EA020473B1 - СПОСОБ ОЧИСТКИ 1-[2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА-HBr - Google Patents

СПОСОБ ОЧИСТКИ 1-[2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА-HBr Download PDF

Info

Publication number
EA020473B1
EA020473B1 EA201171065A EA201171065A EA020473B1 EA 020473 B1 EA020473 B1 EA 020473B1 EA 201171065 A EA201171065 A EA 201171065A EA 201171065 A EA201171065 A EA 201171065A EA 020473 B1 EA020473 B1 EA 020473B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazine
phenyl
dimethylphenylsulfanyl
hbr
isopropanol
Prior art date
Application number
EA201171065A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171065A1 (ru
Inventor
Хенрик Виган Николайсен
Хайди Лопез Де Диего
Майкл Харолд Рок
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201171065A1 publication Critical patent/EA201171065A1/ru
Publication of EA020473B1 publication Critical patent/EA020473B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, включающему стадии а) получения раствора растворением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr в растворителе, содержащем более 65% (по объему) изопропанола; b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из полученного выше раствора; с) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr в растворителе, не образующем сольватов; и d) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr из раствора, полученного на стадии с). Настоящее изобретение также относится к новому соединению, которое представляет собой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-HBr, которое характеризуется пиками порошковой рентгенограммы приблизительно 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (°2Θ) и имеет порошковую рентгенограмму, изображенную на фиг. 2.

Description

(57) Изобретение относится к способу очистки 1-(2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг, включающему стадии а) получения раствора растворением 1-(2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг в растворителе, содержащем более 65% (по объему) изопропанола; Ь) осаждения изопропанольного сольвата 1-(2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из полученного выше раствора; с) растворения изопропанольного сольвата 1-(2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг в растворителе, не образующем сольватов; и ά) осаждения 1-(2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из раствора, полученного на стадии с). Настоящее изобретение также относится к новому соединению, которое представляет собой изопропанольный сольват 1-(2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, которое характеризуется пиками порошковой рентгенограммы приблизительно 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (°2Θ) и имеет порошковую рентгенограмму, изображенную на фиг. 2.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] пиперазина-НВ г.
Уровень техники изобретения
Международные заявки на патент, опубликованные как №0 03/029232 и №О 2007/144005, показывают, что соединение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его соли имеют сродство к транспортеру серотонина и серотониновым рецепторам 3 и 1А (5-НТ3 и 5-НТ1А). Данные фармакологические характеристики делают эффективным применение вышеуказанных соединений для лечения аффективных расстройств, таких как депрессия и тревога. Фактически, данное соединение в настоящее время проходит клинические испытания на аффективных расстройствах.
Производство лекарственных средств представляет собой строго регламентированную область с множеством руководств и правил, касающихся качества/чистоты активных фармацевтических ингредиентов (АР1). Следовательно, существует требование, чтобы способы получения обеспечивали высокую степень чистоты конечных продуктов, одним из способов достижения данной цели является разработка соответствующих стадий очистки.
Кристаллизация и перекристаллизация представляют собой хорошо известные способы получения очищенных соединений. Примеры, приведенные в №0 2007/144005, раскрывают, что 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его соли могут кристаллизоваться из растворителей, таких как этилацетат, этилацетат/вода, вода и толуол.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения установили, что включение в синтез 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых солей стадии, на которой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг получают из 1[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, исключает или уменьшает количество примесей и, таким образом, обеспечивает очищенный 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и его βформу НВг соли.
Следовательно, данное изобретение обеспечивает способ очистки 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг, включающий стадии:
a) получения раствора растворением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг в растворителе, содержащем более 65 об.% изопропанола;
b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из полученного выше раствора;
c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг в растворителе, не образующем сольватов;
б) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из раствора, полученного на стадии с).
Данное изобретение также обеспечивает соединение, которое представляет собой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4 -диметилфенилсульфанил) фенил] пиперазина-НВ г.
Фигуры
Фиг. 1: порошковая рентгеновская дифракция (ΧΚΡΌ) 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, β-формы.
Фиг. 2: порошковая рентгеновская дифракция (ΧΚΡΌ) изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
Фиг. 3: термограммы термогравиметрического анализа (ТГА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг.
Фиг. 4: 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазин.
Фиг. 5: 1-[2- (5-хлор-2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин.
Фиг. 6: 1-[2-(2,6-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к стадии очистки, которую можно применять при получении 1[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемых солей. Молекулярная структура 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина изображена ниже
В частности, фармацевтически приемлемые соли представляют собой кислотно-аддитивные соли кислот, которые не являются токсичными. Вышеуказанные соли включают соли органических кислот,
- 1 020473 таких как малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, янтарная, щавелевая, бисметиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, молочная, яблочная, миндальная, коричная, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, глутаминовая, бензолсульфоновая, теофиллинуксусная кислоты, а также в виде 8-галогентеофиллинов, например 8-бромтеофиллин. Вышеуказанные соли могут также включать соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная и азотная кислоты. В частности, в описании упоминаются соли молочной, метансульфоновой, малеиновой, фумаровой, мезовинной, (+)винной, (-)-винной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, фосфорной и азотной кислот. Отдельно в описании упоминается гидробромидная соль.
Как показано в ХУО 2007/144005, кристаллы НВт соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина являются полиморфными и существуют, по крайней мере, в трех различных формах, т.е. α-, β- и γ-форме. По данным ДСК и растворимости β-форма является самой стабильной формой, и она характеризуется изображениями порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при 6,86, 9,73, 13,78 и 14,62 (°2Θ). Порошковая рентгенограмма β-формы изображена на фиг. 1. См. пример 1 для получения 1 -[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, β-формы.
Способы получения данного соединения раскрыты в XV О 03/029232 и XVО 2007/144005. В одном способе получения применяется палладиевый катализатор Бухвальда (см. И8 5576460) для получения Νарильной связи. В данном способе 2,4-диметилтиофенол, 2-бром-1-иодбензол и пиперазин смешивают вместе с источником палладия и фосфиновым лигандом в подходящем растворителе, например толуоле, при высоком показателе рН. Можно применять и другие дигалогенбензолы, а пиперазин можно защитить. Подходящие источники палладия включают РсЬбЬа,. РббЬа2 и Рб(ОАс)2. бЬа представляет собой сокращение от дибензилиденацетон. В частности, в описании упоминается Рс1с1Ьа2. Подходящие фосфиновые лиганды включают монодентатные и бидентатные лиганды, такие как рацемический 2,2'-бисдифенилфосфанил-[1,Г]бинафталенил (гас-ΒΙΝΑΡ), 1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (ϋΡΡΡ), бис-(2дифенилфосфинофенил)эфир (ϋΡΕρΙτοδ), три-трет-бутилфосфин (Ри'8 соль), бифенил-2-ил-ди-третбутилфосфин, бифенил-2-ил-дициклогексилфосфин, (2'-дициклогексилфосфанилбифенил-2ил)диметиламин, [2'-(ди-трет-бутилфосфанил)бифенил-2-ил]диметиламин и дициклогексил(2',4',6'трипропилбифенил-2-ил)фосфан. Более того, карбеновые лиганды, такие как, например, 1,3-бис-(2,6диизопропилфенил)-ЗН-имидазол-1-ил хлорид, можно применять вместо фосфиновых лигандов. В частности, применяется лиганд гас-ΒΙΝΑΡ. Основание добавляют в реакционную смесь для увеличения или повышения рН. В частности, применяются основания, выбранные из ΝηΟΠ-Βιι). ΚΟ(Ι-Βιι) и С82СО3. Также можно применять органические основания, такие как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ОВИ) и 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (ОАВСО). В частности, в описании упоминаются ΝηΟ(Ι-Βιι) и ΚΟ(Ι-Βιι).
В качестве альтернативы, тиофенол и дигалогенбензол могут реагировать на первой стадии с получением фенилсульфанилфенола, который можно выделить перед последующей реакцией с пиперазином или защищенным пиперазином с получением желаемого продукта.
Для того чтобы получить желаемую соль 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] пиперазина, соответствующее свободное основание, полученное описанным выше способом, можно подвергнуть реакции с подходящей кислотой до осаждения соли. В частности, для осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг можно применять водную бромисто-водородную кислоту.
Настоящее изобретение обеспечивает способ очистки, который можно применять, например, в способе получения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, обеспечивая высокоочищенный конечный продукт и, более того, позволяя применять исходные вещества более низкой чистоты. Таким образом, НВт соль растворяют в растворе, содержащем изопропанол, из раствора которого осаждается соответствующий изопропанольный сольват. Опытные данные авторов настоящего изобретения показывают, что подобные изопропанольные сольваты образуются, если раствор содержит более 65 об.% изопропанола. Осаждение может осуществляться охлаждением. Затем изопропанольный сольват растворяют в растворителе, не образующем сольватов, а изопропанол и/или воду можно удалить или уменьшить количество, например перегонкой. Удаление или уменьшение количества изопропанола можно применять для увеличения выхода. В итоге, 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг осаждается. Выбор растворителя и условий для осаждения, например диапазона температур, затравки кристалла, можно использовать в качестве контроля получаемой кристаллической формы. Понятие растворитель, не образующий сольватов обозначает растворитель, который не принимает участия в образовании устойчивых сольватов соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг. Примеры включают воду, ТГФ (тетрагидрофуран), ксилол, бензол, метанол, этанол, ацетон и толуол, и их смеси. В частности, в описании упоминается толуол, смешанный с водой. В частности, в описании упоминаются смеси, содержащие более 80% толуола в воде.
Очистка осаждением соответствующих сольватов не является стандартной и обсуждается в НПйкег, К. (ссШог). Ро1ушогрЬг8ш ш Иге РЬапиасеийса1 ΙηάιΐδΙπ . ХУПсу-УС Н. 2006, р. 12-13, причем подобная стадия очистки обычно рекомендуется, только если продукт, который необходимо очистить, трудно кри-2 020473 сталлизовать без участия растворителя.
Если нужна другая соль вместо НВг соли, то очищенную НВг соль можно применять в качестве исходного вещества для последующих стадий, на которых НВг соль растворяется, необязательно образуется свободное основание, и желаемая соль получается осаждением соответствующей кислотой.
Данное изобретение обеспечивает способ очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, включающий стадию получения раствора растворением соли 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг в растворителе, содержащем более 65 об.% изопропанола при повышенных температурах, таких как температура кипения с обратным холодильником. В качестве альтернативы, температура не повышается, а увеличивается время процесса. В частности, указанная выше фармацевтически приемлемая соль представляет собой НВг соль, β-форму. В одном варианте осуществления указанный выше растворитель содержит более 85 об.% изопропанола.
Также способ очистки согласно изобретению, включающий стадию осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из растворителя, содержащего более 65 об.% изопропанола, может осуществляться при охлаждении. В одном варианте осуществления данный растворитель содержит более 85 об.% изопропанола.
Таким образом, данное изобретение обеспечивает способ очистки, включающий стадии:
a) получения раствора растворением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг в растворителе, содержащем более 65 об.%, например более 85 об.%, изопропанола, например, при повышенных температурах, таких как температура кипения с обратным холодильником;
b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг, из полученного выше раствора, например охлаждением;
c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг в растворителе, не образующем сольватов; в частности, растворитель, не образующий сольватов, содержит более 80% толуола, например более 90%;
б) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из раствора, полученного в с), например, охлаждением.
Если применяемая в описании НВг соль а) содержит большое количество примесей, то она может быть пригодна для повторного растворения изопропанольного сольвата в Ь) в растворителе, содержащем более 65% изопропанола, после чего следует осаждение, как описано в Ь).
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к продукту, непосредственно получаемому одним из способов, описанных выше.
Данный способ может быть использован для удаления или уменьшения количества примеси в твердой соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг или в растворе 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, при этом данный способ включает стадии:
a) смешивания растворителя, содержащего более 65 об.%, скажем более 85 об.%, изопропанола с твердым 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазином-НВг или с раствором НВг соли 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина соответственно, после чего, например, при необходимости следует нагревание с получением раствора 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг;
b) охлаждения указанного раствора до осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг;
c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг в растворителе, не образующем сольватов;
б) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из раствора, полученного в с), например, охлаждением.
В частности, не образующий сольватов растворитель, применяемый в с), выбирают из воды, ТГФ, ксилола, бензола, метанола, этанола, ацетона и толуола, и их смесей. В частности, в описании упоминается толуол, смешанный с водой, в частности, содержащий более 80 об.%, например более 90 об.% толуола. Примеры подобных примесей включают палладий (Рб), 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазин (соединение 1), 1-[2-(5-хлор-2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение 2), 1-[2-(2,6диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение 3) и трет-бутанольный сольват 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг - см. также фиг. 4-6. Палладий является примесью, которая обусловлена применением Рб катализа. Подразумевается, что понятия Рб или палладий обозначают все Рб содержащие соединения. Соединение 1 является примесью, которая получается, когда Рб катализируемая Ν-арильная связь образуется при двух пиперазиновых атомах азота. Соединения 2 и 3 являются примесями, которые переносятся из исходного вещества 2,4-диметилтиофенола, которое может быть загрязнено соответствующими 5-хлор или 2,5-диметилсоединениями. трет-Бутанольный сольват может образовываться при применении в реакции трет-бутоксида натрия.
Для дополнительной иллюстрации данного изобретения может быть полезным приведенное ниже описание. 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг (А) загружают в реактор. Добавляют изопропанол (10-15 л/кг А) и воду (0,3-1,0 л/кг А), и начинается активация. Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, и вся НВг соль 1-[2-(2,4- 3 020473 диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяется.
Полученный раствор охлаждают до <20°С и полученные кристаллы (изопропанольный сольват) отфильтровывают и промывают дважды изопропанолом (2,4-2,6 л/кг А, всего). Влажный отфильтрованный остаток загружают в реактор и добавляют толуол (4-6 л/кг А). Смесь изопропанол/вода азеотропно отгоняется из влажного отфильтрованного остатка и толуол, потерянный при перегонке, добавляется вместе с водой (0,2-0,3 А). Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, и весь 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг растворяется. Раствор охлаждают до <20°С, полученные кристаллы отфильтровывают и промывают дважды толуолом (1,0-4,0 л/кг А, всего). Полученные кристаллы сушат при повышенной температуре, например 60°С, и в вакууме. Получают βформу 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
Как показано в примере 5, способ очистки согласно настоящего изобретения является предпочтительным перед соответствующими процессами перекристаллизации, в котором удаляется больше примесей и в большей степени уменьшается количество примесей. Следовательно, способ очистки настоящего изобретения обеспечен уникальными и непредвиденными качествами.
Как показано выше, изопропанольный сольват 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг может применяться на стадиях способа очистки 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к изопропанольному сольвату 1-[2(2,4 -диметилфенилсульфанил) фенил] пиперазина-НВ г.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к изопропанольному сольвату 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг с изображениями порошковой рентгеновской дифракции приблизительно на 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (°20), например, с порошковыми рентгенограммами, которые изображены на фиг. 2.
Отмечается, что дополнительное преимущество применения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг относится к свойствам его обработки. Подобный сольват не является статическим и с ним легко работать на фильтрах.
Все ссылки, приведенные в данном описании, полностью включены путем ссылки и в той же самой степени, как если бы было определено, что каждая ссылка индивидуально и специально включена путем ссылки и полностью изложена в данном описании (в максимальной степени, допускаемой законом), несмотря на любое отдельно сделанное включение конкретных документов, сделанное где-либо еще.
Если не оговорено иное, все точные значения, приведенные в данном описании, являются примерами соответствующих приблизительных величин (например, можно считать, что все точные иллюстративные значения, приведенные относительно конкретного фактора или измерения, также обеспечивают соответствующее приблизительное измерение, уточненное понятием около, при необходимости).
Подразумевается, что приведенное в описании описание любого аспекта или аспекта данного изобретения, применяющее понятия, такие как заключающий, имеющий, включающий или содержащий относительно элемента или элементов, обеспечивает поддержку схожего аспекта или аспекта данного изобретения, который состоит из, по существу состоит из или по существу содержит такой конкретный элемент или элементы, если не оговорено иное или однозначно не противоречит контексту (например, следует понимать, что композиция, описанная в данном описании, которая содержит конкретный элемент, также описывает композицию, состоящую из данного элемента, если не оговорено иное или однозначно не противоречит контексту).
Примеры
Аналитические методы.
1Н ЯМР спектры регистрируются при 500,13 МГц на установке Вгикег Ауаисе ΌΚΧ500. В качестве растворителя применяется диметилсульфоксид (99,8% Ό), а в качестве внутреннего стандарта применяется тетраметилсилан (ТМС).
Температуры плавления измеряются при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Применяется оборудование ТЛ-1п51гитеп15 Э8С-О1000. откалиброванное при 5°/мин, чтобы получить температуру плавления в качестве входной величины. Около 2 мг образца нагревают со скоростью 5°/мин в неплотно закрытой камере в токе азота.
Термогравиметрический анализ (ТГА), применяемый для оценки содержания смеси растворитель/вода в сухом веществе, проводят при помощи оборудования ТА-шкРитеШь ТСА-О500. 1-10 мг образца нагревают со скоростью 10°/мин в открытой камере в токе азота.
Порошковые рентгенограммы (ΧΡΡΌ) регистрировали на рентгенодифрактометре РАЫа1уйса1 Х'Рей РКО с применением СиКа1-излучения. Образцы измеряли в режиме на отражение в 20-диапазоне 5-40° при помощи детектора Х'се1ега1ог. Дифракционные данные определены с точностью ±0,1 (°20).
Чистоту 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг определяли методом градиентной обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя колонку Ьипа Рйеиу1 йеху1, 150x4,6 мм, размер частиц 3 мкм. Подвижные фазы состояли из очищенной воды и ацетонитрила, подкисленного трифторуксусной кислотой. Скорость потока 1,0 мл/мин, колоночный термостат 40°С, вводимый объем 50 мкл. Площади пиков
- 4 020473 количественно оценивали при помощи УФ-детекции при 226 нм.
Рб количественно анализировали при помощи Уапап УМа ΡΚΌ 1СР-ОЕ8 (атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой). Длины волн: 340,458 нм, 342,122 нм, 360,955 нм.
Пример 1. Получение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, β-формы - см. пример 4с \УО 2007/144005.
49,5 г бесцветного масла 1-[2-(2,4- диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяли в 500 мл этилацетата и добавляли 18,5 мл 48% по массе НВг (водн.). Такое добавление привело к образованию густой массы, которую перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Фильтрование и сушка в вакууме (50°С) в течение ночи давали продукт 29,6 г в виде белого твердого вещества (47%).
ЯМР соответствует структуре. Элементный анализ: 56,86% С, 7,35% Ν, 6,24% Н (теоретические значения 1:1 соли: 56,99% С, 7,39% Ν, 6,11% Н).
Пример 2. Определение характеристик 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, β-формы - см. пример 4б \УО 2007/144005.
Бета-форма гидробромида, полученная в примере 1, является кристаллической (ΧΡΡΌ) - см. фиг. 1. Она имеет температуру плавления ~231°С; она поглощает около 0,6% воды, когда подвергается высокой относительной влажности, и имеет растворимость в воде 1,2 мг/мл.
Пример 3. Получение изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВ г.
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг (25 г) нагревали в изопропаноле (250 мл) с получением густой суспензии, добавляли дополнительный объем изопропанола (25 мл) и воду (25 мл), и нагревали суспензию до температуры кипения с обратным холодильником с получением раствора. Полученный раствор первично отфильтровали, охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Полученный продукт сушили в вакууме при 50°С.
Пример 4. Определение характеристик изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
Изопропанольный сольват, например, полученный в примере 3, является кристаллическим (ΧΡΡΌ) см. фиг. 2. ТГА показывает, что десольватация начинается медленно при 80°С, а полная десольватация достигается при 120°С. Потеря массы составила 12,2%. ДСК показывает эндотерму, соответствующую десольватации. После десольватации образуется кристаллическая соль, свободная от растворителя, которая плавится при 225°С. Методом ΧΡΡΌ по нагретому образцу было показано, что она представляет собой α-форму (см. \УО 2007/144005 для определения α-формы). Затем α-форма частично перекристаллизовывается в форму, которая плавится при 230°С, вероятно β-форму. Термограммы ТГА и ДСК показаны на фиг. 3.
Пример 5. Очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
Исходным веществом для двух способов данного примера являлся 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил) фенил] пиперазин-НВ г, содержащий 1-[2-(2,4 -диметилфенилсульфанил) фенил] -4-(2пиперазин-1-ил-фенил)пиперазин (соединение 1) (4,8%), 1-[2-(5-хлор-2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение 2) (0,19%) и 1-[2-(2,6-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин (соединение 3) (0,18%).
1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг (33,1 кг) в смеси изопропанола (412 л) и воды (18 л) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали до 20°С, выделяли изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина фильтрованием и промывали изопропанолом (82 л). Влажный фильтрационный осадок растворяли в смеси изопропанола (353 л) и воды (17 л) при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали до 20°С, выделяли изопропанольный сольват 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина фильтрованием и промывали изопропанолом (74 л). Влажный фильтрационный осадок растворяли в смеси толуола (132 л) и воды (13 л) при 80°С и первично отфильтровывали. Воду и изопропанол отгоняли из реактора (55 л), отгонку останавливали, когда дистиллят достигал 102°С. Затем добавляли воду (7 л) и полученный раствор медленно охлаждали до 20°С. 1[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг выделяли фильтрованием, фильтрационный осадок промывали толуолом (77 л) и сушили. Количества примесей составляли менее 0,05% соединения 1, менее 0,015% соединения 2 и менее 0,05% соединения 3.
Для сравнения, исходное вещество также очищали при помощи описанного ниже способа. 1 г 1-[2(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в толуоле (10 мл). Затем добавляли воду (0,6 мл) и полученный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Раствору давали охладиться до приблизительно 20°С и затем дополнительно охлаждали на ледяной бане. 1-[2-(2,4Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг выделяли фильтрованием и сушили в вакуумной печи до получения (0,9 г). Количества примесей составляли 4% соединения 1, 0,15% соединения 2 и 0,14% соединения 3.
- 5 020473
Пример 6. Очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
Партия НВг соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, о которой идет речь в данном примере, содержала соединение 1 (0,5%).
114 кг НВг соли в смеси изопропанола (1424 л) и воды (64 л) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали и выделяли фильтрованием изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг. Полученный сольват растворяли в смеси толуола (513 л) и воды (50 л) при 80°С и первично фильтровали. Воду и изопропанол отгоняли и перегонку останавливали, как только дистиллят достигал 102°С. Добавляли воду (27 л), полученный раствор охлаждали до 20°С и выделяли фильтрованием 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг. Фильтрационный осадок промывали толуолом. Анализ конечного продукта выявил менее 0,05% 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил] -4-(2-пиперазин-1 -ил-фенил)пиперазина (соединение 1), а данные ΧΚΌΡ подтвердили, что была получена β-форма.
Пример 7. Получение и очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
РббЪа2 (211 мг, 0,367 ммоль), ВГЛАР (458 мг, 0,736 ммоль), трет-бутоксид натрия (26,0 г), пиперазин (27,5 г) и толуол (185 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 мин в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли 1-бром-2-иодбензол (12 мл) и 2,4диметилтиофенол (12,3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 60 мин без нагревания. Затем реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч и затем добавляли воду (70 мл), после чего перемешивали в течение еще 5 мин, перед тем как разделять фазы (температура свыше 60°С). Толуольную фазу промывали 2 раза раствором хлорида натрия. К теплой толуольной фазе добавляли бромисто-водородную кислоту 48% (16,2 г), добавляли кристаллы затравки (НВг β-форма) и полученный раствор охлаждали. Выделяли фильтрованием 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг и фильтрационный осадок промывали толуолом (160 мл) и водой (190 мл). Анализ высушенного образца фильтрационного осадка выявил 0,64% 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазина (соединение 1) и 70 ррт Рб. Влажный фильтрационный осадок нагревали в изопропаноле (345 мл) при температуре кипения с обратным холодильником и горячий раствор первично фильтровали. Прозрачный раствор охлаждали до более низкой комнатной температуры, изопропанольный сольват 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг выделяли фильтрованием, промывали изопропанолом (40 мл) и сушили в вакууме при 40°С. Анализ выявил 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2пиперазин-1-ил-фенил)пиперазин (соединение 1) (0,05%) и 2 ррт Рб.
Изопропанольный сольват 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг (19,5 г), толуол (100 мл) и воду (5 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, удаляли воду и изопропанол перегонкой (23 мл). Добавляли толуол (23 мл) и температуру повышали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли воду (10 мл) и полученному раствору давали охладиться до комнатной температуры. 1-[2-(2,4-Диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин-НВг выделяли фильтрованием, промывали охлажденным толуолом (70 мл) и сушили при 50°С в вакууме. Анализ выявил содержание 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]-4-(2-пиперазин-1-ил-фенил)пиперазина (соединение 1) ниже 0,05% и 1 ррт Рб. Данные ΧΚΌΡ подтвердили, что была получена β-форма.
Пример 8. Получение и очистка 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
1000 г РббЪа2, 3600-4600 г ВГЛАР, 270-310 кг трет-бутоксида натрия, 360-420 кг пиперазина и 13001500 л толуола загружают в реактор и полученную смесь перемешивают по крайней мере в течение 30 мин. Добавляют 210-214 кг 1-Вг-2-иодбензола и 99,5-100,5 кг 2,4-диметилтиофенола и полученную смесь перемешивают по крайней мере в течение 60 мин при температуре ниже 25°С. Температуру увеличивают до 80-95°С по крайней мере в течение 13 ч. Полученную смесь охлаждают, добавляют 1000-1200 л воды и фазы разделяют. Толуольную фазу промывают несколько раз всего 1070-1140 кг ~15% ЛаС1. Добавляют 126-128 кг НВг 48% и 40-46 л воды и полученную смесь нагревают до получения абсолютно прозрачного раствора. Неочищенные кристаллы указанного в заголовке соединения получают охлаждением. Кристаллы выделяют фильтрованием и полученные кристаллы промывают 1000-1200 л толуола и 400700 л воды. Фильтрационный осадок растворяют в 3063-3112 л изопропанола и раствор первично фильтруют. Полученный раствор нагревают, отгоняют 2470-2964 л, после чего добавляют 1457-1507 л изопропанола. Полного растворения достигают при нагревании и при охлаждении получают кристаллы изопропанольного сольвата. Кристаллы выделяют фильтрованием, после чего следует промывка 865-914 л изопропанола. 200 кг изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг добавляют к 980-1020 л толуола и 48-52 л воды. Кристаллы растворяются при нагревании и полученный раствор первично фильтруют. Раствор перегоняют до тех пор, пока температура пара не будет выше 102°С, и добавляют толуол в количестве, равном объему дистиллята. Добавляют еще 48-52 л воды и жидкость нагревают до полного растворения. Кристаллизация 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг β-формы осуществляется охлаждением и внесением затравки.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ очистки 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг, включающий стадии:
    a) получения раствора растворением 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг в растворителе, содержащем более 65 об.% изопропанола;
    b) осаждения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из полученного выше раствора;
    c) растворения изопропанольного сольвата 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазинаНВг в растворителе, не образующем сольватов;
    й) осаждения 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг из раствора, полученного на стадии с).
  2. 2. Способ по п.1, в котором указанный растворитель на стадии а) содержит более 85 об.% изопропанола, а указанный растворитель, не образующий сольватов, на стадии с) содержит более 80 об.% толуола.
  3. 3. Соединение, которое представляет собой изопропанольный сольват 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина-НВг.
  4. 4. Соединение по п.3, которое характеризуется пиками порошковой рентгенограммы приблизительно 6,44, 8,13, 8,77, 10,41 (°2Θ).
  5. 5. Соединение по п.4, имеющее порошковую рентгенограмму, изображенную на фиг. 2.
EA201171065A 2009-02-17 2010-02-16 СПОСОБ ОЧИСТКИ 1-[2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА-HBr EA020473B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200900223 2009-02-17
PCT/DK2010/050039 WO2010094285A1 (en) 2009-02-17 2010-02-16 Purification of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171065A1 EA201171065A1 (ru) 2012-02-28
EA020473B1 true EA020473B1 (ru) 2014-11-28

Family

ID=42101395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171065A EA020473B1 (ru) 2009-02-17 2010-02-16 СПОСОБ ОЧИСТКИ 1-[2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА-HBr

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8598348B2 (ru)
EP (1) EP2398785B1 (ru)
JP (1) JP5738774B2 (ru)
KR (1) KR101639833B1 (ru)
CN (1) CN102317272B (ru)
AR (1) AR075436A1 (ru)
AU (1) AU2010214956B2 (ru)
BR (1) BRPI1006975B1 (ru)
CA (1) CA2751498C (ru)
CL (1) CL2011001992A1 (ru)
CO (1) CO6400224A2 (ru)
DK (1) DK2398785T3 (ru)
EA (1) EA020473B1 (ru)
ES (1) ES2441079T3 (ru)
HK (1) HK1165955A1 (ru)
HR (1) HRP20131236T1 (ru)
IL (1) IL214178A (ru)
MX (1) MX2011008661A (ru)
NZ (1) NZ594658A (ru)
PL (1) PL2398785T3 (ru)
PT (1) PT2398785E (ru)
RS (1) RS53074B (ru)
SG (1) SG173735A1 (ru)
SI (1) SI2398785T1 (ru)
SM (1) SMT201400010B (ru)
TW (1) TW201033181A (ru)
WO (1) WO2010094285A1 (ru)
ZA (1) ZA201105992B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX344144B (es) * 2012-01-03 2016-12-07 H Lundbeck As Proceso para la fabricacion de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)feni l] piperazina.
WO2014044721A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Sandoz Ag Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide
AR093939A1 (es) 2012-12-13 2015-07-01 H Lundbeck As Composiciones que comprenden vortioxetina y donepezil
RS55932B1 (sr) * 2013-02-22 2017-09-29 H Lundbeck As Postupak za proizvodnju vortioksetina
US20160200698A1 (en) * 2013-09-12 2016-07-14 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd Vortioxetine salt and crystal thereof, their preparation method, pharmaceutical compositions and usage
IN2013MU03121A (ru) 2013-09-30 2015-07-17 Cadila Healthcare Ltd
EP2878596A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of vortioxetine via (2-(piperazine-1-yl)phenyl)lithium intermediates
CN103788020B (zh) * 2014-01-22 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
CN103788019B (zh) * 2014-01-22 2015-10-07 苏州明锐医药科技有限公司 沃替西汀的制备方法
EP3099669A1 (en) 2014-01-31 2016-12-07 Egis Gyógyszergyár Zrt. Process for the preparation of vortioxetine salts
CN104059030B (zh) * 2014-05-30 2016-05-04 镇江圣安医药有限公司 [(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途
CN105218482B (zh) * 2014-06-24 2018-04-06 杭州和泽医药科技有限公司 沃替西汀氢溴酸盐β晶型的制备方法
US9687484B2 (en) 2014-07-18 2017-06-27 Dipharma Francis S.R.L. Crystalline forms of an antidepressant compound
WO2016079751A2 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
CN105669594A (zh) * 2014-11-19 2016-06-15 康普药业股份有限公司 抗抑郁症药1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的制备方法
CN105801517A (zh) * 2014-12-30 2016-07-27 上海奥博生物医药技术有限公司 一种沃替西汀氢溴酸盐新晶型及其制备方法
WO2016125190A2 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Mylan Laboratories Limited Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof
WO2016151328A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Cipla Limited Method for making serotonin reuptake inhibitors
CN105439980B (zh) * 2015-05-08 2017-10-24 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法
CN105367515B (zh) * 2015-05-08 2017-10-27 北京北陆药业股份有限公司 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
CN106316985B (zh) * 2015-06-18 2021-11-09 郑州深蓝海生物医药科技有限公司 一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法
US20190194154A1 (en) * 2016-01-20 2019-06-27 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Polymorphic Forms Of Vortioxetine Hydrobromide Tert-Butanolate
KR20190025556A (ko) 2016-07-01 2019-03-11 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 항우울 효과의 신속한 개시를 위한 보티옥세틴 투여 요법
US10519121B2 (en) 2016-12-30 2019-12-31 Apicore Us Llc Process and novel polymorphic form of vortioxetine and its pharmaceutically acceptable salts
LT3615518T (lt) * 2017-04-25 2022-03-10 H. Lundbeck A/S Vortioksetino hbr alfa formos gamybos būdas
CN108017595A (zh) * 2017-12-20 2018-05-11 安徽源久源科技有限公司 一种1-[2-(2,5-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的制备方法
CN112125868B (zh) * 2020-09-25 2021-08-03 中山万远新药研发有限公司 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB852974A (en) 1958-04-17 1960-11-02 Parke Davis & Co Ethers and means for producing the same
FR2186237B1 (ru) 1972-05-03 1975-10-31 Synthelabo
US5576460A (en) 1994-07-27 1996-11-19 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of arylamines
UA81749C2 (ru) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С производные фенилпиперазина как ингибиторы обратного захвата серотонинА
MX2008016008A (es) * 2006-06-16 2009-01-16 Lundbeck & Co As H Formas cristalinas de 4-[2-(4-metilfenilsulfonil)-fenil] piperidina con inhibicion combinada de la recaptacion de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del dolor neuropatico.
TW200848411A (en) * 2007-03-20 2008-12-16 Lundbeck & Co As H Novel therapeutic uses of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]-piperazine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007144005A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE LNKD-DOI:10. 1007/3-540-69178-2_5, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 163-208, XP001156954, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011008661A (es) 2011-09-06
CN102317272A (zh) 2012-01-11
PL2398785T3 (pl) 2014-07-31
BRPI1006975A2 (pt) 2020-08-18
US8598348B2 (en) 2013-12-03
RS53074B (en) 2014-04-30
PT2398785E (pt) 2013-12-26
JP2012517961A (ja) 2012-08-09
HK1165955A1 (en) 2012-10-12
ZA201105992B (en) 2012-10-31
CN102317272B (zh) 2014-11-12
IL214178A0 (en) 2011-08-31
CL2011001992A1 (es) 2012-04-09
JP5738774B2 (ja) 2015-06-24
AU2010214956A1 (en) 2011-09-22
CO6400224A2 (es) 2012-03-15
NZ594658A (en) 2013-02-22
CA2751498C (en) 2017-09-12
EP2398785B1 (en) 2013-11-27
AR075436A1 (es) 2011-03-30
KR20110126625A (ko) 2011-11-23
TW201033181A (en) 2010-09-16
SMT201400010B (it) 2014-03-07
BRPI1006975B1 (pt) 2022-11-22
ES2441079T3 (es) 2014-01-31
EP2398785A1 (en) 2011-12-28
SI2398785T1 (sl) 2014-01-31
US20120004409A1 (en) 2012-01-05
WO2010094285A1 (en) 2010-08-26
KR101639833B1 (ko) 2016-07-14
CA2751498A1 (en) 2010-08-26
IL214178A (en) 2014-09-30
SG173735A1 (en) 2011-09-29
DK2398785T3 (da) 2013-12-16
EA201171065A1 (ru) 2012-02-28
HRP20131236T1 (hr) 2014-02-14
AU2010214956B2 (en) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020473B1 (ru) СПОСОБ ОЧИСТКИ 1-[2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА-HBr
EP3248983B1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
JP6447508B2 (ja) ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
WO2017008773A1 (en) Crystalline forms of obeticholic acid
CN109153656B (zh) 他发米帝司葡甲胺盐的晶型e及其制备方法和用途
FI110096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi
KR20190035680A (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
EP2342195B1 (en) Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
EP3649116A1 (en) A process for preparing alectinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2008266353A (ja) ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造方法
KR102516638B1 (ko) 레날리도마이드의 결정형 a의 제조 방법
US20180273499A1 (en) Salts and solid state forms of vortioxetine
KR20220016949A (ko) Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도
EA024202B1 (ru) Кристаллические полиморфы в, с и d 7-хлор-4-(пиперазин-1-ил)хинолина и способы их получения
CN111732586B (zh) 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用
KR20180048939A (ko) 안드로겐 수용체 억제제의 결정체 형태 및 그의 제조 방법
JP2020535192A (ja) レナリドミドの結晶形
KR20070033317A (ko) 아토바퀴온의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
EP2831058B1 (en) Polymorph of barnidipine hydrochloride and processes for its preparation
KR20060007027A (ko) 토레미펜 결정화 방법
WO2022271109A1 (en) New polymorph of vismodegib and method for its preparation
CN115403506A (zh) 一种吲哚-2-羧酸类衍生物的制备方法
KR20090017569A (ko) 결정질 (３-시아노-１ｈ-인돌-７-일)-[４-(４-플루오로펜에틸)피페라진-１-일]메탄온 포스페이트
TWI592397B (zh) 卡維地洛硫酸鹽的結晶、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP2154137A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin base

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM