CN103554093B - 噻加宾乙酯盐酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了如式3所示的噻加宾乙酯盐酸盐。本发明还提供了式3化合物的制备方法。本发明提供的噻加宾乙酯盐酸盐，可作为盐酸噻加宾的杂质对照品，更便于对产品生产和成品质量检测过程中杂质含量的控制。本发明制备方法中，采用特定的反应原料，并结合相应的精制工艺，最终制备得到了纯度高达99.9%以上的噻加宾乙酯盐酸盐，该产品可直接作为对照品，控制盐酸噻加宾有关物质的含量。
Description
技术领域
本发明涉及噻加宾乙酯盐酸盐及其制备方法。
背景技术
盐酸噻加宾（Tiagabine hydrochloride，1）是第一个上市的神经元和胶质细胞γ-氨基丁酸（GABA）再摄取选择性和可逆性抑制剂，可抑制中枢神经系统中的介质传递，增加突触中GABA浓度，降低神经兴奋的敏感性，是一种作用机制非常明确的抗癫痫药物。盐酸噻加宾的化学名为(R)-(-)-N-[4,4-二-(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁烯基]-3-哌啶甲酸盐酸盐，结构式如下：
现报道的盐酸噻加宾的合成路线主要是以2-溴-3-甲基噻吩为起始原料，通过不同的方法合成出N-烷基化试剂，然后与手性的哌啶甲酸乙酯反应得到噻加宾乙酯2，再经水解、成盐后，得到终产品盐酸噻加宾1。（US5010090；CN1288145C；CN1314684C；CN102070624B；J.Med.Chem.1993,36,1716-1725；中国新药杂志,2005,14,10,1184-1187；中国医药工业杂志,2006,37,2,75-77等）
发明人经研究发现，通过上述工艺制备得到的盐酸噻加宾成品中，都会存在一个主要杂质，其性质与盐酸噻加宾相近，分离提纯难度大。因此，如 果能够得到该主要杂质纯品，就可以将其作为对照品对盐酸噻加宾进行质量控制。
发明内容
本发明的目的在于提供噻加宾乙酯盐酸盐及其制备方法。
在本发明研究早期，发明人将制得的盐酸噻加宾成品经液质联用分析，发现除含有盐酸噻加宾的分子离子峰376，还含有另一组分子离子峰为404。综合对反应进程的分析，初步判断后者为未水解完全的噻加宾乙酯的盐酸化产物，即，本发明中所述的式3化合物——噻加宾乙酯盐酸盐，是在噻加宾乙酯水解成盐步骤中生成的杂质。该化合物性质与盐酸噻加宾相近，无法通过简单的分离纯化手段获得高纯度的杂质化合物。发明人前期希望通过噻加宾乙酯（式2）直接成盐的方式来得到噻加宾乙酯盐酸盐。
然而，噻加宾乙酯为油状物，纯化困难，其成盐固化也是一大难点，发明人尝试了多种常规的成盐方法，例如，在醇类溶剂以及其它各类有机溶剂的存在下，将噻加宾乙酯与盐酸反应，企图得到噻加宾乙酯盐酸盐这一产物，但是，最终都只得到了粘稠的油状物，含有较多杂质，其收率和纯度都不理想，且难于鉴定，不易存储，容易变质，无法作为对照品进行对照。
经过多番试验和总结，发明人最终选择了新的成盐模式，不再采用噻加宾乙酯为原料，而是使用盐酸噻加宾和乙醇、浓盐酸反应，合成了噻加宾乙酯盐酸盐，并通过后期精制步骤，得到了高纯度的噻加宾乙酯盐酸盐，可直接作为对照品使用。本发明的具体发明内容如下：
本发明提供了如式3所示的噻加宾乙酯盐酸盐，结构式为：
本发明提供的噻加宾乙酯盐酸盐，纯度高，且为固形物，可作为盐酸噻加宾的杂质对照品，更便于对产品生产和成品质量检测过程中杂质含量的控制。
本发明还提供了噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法，它是通过如下路径制备得到：
取式1所示的盐酸噻加宾，与乙醇、浓盐酸加热反应，生成式3所示的噻加宾乙酯盐酸盐。
进一步地，盐酸噻加宾与乙醇的质量体积比=1:3～30g/mL，优选为1：5～25g/mL；盐酸噻加宾与浓盐酸的质量体积比=1:0.2～5g/mL，优选为1：0.5～3g/mL。
进一步地，加热反应的温度为30～90℃，优选为50～80℃。
其中，加热反应完成后，还需进行如下精制操作：
（1）待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，加水溶解或分散，用盐酸调节pH以保持酸性环境，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩至干得式3化合物粗品；
（2）将式3化合物粗品过硅胶柱纯化，用洗脱溶剂进行洗脱，薄层追踪，收集含有式3化合物的洗脱段，浓缩至干得油状物，向所得油状物中加入有机溶剂，析出固形物，取固形物干燥即得式3化合物纯品；
其中，所述洗脱溶剂选自石油醚-丙酮混合溶剂、环己烷-丙酮混合溶剂、乙酸乙酯-甲醇混合溶剂、氯仿-甲醇混合溶剂、二氯甲烷-甲醇混合溶剂中的一种。
进一步地，所述洗脱溶剂选自二氯甲烷-甲醇混合溶剂。
更进一步地，所述二氯甲烷-甲醇混合溶剂中，二氯甲烷：甲醇=（10～20）：1v/v。
进一步地，步骤（2）所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙酮-乙醚混合液、丙酮-石油醚混合液、乙酸乙酯-乙醚混合液。
更进一步地，所述丙酮-乙醚混合液中，丙酮和乙醚的体积比为1:4～6；所述丙酮-石油醚混合液中，丙酮和石油醚的体积比为1:2～4；所述乙酸乙酯-乙醚混合液中，乙酸乙酯和乙醚的体积比为1:4～7。
本发明制备方法中，采用特定的反应原料，并结合相应的精制工艺，最终制备得到了纯度高达99.9%以上的噻加宾乙酯盐酸盐，该产品可直接作为对照品，控制盐酸噻加宾有关物质的含量。
具体实施方式
本发明使用的盐酸噻加宾可以通过购买市售原料得到，也可以参照现有工艺制备得到：例如US5010090、CN1288145C；CN1314684C、 CN102070624B、J.Med.Chem.1993,36,1716-1725、中国新药杂志,2005,14(10),1184-1187、中国医药工业杂志,2006,37(2),75-77等文献中报道的方法。
具体工艺也可以参照如下方法：
取375g噻加宾乙酯溶于300mL乙醇，滴加氢氧化钠水溶液（170mL，11M），于室温反应4h，将反应液置于冰浴中，用浓盐酸调PH值至1.0～2.0，减压蒸去乙醇，残留物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙醇析晶得盐酸噻加宾成品325g。质谱显示成品ESI m/z：376[M+1]+，主要杂质ESI m/z：404[M+1]+。
实施例1 噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法
取10g盐酸噻加宾成品溶于50mL乙醇，滴加6mL浓盐酸，于50℃加热反应，HPLC（高效液相色谱）监控反应终点。反应完毕后，待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，然后将其溶于100mL的水中，用盐酸调节该水溶液并保持为PH＜7的酸性环境，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩至干得粗品8.2g。
粗品过硅胶柱纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=15：1），薄层追踪，收集产品点，浓缩至干得油状物。向所得油状物中加入10mL丙酮和50mL乙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体7.0g，HPLC测得其保留时间为13.5min，纯度为99.91%。
结构鉴定：
ESI m/z：404[M+1]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.67(br s,1H),7.24(d,J=5.2Hz,1H),7.08(d,J=5.2Hz,1H),6.88(d,J=5.2Hz,1H),6.76(d,J=5.2Hz,1H),5.95(t,J=7.2Hz,1H),4.08-4.16(m,1H),3.41-3.60(m,3H),3.01-3.05(m,2H),2.77-2.80(m,2H),2.64(Q,J=12.0,22.0Hz,1H),2.38-2.50(m,2H),2.27(d,J=12.8Hz,1H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.89(d,J=14.4Hz,1H),1.393-1.433(m,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)
通过质谱、核磁鉴定以及HPLC的对比，证明合成出的产物结构式如下：
实施例2 噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法
取10g盐酸噻加宾成品溶于50mL乙醇，滴加6mL浓盐酸，于70℃ 加热反应，HPLC（高效液相色谱）监控反应终点。反应完毕后，待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，然后将其溶于100mL的水中，用盐酸调节该水溶液并保持为PH＜7的酸性环境，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩至干得粗品8.3g。
粗品过硅胶柱纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=15：1），薄层追踪，收集产品点，浓缩至干得油状物。向所得油状物中加入30mL乙醇，加热至70℃搅拌1h，冷却析晶，抽滤，干燥得白色固体7.3g，HPLC测得其保留时间为13.5min，纯度为99.94%。
实施例3 噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法
取10g盐酸噻加宾成品溶于100mL乙醇，滴加15mL浓盐酸，于70℃加热反应，HPLC（高效液相色谱）监控反应终点。反应完毕后，待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，然后将其溶于100mL的水中，用盐酸调节该水溶液并保持为PH＜7的酸性环境，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，饱和NaCl30mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得粗品8.3g。
粗品过硅胶柱纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=10：1），薄层追踪，收集产品点，浓缩至干得油状物。向所得油状物中加入30mL甲醇，加热至70℃搅拌1h，冷却析晶，抽滤，少量甲醇洗涤，干燥得白色固体7.2g，HPLC测得其保留时间为13.5min，纯度为99.94%。
实施例4 噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法
取10g盐酸噻加宾成品溶于100mL乙醇，滴加20mL浓盐酸，于80℃加热反应，HPLC（高效液相色谱）监控反应终点。反应完毕后，待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，然后将其溶于100mL的水中，用盐酸调节该水溶液并保持为PH＜7的酸性环境，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，饱和NaCl30mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩至干得粗品8.5g。
粗品过硅胶柱纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=15：1），薄层追踪，收集产品点，浓缩至干得油状物。向所得油状物中加入10mL乙酸乙酯和60mL乙醚，搅拌析晶，抽滤，干燥得白色固体7.5g，HPLC测得其保留时间为13.5min，纯度为99.92%。
实施例5 噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法
取10g盐酸噻加宾成品溶于175mL乙醇，滴加25mL浓盐酸，于80℃加热反应，HPLC（高效液相色谱）监控反应终点。反应完毕后，待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，然后将其溶于100mL的水中，用盐酸调节该 水溶液并保持为PH＜7的酸性环境，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，减压浓缩至干得粗品8.9g。
粗品过硅胶柱纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=20：1），薄层追踪，收集产品点，浓缩至干得油状物。向所得油状物中加入30mL异丙醇，加热至70℃搅拌1h，冷却析晶，抽滤，少量异丙醇洗涤，干燥得白色固体7.8g，HPLC测得其保留时间为13.5min，纯度为99.93%。
实施例6 噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法
取10g盐酸噻加宾成品溶于250mL乙醇，滴加30mL浓盐酸，于80℃加热反应，HPLC（高效液相色谱）监控反应终点。反应完毕后，待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，然后将其溶于100mL的水中，用盐酸调节该水溶液并保持为PH＜7的酸性环境，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机层，饱和NaCl30mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得粗品8.5g。
粗品过硅胶柱纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇=20：1），薄层追踪，收集产品点，浓缩至干得油状物。向所得油状物中加入10mL丙酮和30mL石油醚，搅拌析晶，抽滤，少量石油醚洗涤，干燥得白色固体7.5g，HPLC测得其保留时间为13.5min，纯度为99.94%。
实施例7 盐酸噻加宾成品中杂质含量的测定
精密称取盐酸噻加宾样品和杂质对照品噻加宾乙酯盐酸盐（本发明方法合成得到）各适量，分别加水制成每1mL分别含1mg的溶液。
HPLC（高效液相色谱）跟踪分析：
条件：色谱柱：Intersil ODS-3，250×4.6mm，5μm；检测波长：254nm；流动相：A：水(磷酸调pH2.3)，B：乙腈；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；梯度洗脱：
| 时间（分钟） | A（%） | B（%） |
| 0 | 75 | 25 |
| 0～30 | 75→45 | 25→55 |
| 30～40 | 45→10 | 55→90 |
| 40～45 | 10 | 90 |
保留时间：盐酸噻加宾为9.7min；主要杂质为13.5min；
根据HPLC归一法分析，盐酸噻加宾的含量为99.43%，主要杂质（式3化合物）的含量为0.50%。其它杂质的总含量不超过0.1%，在杂质限下，故 不做考虑。其余未标示保留时间的色谱峰均为空白样品中原有的色谱峰，在杂质计算时应扣除不计。
Claims (10)
1.噻加宾乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：它是通过如下路径制备得到：
取式1所示的盐酸噻加宾，与乙醇、浓盐酸加热反应，生成式3所示的噻加宾乙酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：盐酸噻加宾与乙醇的质量体积比＝1:3～30g/mL；盐酸噻加宾与浓盐酸的质量体积比＝1:0.2～5g/mL。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：盐酸噻加宾与乙醇的质量体积比为1：5～25g/mL；盐酸噻加宾与浓盐酸的质量体积比为1：0.5～3g/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加热反应的温度为30～90℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：加热反应的温度为50～80℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：加热反应完成后，还需进行如下精制操作：
(1)待反应体系冷至室温，减压浓缩至干，加水溶解或分散，用盐酸调节pH以保持酸性环境，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩至干得式3化合物粗品；
(2)将式3化合物粗品过硅胶柱纯化，用洗脱溶剂进行洗脱，薄层追踪，收集含有式3化合物的洗脱段，浓缩至干得油状物，向所得油状物中加入有机溶剂，析出固形物，取固形物干燥即得式3化合物纯品；
其中，所述洗脱溶剂选自石油醚-丙酮混合溶剂、环己烷-丙酮混合溶剂、乙酸乙酯-甲醇混合溶剂、氯仿-甲醇混合溶剂、二氯甲烷-甲醇混合溶剂中的一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述洗脱溶剂选自二氯甲烷-甲醇混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷-甲醇混合溶剂中，二氯甲烷：甲醇＝(10～20)：1v/v。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、丙酮-乙醚混合液、丙酮-石油醚混合液、乙酸乙酯-乙醚混合液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述丙酮-乙醚混合液中，丙酮和乙醚的体积比为1:4～6；所述丙酮-石油醚混合液中，丙酮和石油醚的体积比为1:2～4；所述乙酸乙酯-乙醚混合液中，乙酸乙酯和乙醚的体积比为1:4～7。
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A. M. Rustum et al..Separation of the S(+) and R(-)-enantiomers of tiagabine • * |
| HCl and its two chiral precursors by chiral chromatography: application to chiral inversion studies.《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》.1998,第17卷第1439-1447页. * |
| 刘昭.L-谷氨酰胺乙酯盐酸盐的合成.《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑(月刊),2007年》.2007,(第04期),第10、26-35页. * |
| 酯化反应的催化剂;王静惠;《上海化工》;19781231(第4期);第35-37页 * |
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