CN102414198B - 3-{[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1h-吲哚的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚、即名为依来曲普坦的药物或其盐的合成。具体来说，本发明涉及合成依来曲普坦或其盐的方法，所述方法包含下列步骤：a)使用二羧酸将式(6)的中间体成盐，以获得衍生的盐；b)任选地，通过溶剂结晶来纯化所述按照步骤a)获得的粗盐，以获得式(6)的中间体的纯化的盐；c)将所述步骤a)的式(6)的中间体的盐或所述步骤b)的纯化的盐转化成式(10)的中间体；d)将式(10)的中间体转化成依来曲普坦或其盐。

Description

3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚的合成
本发明涉及3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚、即名为依来曲普坦(Eletriptan)的药物或其盐的合成。
背景技术
3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚或依来曲普坦，目前在市场上可以作为氢溴酸盐获得，是5-羟色胺(5-HT1B/1D)受体的激动剂，并且其被用于治疗偏头痛。
已知各种用于合成该分子的方法，但是普遍使用的一种是在图1的图解中显示的合成，其提供5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚与苯基乙烯基砜之间的Heck反应(步骤4或4b)，以获得1-(3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚-1-基)乙酮中间体。
该反应使用钯基催化剂，该催化剂对于反应环境中存在的杂质非常敏感。因此，在与苯基乙烯基砜反应之前，必须将5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚中间体充分纯化。
在现有技术文献(EP 0 592 438，US 5,545,644和US 6,100,291)中，5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚中间体的纯化利用色谱柱来进行，该方法几乎只能在实验室中执行或以高成本执行，在任何情况下都需要长的处理时间，并且由于使用大量溶剂而在生态上不适宜。
此外，已知5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚中间体的结晶(WO 2008/150500和US 5,545,644)所提供的纯化中间体的测定结果不超过98％(通过HPLC分析确定)。
中间体的这些特征不足以保证随后的Heck反应的履行能够获得用于后续步骤的足够纯的产物。
发明概述
因此，本发明致力解决的问题是提供经5-溴吲哚中间体以高纯度合成依来曲普坦的方法。
这个问题通过在权利要求书中概述的方法得以解决，所述权利要求书的定义是本说明书的必不可少的组成部分。
附图说明
出于示例的目的：
图1显示了根据现有技术方法的依来曲普坦的合成图；
图2显示了根据本发明的特定实施方案的依来曲普坦的合成图；
图3显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的PXRD图形(Bruker AXS D8 Advance；CuKα，40kV和40mA 3秒/步长0.02°/步长)；
图4显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的DSC图谱(Mettler Toledo DSC820；20℃/min.)；
图5显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的FT-IR图谱(Perkin-Elmer；石蜡糊)；
图6显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的FT-IR图谱，其在较窄的波长范围内伸展；
图7显示了根据本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的FT-IR ATR图谱(Perkin-Elmer FT-IR ATR光谱仪100)。
发明详述
本发明涉及用于合成依来曲普坦的方法，所述方法包含下列步骤：
a)使用二羧酸将式6的中间体成盐，以获得相应的盐，
b)任选地，通过溶剂结晶来纯化所述按照步骤a)获得的盐，以获得式6的中间体的纯化的盐；
c)将所述步骤a)的式6的中间体的盐或所述步骤b)的纯化的盐转化成式10的中间体，
d)将式10的中间体转化成依来曲普坦或其盐。
在实施方案中，用于将中间体6成盐和将如此获得的盐结晶的步骤a)和b)，在有机溶剂中或在水与可与水混溶的有机溶剂的混合物中执行。优选情况下，有机溶剂是醇，更优选为选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇的醇。在特别优选实施方案中，醇是异丙醇。
当使用有机溶剂与水的混合物时，混合物中的水的量优选以体积计占10％至20％。
优选情况下，粗中间体6相对溶剂的量以重量/体积的百分数计在8％至15％之间变化，并且一般应该根据所使用的溶剂的不同通过实验来确定。
二羧酸以相对于粗中间体6为化学计量或最多15％摩尔过量被使用。
由此获得了具有下式的化合物：
其中HA是二羧酸。
优选的二羧酸是富马酸或草酸，更优选为草酸。
在实施方案中，将中间体6在异丙醇中的溶液在室温下，以前面描述的量滴加到其中溶解有草酸或富马酸的异丙醇/水溶液中。
在不同的实施方案中，草酸或富马酸以固体形式被添加到中间体6在乙醇的溶液中。
在中间体6的盐沉淀后，将其分离、用溶剂洗涤并干燥，以获得当通过HPLC分析测定时，纯度大于或等于99％的中间体6的盐。
在特定实施方案中，将中间体6的草酸盐用水通过在加热下再溶解和再沉淀来进行重结晶，在洗涤和干燥后，获得当通过HPLC分析测定时，纯度大于或等于99.5％的中间体6的草酸盐。在这样的实施方案中，水优选以其体积/中间体6的重量计的量为约10∶1被使用。
在实施方案中，用于将中间体6的盐转化成中间体10的步骤c)，通过吲哚氮的酰化和如此获得的中间体随后与苯基乙烯基砜进行Heck缩合来获得。为了使两种分子进行反应，这样的过程需要三(邻-甲苯基)膦和催化剂Pd(Ac)2的存在。
在实施方案中，将中间体6的纯化的盐用碱性水溶液例如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行处理，以便释放出中间体6的碱，然后将其分离、溶解在适合溶剂、优选二甲基甲酰胺或类似的偶极非质子溶剂中，并用有机碱和酰化剂进行处理。在实施方案中，使用乙酸酐和三乙胺。因此，吲哚氮被乙酰化。反应可以在高于70℃、优选约100℃的温度，进行足以获得游离碱中间体6向乙酰化产物(图2的分子8)基本上完全转化的一段时间，所述完全转化可以通过HPLC分析来测定。
在优选实施方案中，获得的乙酰化中间体6不进行分离，而是被添加到在适合的溶剂、优选为与酰化过程中使用的相同的溶剂中含有Pd(Ac)2、三(邻-甲苯基)膦、苯基乙烯基砜和三乙胺的溶液中。
所述反应试剂与中间体6的摩尔比由Heck反应的常规化学计量法确定，并且可以是约1∶1的苯基乙烯基砜/中间体6比例，约1∶10的三(邻-甲苯基)膦/中间体6比例和0.5-0.8∶10的Pd(Ac)2/中间体6比例。显然，这样的摩尔比可以在本技术领域的专业人员监督下在给定范围内变化，而不会危及反应的进展。
缩合反应优选在70℃至溶剂的沸点之间的温度进行足以使反应完成的数小时。
在实施方案中，将如此获得的式10的中间体转化成依来曲普坦或其盐的步骤d)包含：
d1)式10的中间体的脱酰基反应，以及
d2)还原与磺酸基相邻的双键C＝C，以便获得依来曲普坦或其盐。
在实施方案中，步骤d1)通过与碱反应来进行。优选情况下，使用碱金属或碱土金属的碳酸盐或三烷基胺在醇中进行。例如，反应可以在存在含碳酸钾或二甲基乙胺的甲醇的条件下进行。
在实施方案中，步骤d2)通过催化氢化来进行，例如在存在催化剂Pd/C的条件下进行。
在实施方案中，脱酰基中间体10在经历催化氢化之前用氢溴酸成盐，在这种氢化反应后直接获得依来曲普坦氢溴酸盐。
在优选实施方案中，步骤d1)和步骤d2)在一个步骤中进行，不用分离各自的中间体。
式6的中间体可以按照例如图2中显示的合成图来制备，其在活化脯氨酸的羧基后，提供了R-苄氧基羰基-脯氨酸与5-溴吲哚之间的缩合，随后通过例如使用氢化铝锂进行还原以除去保护性苄氧基羰基。作为另一个实例，所使用的方法的详细情况显示在实施例1、2和3中。
按照本发明方法的变化形式，式8的乙酰化中间体也通过形成盐、特别是富马酸盐或草酸盐并随后结晶来纯化。中间体(8)的草酸盐有可能按照对式6的中间体所描述的过程进行结晶。
根据实施方案，本发明的方法可以跳过成盐和可能的对中间体6的盐进行纯化的步骤步骤a)和b)，代之以中间体8的成盐和可能的对如此获得的盐的纯化。
由此获得下式的中间体：
其中HA是二羧酸，优选为富马酸或草酸。
因此，方法将包含下列步骤：
i)使用二羧酸将式8的中间体成盐，以获得衍生的盐，优选富马酸盐或草酸盐，
ii)任选地，通过溶剂结晶来纯化所述按照步骤i)获得的盐，以获得式8的中间体的纯化的盐；
iii)将所述步骤i)的式8的中间体的盐或所述步骤ii)的纯化的盐转化成式10的中间体；
iv)将式10的中间体转化成依来曲普坦或其盐。
中间体8的成盐及其可能的通过结晶和任选重结晶的纯化，按照与关于式6中间体所描述的相同的方法来进行，因此将不再描述。
在一个实施方案中，通过将依来曲普坦游离碱溶解在乙醇中，并用相对于依来曲普坦重量以重量计2％至6％的量的草酸进行处理，可以将依来曲普坦的光学纯度提高到高达基本上100％的光学纯度。该步骤允许依来曲普坦草酸盐(富含S型)沉淀，而占优势的异构体(R异构体)保留在溶液中。
然后可以通过用氢溴酸进行处理并将得到的盐进行结晶，将光学纯的依来曲普坦游离碱的溶液转化成依来曲普坦氢溴酸盐。
因此，本发明的另一个目的是如上定义的方法，其进一步包含下述步骤：将所述依来曲普坦游离碱用相对于依来曲普坦重量以重量计2％至6％的量的草酸在乙醇中进行处理，任选添加活性炭，过滤掉形成的固体，并从滤液回收光学纯度为约100％的依来曲普坦游离碱，以及任选地将所述光学纯的依来曲普坦游离碱转化成氢溴酸盐。
令人吃惊地发现，本发明的方法提供的依来曲普坦氢溴酸盐是单变性β型多晶型物，其是稳定的并且不吸湿。本发明的依来曲普坦氢溴酸盐的β稳定型多晶型物包含针状晶体。
依来曲普坦氢溴酸盐的β型是已知的，并以Pfizer的名义公开在US 6,110,940中。然而，在该专利中报道依来曲普坦氢溴酸盐的β型不稳定，并转变成具有更高熔点的α型。β型向α型的转变在含水丙酮中进行。在后来的文献EP1135381B1中，Pfizer证实了依来曲普坦氢溴酸盐β型的不稳定性。在WO2008/137134中，Teva Pharmaceuticals USA描述了通过在有机溶剂例如异丁醇、乙酸甲酯、THF与水的混合物、环己烷中制浆，将β型转变成α型的方法。此外，通过简单地将β型在50℃、在真空加热24小时，制备了α型。在同一文献中，还描述了通过将β型在THF/水或乙酸乙酯/水或MIBK中在80℃制浆，或在乙二醇中在25℃制浆，将β型转变成无定形的方法。
本申请的发明人已经确定，按照上述方法制备的依来曲普坦氢溴酸盐的单变性β型不仅非常稳定，而且不吸湿。不受任何理论的束缚，据信使用本发明方法获得的结果表明获得了不含可能的、事实上未知的不可检测的杂质的依来曲普坦盐，可能正是所述杂质造成了Pfizer和Teva所描述的β型的不稳定性。Pfizer和Teva所描述的β型依来曲普坦氢溴酸盐的制备方法与本发明的方法不同，例如，因为分子11的氢化是在甲磺酸盐而不是氢溴酸盐上进行的。本发明的方法避免了与甲磺酸酯和抗衡离子交换相关的遗传毒性杂质的潜在形成。
图3-7报告了使用本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的β稳定型的光谱数据和PXRD图形、DSC曲线和FT-IR图谱。
在本发明中获得的依来曲普坦氢溴酸盐的β稳定型的特征为PXRD图形在5.4、10.7、12.6、13.0、15.4、17.3、17.9、18.9、19.9、22.3、23.3、24.5、27.5度2-θ处有峰；DSC最大吸热峰在155℃(20℃/min.)处；在液体石蜡中的FT-IR吸收带位于3240、2673、2528、1449、1409、1302、1293、1237、1152、1138、1122、1086、973、926、870、811、791、771、747、689、631cm-1处；FT-IR ATR吸收带位于3237、2941、2656、1479、1447、1432、1409、1302、1293、1237、1152、1122、1087、973、926、870、790、770、745、688cm-1处。
下面的实施例18报道了在本发明的依来曲普坦氢溴酸盐的稳定β型上进行的一些测试，显示出产物在所有测试过的条件、也包括在现有技术中所描述的用于将β型转变成其他型的条件下，保持稳定。
下面的实施例19报告了本发明的依来曲普坦氢溴酸盐的稳定β型的吸湿性测试，显示出产物是不吸湿的。
实验部分
实施例1(图2中的分子02)
(2R)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将由40mL甲苯和40mL草酰氯构成的混合物，在室温下在30分钟内添加到100g 1-[(苄氧基)羰基]-D-脯氨酸在200mL甲苯和0.5mL DMF的溶液中。在20-25℃下搅拌2小时后，HPLC显示转化完成，并将反应混合物用油在约40℃下在真空下浓缩，再溶解到甲苯中并重新浓缩，获得122.1g残留物。在20-25℃下将残留物溶解在100.00mLTHF中，并将该溶液用于实施例2。
实施例2(图2中的分子05)
(2R)-2-[(5-溴-1H-吲哚-3-基)羰基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将290.00mL甲基氯化镁在THF中的3M溶液，在室温下在45分钟内添加到157.3g 5-溴-1H-吲哚在1200mL MTBE和400mL THF的溶液中。在短时间搅拌后，在3℃至17℃之间快速添加在实施例1中获得的溶液。在20℃下搅拌30分钟后，将800mL 10％柠檬酸水溶液缓慢添加到反应混合物中，获得pH 3的两种溶解相。在过滤中间相后，分离并舍弃下层水相。将上层水相用200mL 10％柠檬酸和200mL含有氯化钠的水洗涤，然后在真空下浓缩得到残留物。在添加800mLMTBE后，将得到的悬液加热回流60分钟，以蒸馏掉水。将反应混合物冷却至20-25℃，并在搅拌2小时后将其过滤。将产物用200mLMTBE分部洗涤并干燥，获得109.6g标题化合物，HPLC测定为99.4％，Karl Fischer 0.47％。
实施例3(图2中的分子06)
5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚
将由205g(2R)-2-[(5-溴-1H-吲哚-3基)羰基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯在820mL THF中构成的溶液，在60℃下在30分钟内滴加到含有307.5mL THF和479.2mL 10％LiAlH4的烧瓶中。在回流3小时后，监控HPLC显示反应完成，并将反应混合物冷却至20-25℃。在该温度，在约15分钟内滴加由20.5mL H2O和82mL THF构成的混合物。然后在约15分钟内添加另外20.5mL H2O，然后在约15分钟内添加41mL 15％NaOH，最后在15分钟内添加另外123mL H2O。在搅拌30分钟后将盐过滤，用410mL异丙醇洗涤滤饼。将反应混合物(HPLC测定为65.3％)浓缩得到残留物，获得165.3g油状物。将该残留物用410mL异丙醇稀释，用于获得草酸盐。
实施例4(图2中的分子07)
5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚乙二酸盐粗品
将在实施例3中获得的溶液的一半，在室温下、在搅拌下在2小时内滴加到含有666.2mL异丙醇、153.5mL水和21.6g草酸的烧瓶中。在20-25℃下搅拌2小时后，将获得的晶体过滤，并用103mL异丙醇洗涤。在50℃下干燥后，产物重为67.2g(HPLC纯度96.5％)。
实施例5(分子07)
纯的5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚乙二酸盐
将实施例4中获得的粗产品与其他粗产品合并，总共为244g(HPLC平均测定值为96.4％)，将其在回流条件下溶解在2440mL水中，用12.2g活性炭在加热下处理，在加热下过滤，并在约40分钟内冷却至0℃。在0℃下搅拌1小时后，将结晶产物过滤并用244mL水洗涤，在干燥后获得199g草酸盐分子7，其HPLC测定值为99.5％，Karl Fischer 0.14％。
实施例6(分子07)
5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚乙二酸盐
将10g 5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚(含有痕量甲苯的油状物，HPLC纯度为98.3％)在20mL异丙醇中的溶液，在20-25℃下在约2小时内滴加到由65mL异丙醇、15mL水和3.4g无水草酸构成的溶液中。在20-25℃下搅拌2小时后，将反应混合物过滤并将结晶产物在80℃下干燥，获得8.72g(Karl Fischer 0.09％，HPLC纯度99.6％)。产物(草酸盐分子7)的熔点为192.5℃(DSC 10°/min)，1H-NMR(DMSO-d6)图谱：δ11.30(br s，1H)，7.81(br d，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.21(dd，j＝1.9Hz和8.7Hz，1H)，3.64-3.48(m，2H)，3.32(dd，j＝14Hz和4.9Hz，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.83(s，3H)，2.04-1.84(m，3H)，1.80-1.67(m，1H)，并且用NaOH的滴定度相当于与草酸1∶1的化学计量比。
实施例7(分子07的富马酸盐)
5-溴-3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚(2E)丁-2-烯二酸盐
将3.46g富马酸添加到8.75g 5-溴-3-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚粗品(HPLC测定值为64.9％)在43.75mL乙醇中的溶液中。在搅拌2小时后，将反应混合物过滤，用10mL比率为1/1的乙醇/庚烷洗涤，并将晶体在真空下在烤箱中干燥至恒重7.1g(HPLC纯度为91.7％)。
实施例8(分子07的富马酸盐)
5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚(2E)丁-2-烯二酸盐
将10g 5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚(含有痕量甲苯的油状物，HPLC纯度为98.3％)在20mL异丙醇中的溶液，在30-35℃下在约2小时内滴加到由65mL异丙醇、15mL水和4.4g无水富马酸构成的溶液中。在20-25℃下搅拌2小时后，将反应混合物过滤，并将结晶产物在80℃下干燥，获得7.12g(Karl Fischer 0.08％，HPLC纯度99.4％)。通过将母液在-15℃下冷却，进一步获得1.23g(KarlFischer 0.17％，HPLC纯度为99.0％)。产物(分子7的富马酸盐)的熔点为199.4℃(DSC 10°/min)，1H-NMR(DMSO-d6)图谱为：δ11.18(br s，1H)，7.75(d，j＝1.9Hz，1H)，7.3(d，j＝8.6Hz，1H)7.3(d，j＝2.3Hz，1H)，7.18(dd，j＝1.9Hz和8.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，3.41-3.31(m，1H)，3.21(dd，j＝14Hz和4.5Hz，1H)，3.13-3.02(m，1H)，2.8-2.65(m，2H)，2.62(s，3H)，1.92-1.72(m，3H)，1.70-1.56(m，1H)，并且用NaOH的滴定度相当于与富马酸1∶1的化学计量比。
实施例9(分子10)
1-(3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚-1-基)乙酮
将570克5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚乙二酸盐、4360mL甲苯、4360mL水和436mL以重量计50％的KOH水溶液的混合物装入反应器中，并在21-25℃下搅拌15分钟，然后在倾析后舍弃下层水相，并将有机相用436mL水洗涤并浓缩得到残留物，获得512g油状物。将该残留物溶解在349mL二甲基甲酰胺中，然后添加289mL三乙胺和196mL乙酸酐。将反应混合物在100℃下在搅拌下加热4小时，然后HPLC监控显示完全转化成乙酰化化合物。将959mL经过脱气的DMF、20.7g乙酸钯和56.7g三(邻-甲苯基)膦添加到另一个烧瓶中。在搅拌30分钟后，添加313g苯基乙烯基砜、436mL三乙胺和前面制备的乙酰化化合物溶液。在回流(约115℃)5小时并随后冷却至50℃后，将反应混合物在55℃下添加到含有2550mL乙酸异丙酯和436mL水的反应器中。添加44g活性炭，并在搅拌1小时后将反应混合物在滤芯上过滤，用939mL乙酸异丙酯洗涤。使用另外500mL乙酸异丙酯洗涤滤芯，然后在真空下蒸馏以恢复体积。在20至23℃之间，在1小时内添加3489mL水，在搅拌下放置约16小时。然后将反应混合物过滤，将粗产品用1310mL水洗涤，并在35℃下干燥直到达到460.3g的重量(Karl Fischer 6.9％，HPLC纯度为97.0％)。
实施例10(分子08的草酸盐)
1-(5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-1-基)乙酮乙二酸盐
将以与实施例9相似的方式获得的乙酰化化合物(14.2g粗品油状物，纯度为约93％，含有甲苯)溶解在14.2mL乙醇中，并滴加到3.79g无水草酸在47.3mL乙醇的溶液中。在结晶后将产物过滤，用乙醇洗涤并干燥，获得9.0g 1-(5-溴-3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吲哚-1-基)乙酮乙二酸盐，纯度为99.5％。产物(分子8的草酸盐)的熔点为150℃(DSC 10°/min)，1H-NMR(DMSO-d6)图谱：δ8.27(d，j＝8.8Hz，1H)，7.93(br d，j＝1.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.51(dd，j＝1.9Hz和8.8Hz，1H)，3.67-3.53(m，2H)，3.33(br dd，j＝13.9Hz和4.7Hz，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.86(s，3H)，2.64(s，3H)，2.12-1.86(m，3H)，1.82-1.69(m，1H)，并且用NaOH的滴定度相当于与草酸1∶1的化学计量比。
实施例11(分子10)
1-(3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚-1-基)乙酮
为了进行纯化，将160g在实施例9中获得的产物溶解在丙酮中，并装入填充有400g硅胶的柱子中，用4升比率为99∶1的丙酮/三乙胺洗脱。在将含有产物的级份浓缩后，获得143.3g产物。其中，将130g溶解在390mL丙酮中，并通过缓慢添加520mL水再沉淀。在20-25℃下2小时后，将产物过滤并在35℃下干燥直到达到恒重，获得134.8g(Karl Fischer 0.54％，HPLC纯度为99.1％)。
实施例12(分子10)
1-(3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚-1-基)乙酮
为了进行纯化，将160g在实施例9中获得的产物溶解在丙酮中，并装入填充有400g硅胶的柱子中，用4升比率为99∶1的丙酮/三乙胺洗脱。在将含有产物的级份浓缩后，获得142.6g产物。其中，将120g溶解在623mL甲苯中，并且在用5g脱色炭处理后，通过缓慢添加623mL庚烷再沉淀。在20-25℃下经过周末后，将产物过滤并在35℃下干燥直到达到恒重，获得105.6g(Karl Fischer 0.27％，HPLC纯度为98.6％)。
实施例13(分子10)
1-(3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚-1-基)乙酮
为了进行纯化，将以与实施例9相似的方式获得的121g粗品用484mL甲苯和484mL庚烷稀释。在用6g脱色炭处理并随后热过滤后，在20-25℃下在1小时内添加484mL庚烷。在20-25℃下2小时后，将产物过滤并在35℃下干燥直到恒重，获得110.2g(Karl Fischer 0.23％，HPLC纯度为99.0％)。
实施例14(分子13)
3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐(依来曲普坦氢溴酸盐)
将由2.8g碳酸钾在5.6mL水中构成的溶液滴加到含有55.6g1-(3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚-1-基)乙酮在222mL甲醇中的混合物的烧瓶中。20分钟后，HPLC显示定量转化成3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[(E)-2-(苯基磺酰基)乙烯基]-1H-吲哚，因此在添加333mL水后，将溶剂在真空下蒸发，直到达到277mL残留物，并在搅拌下添加278mL甲基四氢呋喃以形成两个透明相。在分离后，将水相用83mL甲基四氢呋喃重新提取，并将合并的有机相用138mL水洗涤。在浓缩得到残留物后(获得50.4g油状物，HPLC纯度为99.1％)，添加350mL丙酮和100mL水。在用活性炭处理后，缓慢添加10mL 62％氢溴酸水溶液直到1.5pH。在用炭处理后，将反应混合物在压热釜中在20℃、然后在50℃下进行氢化，使用18.5g含50％水分的碳承载的5％钯作为催化剂，催化剂分两部分添加。在反应完成后，在过滤掉催化剂后将反应混合物浓缩得到残留物，并用500mL丙酮在搅拌下稀释约16小时。将产物过滤并在40℃下干燥直到达到恒重，获得38.5g(Karl Fischer 0.19％，HPLC纯度为99.6％)。
实施例15(分子13)
3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐(依来曲普坦氢溴酸盐)
通过用有机胺水解乙酰衍生物(分子10)重复了实施例14的制备。
将3g分子10溶解在12ml甲醇中，然后逐滴添加1.58ml二甲基乙胺。在室温下搅拌1小时并回流5小时后，将反应混合物浓缩并再溶解在15ml甲醇中，并将该操作再重复一次。将残留物溶解在27ml甲醇，并逐滴添加0.54ml 60％的HBr水溶液。2小时后，将结晶的产物过滤并用异丙醇洗涤，得到2.3g纯度为99.8％的分子12。该中间体可以按照实施例14中所述进行氢化。
实施例16(分子13)
3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐(依来曲普坦氢溴酸盐)
将2.5g无水碳酸钾在5ml水中的溶液，在15分钟内逐滴添加到50g分子10在200ml甲醇中的溶液中。反应在20-25℃下在搅拌下进行，并通过HPLC监测。当起始化合物的存在量少于0.5％时，通过添加5ml乙酸将反应混合物调整到pH 8，并用脱色炭处理。在蒸发掉大部分溶剂后，添加300ml水并再次蒸发掉溶剂，得到250mL残留物。添加甲基四氢呋喃(250ml)，并用6ml 30％的NaOH水溶液将混合物调整到pH约12。将相分离，并用75ml甲基四氢呋喃提取水相。收集有机相并用水洗涤。将得到的有机相在真空下、在50℃下浓缩，获得46.8g作为油状物的分子11。
将该油状物溶解在450ml甲醇中，并用9ml 62％的HBr水溶液逐滴处理，直到达到pH 1.5，获得分子12。在20-25℃下搅拌1小时后，向悬液添加16.25g的5％Pd/C(50％水分)，并将反应混合物在压热釜中，在5atm氢气和20-25℃下氢化。通过HPLC监测反应，直到起始产物的存在量小于0.5％，然后过滤掉催化剂，并将混合物在真空下浓缩成油状物。将残留物溶解在135ml异丙醇中，并在真空下再次浓缩成油状物。将残留物用450ml异丙醇稀释，并加热回流30分钟。添加另外200ml异丙醇，并将混合物在活性炭上过滤并浓缩至初始体积。
将温度缓慢调整到20-25℃，然后将悬液在20-25℃下搅拌并过滤，用45ml异丙醇洗涤。将固体干燥，得到37.9g分子13的粗品，得率为69.1％，HPLC纯度为99.7％。
将粗品分子13(70g)用168ml丙酮和672ml异丙醇稀释。将得到的混合物加热回流直到溶解，用脱色炭处理并除去溶剂。将残留物用154ml丙酮和616ml异丙醇稀释，然后将其在1小时内冷却至10℃，并在10℃下搅拌至少2小时。将固体过滤并用140ml异丙醇洗涤，然后干燥，得到61.6g依来曲普坦氢溴酸盐，结晶得率88％，HPLC纯度为99.7％。
实施例17(分子13)
3-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-5-[2-(苯基磺酰基)乙基]-1H-吲哚(依来曲普坦)的光学纯化
将71g依来曲普坦氢溴酸盐(对映异构体纯度R型为91％，S型为9％)用355mL CH2Cl2和约190mL 2％的NaOH水溶液进行处理。将pH调整到12，然后分离水相并用106mL CH2Cl2提取。将两份有机相合并并用106mL H2O洗涤。在用脱色炭和硫酸钠处理后，通过旋转蒸发除去溶剂，获得56.3g作为油状物的依来曲普坦游离碱。
将53g具有91％R型和9％S型的对映异构体纯度的依来曲普坦游离碱溶解在530ml乙醇中，并逐滴添加2.5g无水草酸在265ml乙醇中的溶液。将反应混合物在室温下保持过夜，然后将其过滤并舍弃固体(富含S-对映异构体的依来曲普坦草酸盐)。将滤液用2g炭处理，过滤并浓缩至干，得到31.3g(100％R型)的依来曲普坦游离碱。
任选地，将如此获得的产物溶解在300ml二氯甲烷和100ml水中，并通过添加10％的KOH水溶液将pH调整到pH 12。分离水相，同时将有机相浓缩以得到29.6g残留物。将该残留物溶解在592ml异丙醇中，并用5.8ml 62％的氢溴酸水溶液处理，以达到最终pH 2.5。结晶出氢溴酸盐。在搅拌2小时后，将其过滤并用60ml异丙醇洗涤。干燥后获得29.8g(100％R型)的依来曲普坦氢溴酸盐。
实施例18
依来曲普坦氢溴酸盐β型多晶型物的稳定性试验
对按照本发明方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐β型进行了一系列实验，以评估它抵抗转变成具有更高熔点的α型或无定形形式的稳定性。
这些实验在各种溶剂中和在各种温度和时间条件下进行。在所有实验中，依来曲普坦氢溴酸盐β型不转变成A型、无定形或其他晶体形式或任何水合形式。对于所有按照实施例18制备的产物来说，DSC迹线是相同的，并与β多晶型物的迹线相同。
结果报告在下表中。
此外，采用完全相同的条件，在本发明的β型依来曲普坦氢溴酸盐上进行了与US 6,110,940(实施例2)和WO2008/137134(实施例16、17、18、19)中所描述的用于将依来曲普坦β型转变成α型，以及在WO2008/137134(实施例2、7、8、12和13)中所描述的用于将依来曲普坦β型转变成无定形的实验相同的实验。所有这些试验只提供了依来曲普坦氢溴酸盐β型。此外，在DSC研究过程中进行的涉及利用加热/冷却循环将本发明的依来曲普坦氢溴酸盐β型转变成其他形式的所有试验，总是提供β型。这些结果证实了本发明的依来曲普坦氢溴酸盐β型的稳定性及其与现有技术中描述的相同形式相比的不同行为。
实施例19
依来曲普坦氢溴酸盐β型多晶型物的吸湿性测试
按照《欧洲药典5.0》(European Pharmacopoeia 5.0)的描述(25℃，80％相对湿度，24小时)，对按照本发明的方法获得的依来曲普坦氢溴酸盐的β稳定型进行了吸湿性测试。依来曲普坦氢溴酸盐不引起吸湿(0.1％)。

Claims (41)

1.合成依来曲普坦或其盐的方法，所述方法包含下列步骤：
a)使用二羧酸将式(6)的中间体成盐，以获得衍生的盐，
b)任选地，通过溶剂结晶来纯化所述按照步骤a)获得的盐，以获得式(6)的中间体的纯化的盐；
c)将所述步骤a)的式(6)的中间体的盐或所述步骤b)的纯化的盐转化成式(10)的中间体，
d)将式(10)的中间体转化成依来曲普坦或其盐，
其中所述二羧酸是富马酸或草酸。
2.权利要求1的方法，其中所述用于将中间体(6)成盐和将如此获得的盐结晶的步骤a)和b)，在有机溶剂中、或在水与可与水混合的有机溶剂的混合物中执行。
3.权利要求2的方法，其中所述有机溶剂是醇。
4.权利要求3的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。
5.权利要求2至4任一项的方法，其中当使用有机溶剂与水的混合物时，混合物中的水的量以体积计占10％至20％。
6.权利要求1至4任一项的方法，其中粗中间体(6)相对溶剂的量以重量/体积的百分数计在8％至15％之间变化。
7.权利要求1至4任一项的方法，其中所述二羧酸以相对于粗中间体(6)为化学计量或最多15％摩尔过量被使用。
8.权利要求1至4任一项的方法，其中在所述步骤a)和b)中，将中间体(6)在异丙醇中的溶液在室温滴加到其中溶解有草酸或富马酸的异丙醇/水溶液中。
9.权利要求1至4任一项的方法，其中在所述步骤a)和b)中，草酸或富马酸以固体形式被添加到中间体(6)在乙醇中的溶液中。
10.权利要求1的方法，其中所述二羧酸是草酸，并且其中中间体(6)的草酸盐用水通过在加热下再溶解和再沉淀来进行重结晶。
11.权利要求10的方法，其中水相对于中间体(6)的用量以体积/重量计为10:1。
12.权利要求1至4任一项的方法，其中所述中间体(6)的纯化的盐，当通过HPLC方法测定时，具有大于或等于99％的纯度。
13.权利要求1至4任一项的方法，其中所述中间体(6)的纯化的盐，当通过HPLC方法测定时，具有大于或等于99.5％的纯度。
14.权利要求1至4任一项的方法，其中所述将按照步骤a)或步骤b)获得的中间体(6)的盐转化成所述中间体(10)的步骤c)，通过吲哚氮的酰化和如此获得的中间体随后与苯基乙烯基砜在存在三(邻-甲苯基)膦和催化剂二乙酸钯的条件下进行Heck缩合来获得。
15.权利要求14的方法，其中所述中间体(6)的盐预先用碱性水溶液处理以便释放出中间体(6)的游离碱，并且其中所述中间体(6)的游离碱被分离、溶解在适合溶剂中并添加有机碱和酰化剂。
16.权利要求15的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺或别的偶极非质子溶剂，所述酰化剂是乙酸酐，且所述碱是三乙胺，并且其中反应在超过70℃的温度进行足以获得游离碱中间体(6)向乙酰化产物基本上完全转化的一段时间，所述完全转化可以通过HPLC方法测定。
17.权利要求15的方法，其中所述溶剂是二甲基甲酰胺或别的偶极非质子溶剂，所述酰化剂是乙酸酐，且所述碱是三乙胺，并且其中反应在100℃的温度进行足以获得游离碱中间体(6)向乙酰化产物基本上完全转化的一段时间，所述完全转化可以通过HPLC方法测定。
18.权利要求16的方法，其中所述中间体(6)的乙酰化产物被转化成草酸盐，并利用适合溶剂通过结晶和可能的重结晶进行纯化。
19.权利要求16的方法，其中所述中间体(6)的乙酰化产物不用分离而被直接添加到含有二乙酸钯、三(邻-甲苯基)膦、苯基乙烯基砜和三乙胺的溶液中。
20.权利要求19的方法，其中所述反应试剂与中间体(6)的摩尔比，对于苯基乙烯基砜来说为1:1，对于三(邻-甲苯基)膦来说为1:10，对于二乙酸钯来说为0.5-0.8:10。
21.权利要求14的方法，其中所述缩合反应在70℃至溶剂的沸点之间的温度进行足以使反应完成的数小时。
22.权利要求1至4任一项的方法，其中所述将式(10)的中间体转化成依来曲普坦或其盐的步骤d)包含：
d1)式(10)的中间体的脱酰基反应，以及
d2)还原与磺酰基相邻的双键C＝C，以便获得依来曲普坦或其盐。
23.权利要求22的方法，其中所述步骤d1)在存在含碳酸钾的甲醇的条件下或在存在三烷基胺的条件下进行。
24.权利要求22的方法，其中所述步骤d2)通过催化氢化进行。
25.权利要求22的方法，其中所述脱酰基中间体(10)在经历催化氢化之前用氢溴酸成盐，在该催化氢化反应后直接获得依来曲普坦氢溴酸盐。
26.权利要求22的方法，其中所述步骤d1)和所述步骤d2)在一个步骤中进行，不用分离各自的中间体。
27.权利要求1至4任一项的方法，其进一步包含下述步骤：将所述依来曲普坦游离碱用相对于依来曲普坦重量以重量计2％至6％的量的草酸在乙醇中进行处理，过滤掉形成的固体，并从滤液回收光学纯度为100％的依来曲普坦游离碱。
28.权利要求27的方法，其进一步包含将光学纯的依来曲普坦游离碱用氢溴酸进行处理以获得光学纯的依来曲普坦氢溴酸盐的步骤。
29.下式的化合物：
其中HA是二羧酸，并且所述二羧酸是富马酸或草酸。
30.制备权利要求29的化合物的方法，所述方法包含使用二羧酸将式(6)的中间体成盐，
31.权利要求29的化合物用于制备依来曲普坦及其盐的应用。
32.合成依来曲普坦或其盐的方法，所述方法包含下列步骤：
i)使用二羧酸将式(8)的中间体成盐，以获得富马酸盐或草酸盐，
ii)任选地，通过溶剂结晶来纯化所述按照步骤i)获得的盐，以获得式(8)的中间体的纯化的盐；
iii)将所述步骤i)的式(8)的中间体的盐或所述步骤ii)的纯化的盐转化成式(10)的中间体，
iv)将式(10)的中间体转化成依来曲普坦或其盐，
其中所述步骤i)和ii)按照权利要求1-11任一项中关于中间体(6)的描述来进行。
33.下式的化合物：
其中HA是富马酸或草酸。
34.制备权利要求33的化合物方法，所述方法包含使用富马酸或草酸，将式(8)的中间体成盐，
35.权利要求33的化合物用于制备依来曲普坦及其盐的应用。
36.下式的依来曲普坦氢溴酸盐，
其中所述依来曲普坦氢溴酸盐是具有如图3所示的PXRD图形的β稳定型，其具有对抗转变成具有更高熔点的α型的稳定性。
37.权利要求36的依来曲普坦氢溴酸盐，其是不吸湿的。
38.权利要求36的依来曲普坦氢溴酸盐，其包含针状晶体。
39.权利要求36或37或38的依来曲普坦氢溴酸盐，其可以通过权利要求1-28或32任一项的方法来获得。
40.权利要求36至38任一项的依来曲普坦氢溴酸盐，其特征为PXRD图形在5.4、10.7、12.6、13.0、15.4、17.3、17.9、18.9、19.9、22.3、23.3、24.5、27.5度2-θ处有峰；和/或采用20℃/min的DSC最大吸热峰在155℃处；和/或在液体石蜡中的FT-IR吸收带位于3240、2673、2528、1449、1409、1302、1293、1237、1152、1138、1122、1086、973、926、870、811、791、771、747、689、631cm-1处；和/或FT-IR ATR吸收带位于3237、2941、2656、1479、1447、1432、1409、1302、1293、1237、1152、1122、1087、973、926、870、790、770、745、688cm-1处。
41.制备权利要求36至38任一项的依来曲普坦氢溴酸盐β稳定型的方法，该方法是权利要求25的方法。
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