FI110096B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI110096B
FI110096B FI934298A FI934298A FI110096B FI 110096 B FI110096 B FI 110096B FI 934298 A FI934298 A FI 934298A FI 934298 A FI934298 A FI 934298A FI 110096 B FI110096 B FI 110096B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
enyl
methylthien
nipecotinic
monohydrate
acid
Prior art date
Application number
FI934298A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI934298A (fi
FI934298A0 (fi
Inventor
Henning Petersen
Peter Nielsen
Michael Cain
R Subhash Patel
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI934298A publication Critical patent/FI934298A/fi
Publication of FI934298A0 publication Critical patent/FI934298A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110096B publication Critical patent/FI110096B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Transceivers (AREA)
  • Mobile Radio Communication Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

110096
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiaga-bine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi
Keksintö koskee R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-5 yyli)but-3-enyyli)nipekotiinihappohydrokloridihydraatin (Tiagabine) valmistusta.
DK-patenttijulkaisussa nro 156 398 esitetään luokka uusia yhdisteitä, jotka osoittavat gamma-aminovoihapon talteenottoa (uptake) (GABA-otto) inhiboivia ominaisuuksia 10 ja sen vuoksi mainitut yhdisteet ovat arvokkaita terapeuttiseen käyttöön epilepsian ja muiden keskushermosto järjestelmään liittyvien sairauksien hoidossa.
DK-patenttijulkaisun 156 398 esimerkissä 2 on kuvattu N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-enyyli)nip-15 ekotiinihappohydrokloridin valmistus.
Julkaisussa Int. Congr. Ser.-Exerpta Med., 1987, 750 (Pharmacology), 125 - 128, C. Braestrup et ai., (viite (1)) on mainittu mainitun yhdisteen erilaisia stereoiso-meerej ä.
20 Viitteessä (1) on kuvattu, että N-(4,4-di(3-metyy- litien-2-yyli)-but-3-enyyli)nipekotiinihappohydrokloridia :: on saatavana R,S-, S- ja R-muodossaan ja että R-isomeeri on edullinen muoto johtuen paremmasta inhibitorisesta vai-kutuksesta 3H-GABA-ottamiseen rotan etuaivojen synaptoso-25 meihin.
··1,·, Tässä keksinnössä N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)- i · but-3-enyyli)nipekotiinihapon R-isomeeriin viitataan sen ' yleisellä nimellä Tiagabine (ehdotettu INN).
DK-patenttijulkaisussa 156 398 kuvataan N-(4,4-30 di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-enyyli)nipekotiinihapon ’...· edullisia suoloja.
Saman patenttijulkaisun esimerkissä 2 on osoitettu, .···. että N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)but-3-enyyli)nipeko- I · • tiinihapon edullisin suola on hydrokloridi.
» · t · 2 110096
Edelleen on kuvattu, että hydrokloridisuolan viimeinen kiteyttäminen tapahtuu etyyliasetaatin ollessa ki-teytysliuotin.
DK-patenttijulkaisussa 156 398 kuvattu valmistusme-5 netelmä on sovellettavissa myös yhdisteen edullisen ste-reokemiallisen muodon, R-isomeerin, kiteyttämiseen. Tämä valmistusmenetelmä on melko työläs, koska puhdistusta pyl-väskromatografialla on käytetty ennen kuin voitiin saada kiteinen yhdiste. Tämänkaltainen puhdistus on melko kal-10 lista ja ei-toivottavaa kaupallisessa tuotantoprosessissa.
Edelleen analyysi on osoittanut, että tällä menetelmällä valmistetut tuotteet sisältävät ei-toivottavia määriä kiteytysliuotinta, etyyliasetaattia.
Vaihtoehtoisten orgaanisten liuottimien, sellaisten 15 kuten asetonitriilin, butyyliasetaatin, tolueenin, asetonin, dikloorimetaanin jne., käyttö tuottaa myös tuotteita, jotka sisältävät erilaisia määriä käytettyä kiteytysliuotinta.
Nämä liuottimet ovat ei-toivottuja, koska ne ovat 20 joko toksisia ihmisille tai voivat aiheuttaa vuorovaiku-tusreaktioita muiden farmaseuttisen valmisteen aineosien §!· kanssa johtaen annosmuodon huonoon stabiliteettiin.
Edelleen on havaittu, että yhdiste on erittäin liu-/·.· koinen käytettyihin orgaanisiin liuottimiin, mikä on erit- 25 täin hankalaa työskenneltäessä suuremmassa mittakaavassa.
Kiteinen R( - )N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but- 3-enyyli)nipekotiinihappohydrokloridimonohydraatti voi-' daan valmistaa siten, että a) muodostetaan R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2- ’· '· 30 yyli)but-3-enyyli)nipekotiinihappo-hydrokloridinvesiliuos liuottamalla yhdiste veteen lämpötilassa 40 - 75 °C, minkä jälkeen R( - )-N-( 4,4-di( 3-metyylitien-2-yyli )but-3-enyy- ,···, li)nipekotiinihappohydrokloridimonhydraatti kiteytetään • · liuoksesta lisäämällä kloorivetyhappoa ja/tai siemenki- '···' 35 teitä ja jäähdyttämällä, tai • · 1 · 3 110096 b) R(- )-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)but-3-enyy-li)nipekotiinihappohydrokloridin etyyllesterille suoritetaan happokatalysoitu hydrolyysi vesiliuoksessa palautus-jäähdytyslämpötilassa, minkä jälkeen R(-)-N-(4,4-di(3-me-5 tyylitien-2-yyli )but-3-enyyli )nipekotiinihappo-hydroklori-dimonhydraatti kiteytetään liuoksesta lisäämällä kloorive-tyhappoa ja jäähdyttämällä.
Nyt on havaittu, että vettä voidaan käyttää kitey-tysliuottimena kyseiselle yhdisteelle, jolloin saadaan 10 monohydraattikidemuoto toistettavissa olevalla tavalla.
Nämä tuotteet ovat stabiileja normaaleissa varastointiolosuhteissa ja ne ovat erittäin käyttökelpoisia farmaseuttisiin formulaatioihin, koska ainoa liuotinjäännös tuotteessa on vesi.
15 Tiagabine-hydrokloridi monohydraattikiteinä on sta biili ja ei-hygroskooppinen. Sen luonteenomaiset piirteet on esitetty kuviossa 1 röntgensädejauhediffraktogrammina. Kuviossa 2 on esitetty tyypillinen 1H-NMR-spektri ja kuviossa 3 on esitetty kiteiden tyypillinen IR-spektri 20 KBr:ssa. Kuviossa 4 on esitetty monohydraatin DSC-profii- li.
.·‘ Dissikaatio-olosuhteissa sitoutunut vesi voi pois- /'·* tua osittain, mutta altistettaessa normaalille kosteudel- le, kiteet imevät vettä hyvin nopeasti monohydraatin ·· 25 uudelleenmuodostamiseksi.
Kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin val-mistuksessa Tiagabine-hydrokloridimonohydraatti kiteytetään vesipitoisesta liuoksesta, joka sisältää yhdestä , . useaan ekvivalenttia vetykloridia. Liuos voidaan saada 30 joko liuottamalla yhdiste amfoteerisenä suolana tai t * liuottamalla yhdisteen hydrokloridi. Kloorivetyhappoa voi-daan lisätä joko laimennettuna tai konsentroituna liuokse-na välillä 1-10 ekvivalenttia Tiagabine'n vesiliuokseen.
Tiagabine'n vesiliuos valmistetaan tavallisesti *;··’ 35 lämpötiloissa, jotka ovat välillä 40 - 75 °C. Korkeampia 4 110096 lämpötiloja voidaan käyttää, mutta se ei ole tarpeen, koska saannot ovat hyvin korkeita käytettäessä edellä mainittua väliä. Liuoksessa voidaan käyttää siemenkiteitä kiteytymisen aloittamiseksi, mutta tämä voidaan myös jättää 5 pois.
Tiagabine'n vesiliuos voidaan edelleen saada R(-)-etyyli-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-enyyli)nipe-kotaatin happokatalysoidulla hydrolyysillä vesiliuoksessa. Happokatalysoitu hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä 10 esim. fosforihappoa, rikkihappoa, bromivetyhappoa, kloori-vetyhappoa tai jodivetyhappoa, edullisesti kloorivetyhap-poa.
Kiteet voidaan eristää liuoksesta tavallisesti käytetyillä menetelmillä, sellaisilla kuten suodatus, sentri-15 fugointi jne.. Kiteet voidaan huuhdella puhtaalla vedellä tai laimealla kloorivetyhappoliuoksella ennen kuivaamista. Kuivaus voidaan suorittaa joko vakuumissa tai normaalissa paineessa.
Farmaseuttiset koostumukset muodostuvat kiteisestä 20 Tiagabine-monohydraatista ja farmaseuttisesti hyväksyttä västä kantajasta.
.·· Koostumukset sopivat tavallisesti oraalisesti an- ·.“· nettaviksi, mutta formulaatiot liuotettaviksi parenteraa- . lista antamista varten kuuluvat myös tämän keksinnön suo- ··· 25 japiiriin.
Koostumus annetaan tavallisesti yksikköannoskoostu-muksena, joka sisältää 1 - 200 mg, tavallisemmin 2 - 100 mg, esimerkiksi 2-50 mg, kuten esimerkiksi 2, 4, 8, . . 10, 20, 25 tai 30 mg. Tällainen koostumus otetaan tavalli- 30 sesti 1-6 kertaa päivässä, esimerkiksi 2, 3 tai 4 kertaa • t päivässä, niin että annettavan aktiivisen aineen kokonais-:Y: määrä on välillä 4 - 400 mg.
Edulliset yksikköannosmuodot käsittävät tabletit tai kapselit.
5 110096
Koostumus voidaan formuloida tavanomaisilla sekoitusmenetelmillä, sellaisilla kuten sekoittaminen, täyttäminen ja puristus.
Sopivat kantajat käytettäviksi tässä koostumuksissa 5 käsittävät laimentimen, sitojan, disintegroivan aineen, väriaineen, flavoriaineen ja/tai säilöntäaineen. Näitä aineita voidaan käyttää tavanomaisella tavalla, esimerkiksi samanlaisella tavalla kuin jo käytetään kliinisesti käytetyissä epileptisissä aineissa.
10 Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1 A. Raaka R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but- 3-enyyli)nipekotiinihappo, hydrokloridi 1 200 g R(-)-etyyli-N-(4,4-di(3-metyylitien-2 15 yyli)-but-3-enyyli)nipekotaattia liuotettiin 12 l:aan 90-%:ista etanolia. 360 ml 36-%:ista natriumhydroksidin vesipitoista liuosta lisättiin huoneenlämpötilassa. 10 1 vettä lisättiin hitaasti hyvin sekoittaen. Kun kaikki lähtöaineet oli hydrolysoitu, pH säädettiin 4,5:een laimealla 20 kloorivetyhapolla. Etanoli poistettiin. Tuote saostui öljynä veteen. Öljy siirrettiin dikloorimetaaniin ja vesi-· faasi heitettiin pois. Orgaaninen faasi kuivattiin ja ! ::: 0,9 ekvivalenttia kuivaa HCl:a lisättiin liuokseen 15 °C:ssa. Yön yli sekoittamisen jälkeen tuote otettiin 25 talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa. Saanto: 1 170 g raakaa kiteistä ainetta.
B. R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-enyyli)nipekotiinihappohydrokloridimonohydraatin kiteyttäminen '· '· 30 1 050 g raakaa tuotetta liuotettiin 6 000 ml:aan vettä 60 °C:ssa. Liuos suodatettiin kaiken liukenemattoman aineen poistamiseksi. 1 400 g 1 N vesipitoista kloorivety- .···. happoa lisättiin 60 °C:ssa. 45 °C:ssa liuokseen lisättiin • · siemenkiteet. 2 tunnin kuluttua lämpötila alennettiin i » 6 110096 10 °C:seen. Kiteinen tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa.
Saanto: 960 g.
DSC-alku: 82,6 °C 5 ^-NMR: (comply) HPLC-puhtaus: 99,4 Röntgensäde: (comply) H20: 4,6 %
Esimerkki 2 10 R ( - ) -N- ( 4,4-di (3-metyylitien-2-yyli ) -but-3-enyyli ) - nipekotiinihappo, hydrokloridimonohydraatti 220 g raakaa R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-enyyli)nipekotiinihappohydrokloridia liuotettiin 50 °C:ssa 1 100 ml:aan vettä. 40 eC:ssa liuokseen lisät- 15 tiin siemenkiteet ja kiteytyminen alkoi, jolloin saatiin hienojen kiteiden suspensio. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ennen suodattamista. Suodoskakku pestiin kylmällä vedellä ennen kuivausta vakuumissa 60 °C:ssa.
Saanto: 193 g.
20 HPLC-puhtaus: 99,3 %
Esimerkki 3 R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-but-3-enyy-li)nipekotiinihappo, hydrokloridimonohydraatti
Liuota 174 g raakaa tuotetta 5 200 ml:aan vettä •25 40 - 50 °C:ssa. Lisää 145 ml konsentroitua kloorivetyhap- poa (37 %) liuokseen hyvin sekoittaen. 40 °C:ssa lisätään 0,5 g siemenkiteitä. Seosta sekoitetaan 4 tuntia 40 °C:ssa ennen jäähdyttämistä 20 °C:seen. Kiinteä aine suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 40 °C:ssa yön yli.
/ 30 Saanto: 140 g.
·;·' HPLC-puhtaus: 99,7 % V: Toisinnettavuutta havainnollistavat edelleen seu- raavat tulokset (taulukko 1), jossa erät (A - G) kiteytetään käyttämällä erilaisia yhdisteen ja HCl:n konsentraa- • » ;35 tioita.
7 110096 I 5 5 5 i» Έ jE* F*- 5 :o !rt O^OOOÖ U) ΒΛ ui
•H
:co w ϋ 3 cj vo tr> md cn m ο co S» t: E cr» σ\ cn ολ ct» co σ* " σ\ σ\ o\ o\ σ\ σ\ & *H Ph
C
'^f, „J vo m O >o ·>* en io a a 1 s" s' s' s' s" s" s"
μ ^vOvOCOCSOOHO
^ ί HV HV HK Ci' CT H" {O' .e 3 co co co ω co co ω
o C O
g •3 o en en O cr\ C' co Ό JN <#> _> n. I ** „>
U
O ----------
•H
M o S e ovo^ovoinHin 3 3 ω co σ* σ\ σ\ σ\
Ss cd JG C/5 o —— ------—1-----*--- p. 3
rt i ίπΛνοω^νο <ζ VO VO
«H M
C O
•H «H
^ *H O
0 CO O
o o G a> l ^ ^ «0 a> so
^ <u > u A nj lOinioOQOO
·—i *»H p p :«0 *H O
O C «« kJ u CO /-—\ ------ — ...— —- . ' ' ' —.....—
H *H
H l
JS CO
.. , ·2 in m O co in m m • . β I O to r-4 • · 0) · O P p o * \ H tn u o .... ro o 1 co 4J Ή |
* P Θ 4J
'•••: 2 I !Sh88 8 8 8 88 S 5? §3^NH ,η ,ημη • ♦. >> u a u * >% i-j .... | ^
... CN C
... I a> * * C 0) u
* 0) rH OI M
... *h r-i a; li . ; · M ί Ϊ n -h O o o o o o o
. 33 gävOvD^vDVDvDJD
>> in 3> ta -H rt ►»3 »-1 u 4J · 3 S > . . S 01 . . : i « ·. ·; ca in rt· in in m ^ g ^ ? o o' 'C o' o' o o' ’ : I -rl <0 _) ... <f W Ή υ . * *Η ι-3 » -cr o _______ * * s_y 4J —— ·- 1
* * · I
W » :cd A % :co < « U Q W k ϋ :: ία» h ... w Ό Id ιοί o) > I-—-1-—- 8 110096
Esimerkki 4 R(-) -N- (4,4-di (3-metyylitien-2-yyli) -but-3-enyyli) -nipekotiinihappo, hydrokloridimonohydraatti 26 g R(-)-etyyli-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)-5 but-3-enyyli)nipekotaattihydrokloridia liuotetaan 385 ml:aan vettä. Hyvin sekoittaen lisätään 5 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja liuos kuumennetaan palautus-jäähdytyslämpötilaan 5-10 tunnin ajan, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Liuos konsentroidaan tislaamalla 30 - 50 % 10 liuottimesta. Uutetaan 40 ml:11a tolueenia. Vesipitoiseen kerrokseen lisätään kloorivetyhappoa ja liuos jäähdytetään 5 °C:seen ennen kuin tuote suodatetaan ja kuivataan vakuu-missa 40 °C:ssa. Saanto: 20 g R(-)-N-(4,4-di(3-metyyli- tien-2-yyli)-but-3-enyyli)nipekotiinihappohydrokloridimo-15 nohydraattia.
HPLC-puhtaus: 99,5 % Röntgensäde: (comply) H20: 4,6 %

Claims (1)

110096 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen R( - )-N-( 4,4-di( 3-metyylitien-2-yyli )but-3-enyyli )nipeko-5 tiinihappohydrokloridimonhydraatin valmistamiseksi, tun nettu siitä, että a) muodostetaan R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)but-3-enyyli)nipekotiinihappo-hydrokloridinvesiliuos liuottamalla yhdiste veteen lämpötilassa 40 - 75 °C, minkä 10 jälkeen R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)but-3-enyy- 11)nipekotiinihappohydrokloridimonhydraatti kiteytetään liuoksesta lisäämällä kloorivetyhappoa ja/tai siemenkitei-tä ja jäähdyttämällä, tai b) R(-)-N-(4,4-di(3-metyylitien-2-yyli)but-3-enyy- 15 li)nipekotiinihappohydrokloridin etyyliesterille suorite taan happokatalysoitu hydrolyysi vesiliuoksessa palautus-jäähdytyslämpötilassa, minkä jälkeen R(-)-N-(4,4-di(3-me-tyylitien-2-yyli )but-3-enyyli )nipekotiinihappo-hydroklori-dimonhydraatti kiteytetään liuoksesta lisäämällä kloorive- 20 tyhappoa ja jäähdyttämällä. • · » 110096 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbart R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)nipe-5 kotinsyra-hydrokloridmonhydrat, kännetecknat därav, att a) man bildar en vattenlösning av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)nipekotinsyrahydroklorid genom att lösa föreningen i vatten vld en temperatur av 40 - 10 75 eC, varefter R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3- enyl )nipekotinsyrahydrokloridmonhydrat krlstalllseras frän lösningen genom att tillsätta klorvätesyra och/eller ymp-kristaller och avkyla, eller b) man underkastar etylestern av R(-)-N-(4,4-di(3-15 metyltien-2-yl)but-3-enylJnipekotinsyrahydrokloridsyraka- talyserad hydrolys i en vattenlösning vid refluxeringstem-peratur, varefter R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl )nipekotinsyrahydrokloridmonhydrat krlstalllseras frän lösningen genom att tillsätta klorvätesyra och avkyla. « · · • · · • · * I • · »
FI934298A 1991-04-02 1993-09-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi FI110096B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK58291 1991-04-02
DK91582A DK58291D0 (da) 1991-04-02 1991-04-02 Krystalinsk stof og dets fremstilling
PCT/DK1992/000093 WO1992017473A1 (en) 1991-04-02 1992-03-23 Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
DK9200093 1992-03-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI934298A FI934298A (fi) 1993-09-30
FI934298A0 FI934298A0 (fi) 1993-09-30
FI110096B true FI110096B (fi) 2002-11-29

Family

ID=8095193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI934298A FI110096B (fi) 1991-04-02 1993-09-30 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5354760A (fi)
EP (1) EP0579681B1 (fi)
AT (1) ATE180781T1 (fi)
AU (1) AU661483B2 (fi)
CA (1) CA2107223C (fi)
DE (1) DE69229339T2 (fi)
DK (2) DK58291D0 (fi)
ES (1) ES2134801T3 (fi)
FI (1) FI110096B (fi)
GR (1) GR3030919T3 (fi)
IL (1) IL101358A (fi)
NO (1) NO304113B1 (fi)
NZ (1) NZ242191A (fi)
WO (1) WO1992017473A1 (fi)
ZA (1) ZA922297B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750140A (en) * 1994-05-20 1998-05-12 Novo Nordisk A/S Transdermal delivery of tiagabine
CZ292256B6 (cs) * 1995-05-05 2003-08-13 Novo Nordisk A/S Farmaceutická směs a způsob její přípravy
DE19525598C2 (de) * 1995-07-13 1997-09-25 Max Planck Gesellschaft Schlafmittel
AU736514B2 (en) * 1995-07-13 2001-07-26 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Non-allosteric gabaa agonists for treating sleep disorders
UA52661C2 (uk) * 1996-06-14 2003-01-15 Ново Нордіск А/С Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
FR2771292B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
PE20011065A1 (es) 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
US6410520B2 (en) 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
CN1314684C (zh) * 2003-12-24 2007-05-09 中国科学院上海有机化学研究所 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法
US7667042B2 (en) * 2003-12-24 2010-02-23 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Stable polymorphic forms of an anticonvulsant
WO2005092886A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous form of tiagabine
US20080269495A1 (en) * 2004-08-04 2008-10-30 Prosenjit Bose Process for Preparation of Piperidine Carboxylic Acid
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20080051435A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-28 Cephalon, Inc. Crystalline and amorphous forms of tiagabine
US20080064727A1 (en) * 2006-08-18 2008-03-13 Cephalon, Inc. Crystalline forms of tiagabine hydrochloride
CN101857591B (zh) * 2009-04-09 2013-06-05 北京京卫燕康药物研究所有限公司 盐酸噻加宾晶型及其制备方法
CN103554093B (zh) * 2013-11-12 2015-10-21 四川科瑞德凯华制药有限公司 噻加宾乙酯盐酸盐及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
EP0223403B1 (en) * 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
US4910312A (en) * 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0579681A1 (en) 1994-01-26
DK0579681T3 (da) 1999-11-15
WO1992017473A1 (en) 1992-10-15
DK58291D0 (da) 1991-04-02
ATE180781T1 (de) 1999-06-15
DE69229339T2 (de) 1999-12-30
FI934298A (fi) 1993-09-30
ES2134801T3 (es) 1999-10-16
IL101358A (en) 1996-08-04
NZ242191A (en) 1994-07-26
CA2107223A1 (en) 1992-10-03
EP0579681B1 (en) 1999-06-02
ZA922297B (en) 1992-12-30
NO933524L (no) 1993-10-01
GR3030919T3 (en) 1999-11-30
DE69229339D1 (de) 1999-07-08
NO304113B1 (no) 1998-10-26
AU661483B2 (en) 1995-07-27
US5354760A (en) 1994-10-11
NO933524D0 (no) 1993-10-01
CA2107223C (en) 2005-02-15
FI934298A0 (fi) 1993-09-30
IL101358A0 (en) 1992-11-15
AU1641592A (en) 1992-11-02
JPH06506209A (ja) 1994-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi
US8198485B2 (en) Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane
EA020473B1 (ru) СПОСОБ ОЧИСТКИ 1-[2-(2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)ФЕНИЛ]ПИПЕРАЗИНА-HBr
NZ577509A (en) Crystalline forms of solvated ilaprazole
JP2011529480A (ja) ラサジリンメシレートの多型
FR2883285A1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
JP2019523273A (ja) ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス
SK3842000A3 (en) Oral compositions of levosimendan
US20120190711A1 (en) Lenalidomide salts
JPH01294675A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、これらの製造法およびこれらの薬剤としての適用
EA036954B1 (ru) Ксантинзамещенные алкинилкарбаматы/обращенные карбаматы в качестве антагонистов a2b
US7442838B2 (en) Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
EP2388248B1 (en) Methods for the preparation of ivabradine sulfate and form i crystal thereof
CA1228359A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la quinoleine
JPS60174783A (ja) 新規８α‐アシルアミノエルゴリン類
KR20080090661A (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
LU85423A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20020030280A (ko) Ｎｋ-1 수용체 길항제인 결정질(2-벤즈하이드릴-1-아자비사이클로[2,2,2]옥트-3-일)-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)-암모늄클로라이드의 다형체
EP1858847A1 (en) Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions
HU187600B (en) Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines
FR2539415A1 (fr) Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4530853B2 (ja) 抗コレシストキニン活性（抗−ｃｃｋ−１）を有するアントラニル酸誘導体、その製造法および医薬用途
JPH0341459B2 (fi)
JP3001975B2 (ja) 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired