CN102786514B

CN102786514B - 依来曲普坦的制备方法

Info

Publication number: CN102786514B
Application number: CN201210262033.4A
Authority: CN
Inventors: 王学海; 李�杰; 李莉娥; 许勇; 乐洋; 夏庆丰; 田华; 魏威; 王磊; 杨仲文; 沈洁; 周欢
Original assignee: WUHAN HUMANWELL HEALTHCARE GROUP CO Ltd
Current assignee: Hubei company limited of Bio-pharmaceutical Industry Institute for Research and Technology
Priority date: 2012-07-26
Filing date: 2012-07-26
Publication date: 2014-01-29
Anticipated expiration: 2032-07-26
Also published as: CN102786514A

Abstract

本发明提出了一种制备依来曲普坦的方法。该方法包括：将式1所示化合物与对甲苯璜酰氯接触，生成式2所示化合物；将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触，生成式4所示化合物；将式4所示化合物进行取代反应，生成式5所示化合物；将式5所示化合物与式6所示化合物接触，生成式I所示化合物。利用该方法，能有效制备依来曲普坦。

Description

依来曲普坦的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及依来曲普坦的制备方法。

背景技术

依来曲普坦(式I所示化合物)是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体激动剂，它由辉瑞公司开发并已于2002年12月获得美国FDA批准，适用于成人有或无先兆的偏头痛急性发作的治疗

然而，目前制备依来曲普坦的方法，仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效制备依来曲普坦的方法。

根据本发明的实施例，本发明提出了制备式I所示化合物的方法，

根据本发明的实施例，该方法包括：

1）将式1所示化合物与对二碳酸二叔丁基甲酯接触，生成式2所示化合物；

2）将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触，生成式4所示化合物；

3）将式4所示化合物进行取代反应，生成式5所示化合物；

4）将式5所示化合物与式6所示化合物接触，生成式I所示化合物，

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。

在本文中，所采用的术语“室温”是指约15-30摄氏度，例如20-25摄氏度的温度条件。在本文中所采用的术语“低温”是指低于室温的温度，例如比室温低1-10摄氏度。

利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式I所示化合物，即可以有效地制备依来曲普坦。另外，根据本发明实施例的方法，能够避免使用贵金属催化剂进行偶联反应，同时也避免使用一些强还原剂。与现有技术相比，本发明方法收率高，最终产物纯度高，并且可以克服现有方法中的一种或多种缺点。整条路线操作简单，适合工业化生产。

根据本发明的实施例，在步骤1）中，将式1所示化合物与对二碳酸二叔丁基甲酯（Boc₂O）进行接触的方式，并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以在有机溶剂中进行接触，例如将式1所示化合物在二氯甲烷和三乙胺的混合物中进行混合。根据本发明的实施例，可以常温下将式1所示化合物与对二碳酸二叔丁基甲酯进行混合，以便实现式1所示化合物与对二碳酸二叔丁基甲酯接触。根据本发明的实施例，式1所示化合物与对二碳酸二叔丁基甲酯在存在3-二甲氨基吡啶时进行接触。由此，可以进一步提高制备式2所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物（即依来曲普坦）的效率。另外，在生成式2所示化合物之后，还可以对所得到的产物进行洗涤至少一次，例如，可以依次分别采用饱和的氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液进行洗涤，之后利用无水硫酸钠进行干燥。

根据本发明的具体示例，将式1所示化合物与对二碳酸二叔丁基甲酯接触，生成式2所示化合物优选地包括：

称取20g化合物1于反应容器中（例如1000mL单口瓶），加入300mL二氯甲烷（DCM）和19mL三乙胺（TEA），搅拌（例如可以进行磁力搅拌）。将混合物冰浴冷却，滴加17.9g Boc₂O，待滴加完毕后,加入0.1当量的3-二甲氨基吡啶（DMAP）。撤掉冰浴，反应在常温下搅拌约3h。向反应液中加入300mL二氯甲烷（DCM），有机相分别用饱和的氯化铵溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得化合物2。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤2）中，将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触的方法并不受特别限制。根据本发明的实施例中，可以通过下列将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触：首先将式2所示化合物与正丁基锂混合，然后向所得到的混合物中添加式3所示化合物。根据本发明的实施例，在进行接触前，可以预先将式2所示化合物和式3所示化合物的至少之一溶解于四氢呋喃中。例如，分别将式2所示化合物和式3所示化合物分别溶解在四氢呋喃中，得到各自化合物的四氢呋喃溶液，再将所得到的溶液进行混合，以便实现式2化合物和式3化合物的有效接触。另外，根据本发明的实施例，可以讲式2所示化合物和式3所示化合物首先在低于室温的温度下进行接触，然后在室温下接触。根据本发明的具体实施例，可以首先将式2所示化合物和式 3所示化合物在低于室温的温度下搅拌30分钟，然后自然升温至室温，继续搅拌16小时。由此，可以进一步提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物（即依来曲普坦）的效率。

根据本发明的具体示例，将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触，生成式4所示化合物优选地包括：

称取5g化合物2于反应容器中（例如250mL三口瓶），加入50mL无水四氢呋喃，丙酮干冰浴冷却，氮气保护下慢慢加入1.6N正丁基锂10mL，磁力搅拌15min。称取化合物3（硫酸乙二酯）2.05g，溶于20mL四氢呋喃中，通过注射器慢慢滴加到反应体系中，低温搅拌30min，自然升至室温，继续搅拌16h。反应液加入50mL水，9.5mL浓硫酸，回流16h。反应体系用饱和碳酸钠溶液中和到pH约为9，用200mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得粗产物。粗产物用50mL混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗涤10小时，过滤得2.6g化合物4。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤3）中，取代反应的类型并不受特别限制，可以为卤代反应，例如根据本发明的实施例，优选采用溴代反应。根据本发明的实施例，将式4所示化合物进行所述溴代反应进一步包括：将式4所示化合物与氢溴酸溶液混合，并进行加热回流，根据本发明的实施例，可以进行加热回流16小时。由此，可以进一步提高生成式5所示化合物的效率。

根据本发明的具体示例，将式4所示化合物进行取代反应，生成式5所示化合物优选地包括：

称取2g化合物4于反应容器中（例如100mL单口瓶），加入30mL 48重量%的HBr溶液，加热回流16h。冷却至常温，用饱和碳酸钠溶液中和至pH约为9，用乙酸乙酯萃取（3×60mL）。合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得2.1g化合物5。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤4）中，将式5所示化合物与式6所示化合物接触，生成式I所示化合物可以通过将式5所示化合物与醇溶液和式6所示化合物混合，并进行加热回流来实现。根据本发明的实施例，所述醇溶液为95%的乙醇溶液。根据本发明的实施例，在氮气保护下进行所述加热回流，根据本发明的具体实施例，进行所述加热回流8小时。由此，可以进一步提高制备式I所示化合物（即依来曲普坦）的效率。根据本发明的具体示例，将式5所示化合物与式6所示化合物接触，生成式I所示化合物优选地包括：

称取1g化合物5于反应容器中（例如100mL单口瓶），加入30mL95%乙醇和1.87g二水苯亚磺酸钠，氮气保护，加热回流8h。TLC监测反应完毕后，旋干，加入50mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤（2×30mL），有机相再用30mL饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得粗产品。粗产物用50mL混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗涤10小时，过滤得515mg依来曲普坦。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式I所示化合物，即可以有效地制备依来曲普坦。另外，与现有技术相比，本发明方法收率高，最终产物纯度高，并且可以克服现有方法中的一种或多种缺点。整条路线操作简单，适合工业化生产。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

一般方法

合成路线为：

制备依来曲普坦的方法包括以下步骤：

步骤1）在第一温度下，将化合物1（如前所述即为式1所示化合物，下同）与二碳酸二叔丁基甲酯在溶剂中反应得到化合物2；

步骤2）在第二温度下，将化合物2与正丁基锂混合搅拌10-30分钟后，再与化合物3（硫酸二乙酯）混合搅拌30-60分钟。随后自然升温至第三温度，继续搅拌10-20小时。再向反应液中加入浓硫酸，在第四温度下反应10-20小时后得到化合物4；

步骤3）在第五温度下，化合物4与溴代试剂反应生成化合物5；

步骤4）在第六温度下，将化合物5和化合物6在溶剂中反应得到依来曲普坦。

实施例1

称取20g化合物1于1000mL单口瓶中，加入300mL DCM和19mL TEA,磁力搅拌。混合物冰浴冷却，慢慢滴加17.9g Boc₂O，待滴加完毕后,加入0.1当量的DMAP。撤掉冰浴，反应在常温下搅拌约3h。向反应液中加入300mLDCM，有机相分别用饱和的氯化铵溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得22g淡黄色油状化合物2，产率:82%.[M+1]+:393.1,1H-NMR(CDCl3)δ：8.03（br,1H）,7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),3.11-3.00(m,2H),2.50-2.35(m,5H),2.27-2.21(m,1H),1.88-1.60(m,4H),1.60(s,9H)。

实施例2

称取5g化合物2于250mL三口瓶中，加入50mL无水四氢呋喃，丙酮干冰浴冷却，氮气保护下慢慢加入1.6N正丁基锂10mL，磁力搅拌15min。称取化合物3（硫酸乙二酯）2.05g，溶于20mL四氢呋喃中，通过注射器慢慢滴加到反应体系中，低温搅拌30min，自然升至室温，继续搅拌16h。反应液加入50mL水，9.5mL浓硫酸，回流16h。反应体系用饱和碳酸钠溶液中和到pH≈9，用200mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得粗产物。粗产物用50mL混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗涤10小时，过滤得2.6g化合物4，产率:79%。[M+1]+:259.2,1H-NMR(CDCl3)δ:7.33-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.06(s,1H),6.96-6.93(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.22-3.10(m,4H),2.65-2.58(m,1H),2.56-2.44(m,4H),2.51-2.44(s,1H),1.90-1.60(m,4H)。

实施例3

称取2g化合物4于100mL单口瓶中，加入30mL48%的HBr溶液，加热回流16h。冷却至常温，用饱和碳酸钠溶液中和至pH≈9，用乙酸乙酯萃取（3×60mL）。合并有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得2.1g化合物5，产率:85%。[M+1]+:321.1,1H-NMR(CDCl₃)δ:7.34-7.27(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.05(s,1H),6.96-6.93(m,1H),3.43-3.37(m,2H),3.23-3.09(m,4H),2.66-2.58(m,1H),2.54-2.44(m,4H),2.51-2.45(m,1H),1.90-1.60(m,4H)。

实施例4

称取1g化合物5于100mL单口瓶中，加入30mL95%乙醇和1.87g二水苯亚磺酸钠，氮气保护，加热回流8h。TLC监测反应完毕后，旋干，加入50mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤（2×30mL），有机相再用30mL饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋干得粗产品。粗产物用50mL混合溶剂（石油醚：乙酸乙酯=5:1）洗涤10小时，过滤得515mg依来曲普坦，产率:72%。[M+1]+:383.2,1H-NMR(CDCl3)δ：8.05-7.98(m,2H),7.72-7.60(m,3H),7.33-7.27(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.98-6.93(m,1H),3.46-3.42(m,2H),3.19-3.13(m,4H),2.66-2.58(m,1H),2.56-2.43(m,4H),2.31-2.24(m,1H),1.90-1.60(m,4H)。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种制备式I所示化合物的方法，

其特征在于，包括：

1）将式1所示化合物与二碳酸二叔丁基酯接触，生成式2所示化合物；

3）将式4所示化合物进行取代反应，生成式5所示化合物；

2.根据权利要求1所述的方法，在步骤1）中，式1所述化合物与二碳酸二叔丁基酯在有机溶剂中进行接触。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷和三乙胺的混合物。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式1所述化合物与二碳酸二叔丁基酯在常温下接触。

5.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，式1所述化合物与二碳酸二叔丁基酯在存在3-二甲氨基吡啶时进行接触。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2）中，将式2所示化合物与式3所示化合物进行接触进一步包括：

将式2所示化合物与正丁基锂混合；

向所得到的混合物中添加式3所示化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在进行接触前，预先将式2所示化合物和式3所示化合物的至少之一溶解于四氢呋喃中。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，式2所示化合物和式3所示化合物首先在低于室温的温度下进行接触，然后在室温下接触。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，首先将式2所示化合物和式3所示化合物在低于室温的温度下搅拌30分钟，然后自然升温至室温，继续搅拌16小时。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3）中，所述取代反应为溴代反应。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，将式4所示化合物进行所述溴代反应进一步包括：将式4所示化合物与氢溴酸混合，并进行加热回流。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，进行所述加热回流16小时。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤4）中，将式5所示化合物与式6所示化合物接触进一步包括：将式5所示化合物与醇溶液和式6所示化合物混合，并进行加热回流。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述醇溶液为95%的乙醇溶液。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在氮气保护下进行所述加热回流。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，进行所述加热回流8小时。