馏该溶液直至蒸气温度高于102℃并以等于馏出物体积的量添加甲苯。加入附加的48-52升水，加热该液体直至完全溶解。通过冷却和接种获得1-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr β形式的结晶。

Claims (24)

1.1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括通过将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐溶解在包含多于65 %(v/v)异丙醇的溶剂中来获得溶液的步骤。
2.根据权利要求1的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
3.根据权利要求2的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中所述溶剂包含多于85% (v/v)的异丙醇。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，该方法包括其中从所述溶液中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的后继步骤。
6.1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括从包含多于65%(v/v)异丙醇的溶剂中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的步骤。
7.根据权利要求6的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
8.根据权利要求7的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
9.根据权利要求6-8任一项的方法，其中所述溶剂包含多于85% (v/v)的异丙醇。
10.1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其可药用盐的制造方法，该方法包括将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中、接着沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的步骤。
11.根据权利要求10的方法，其中所述不形成溶剂化物的溶剂选自水、THF、二甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙酮和甲苯及其混合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述不形成溶剂化物的溶剂包含多于80%的甲苯。
13.根据权利要求10的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
14.根据权利要求13的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
15.根据权利要求1的方法，该方法包括下列步骤：
a) 通过将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr溶解在包含多于65 %(v/v)异丙醇的溶剂中来获得溶液；
b) 从所述所得溶液中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物；
c) 将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和
d) 从在c)中获得的溶液中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。
16.根据权利要求15的方法，其中步骤a)中的所述溶剂包含多于85% (v/v)的异丙醇，且步骤c)中的所述不形成溶剂化物的溶剂包含多于80% (v/v)的 甲苯。
17.根据权利要求15或16的方法，其中所述可药用盐是HBr盐。
18.根据权利要求17的方法，其中所述可药用盐是HBr盐，β-形式。
19.从固体1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr盐或1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液中除去或减少杂质的方法，该方法包括下列步骤：
a) 将包含多于65%(v/v)异丙醇的溶剂与固体1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr或与1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液混合，以获得1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr的溶液；
b) 冷却所述所得溶液以沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物；
c) 将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物溶解在不形成溶剂化物的溶剂中；和
d) 从在步骤c)中获得的溶液中沉淀1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr。
20.根据权利要求19的方法，其中所述杂质选自1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]-4-(2-哌嗪-1-基-苯基)-哌嗪或其盐；1-[2-(5-氯-2,4-二甲基-苯基硫基)苯基]哌嗪或其盐；1-[2-(2,6-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪或其盐；或钯。
21.包含在多于65% (v/v)的异丙醇中的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的液体溶液。
22.为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪-HBr异丙醇溶剂化物的化合物。
23.根据权利要求22的化合物，该化合物具有在大约6.44、8.13、8.77、10.41 (°2θ)的XRPD反射。
24.根据权利要求23的化合物，其具有如图2中所示的XRPD。
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