JPH11335367A - 光学活性なカルボン酸の製造法 - Google Patents
光学活性なカルボン酸の製造法Info
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- JPH11335367A JPH11335367A JP14171198A JP14171198A JPH11335367A JP H11335367 A JPH11335367 A JP H11335367A JP 14171198 A JP14171198 A JP 14171198A JP 14171198 A JP14171198 A JP 14171198A JP H11335367 A JPH11335367 A JP H11335367A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬の中間体として有用な光学活性なカルボン
酸の製造法を提供する。 【解決手段】一般式(1) (式中、R1は炭素数1〜4のアシル基;ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基;tert−ブトキシカルボニル基;
ベンジルオキシカルボニル基を示す。)で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
する一般式(2)で表される光学活性なカルボン酸の製
造法。
酸の製造法を提供する。 【解決手段】一般式(1) (式中、R1は炭素数1〜4のアシル基;ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基;tert−ブトキシカルボニル基;
ベンジルオキシカルボニル基を示す。)で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
する一般式(2)で表される光学活性なカルボン酸の製
造法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な一般式(2)[化3]
有用な一般式(2)[化3]
【化3】 で表される光学活性なカルボン酸誘導体の製造法に関す
る。
る。
【0002】
【従来の技術】医薬品の開発において不斉中心を有する
化合物は、その一方の光学活性体が特に優れた生理活性
を示すことが多く知られている。またサリドマイド事件
に代表されるように光学異性体には活性がないか、又は
副作用を有する場合が多く、近年では光学異性体を不純
物と見なす傾向にあり、医薬開発においては高い光学純
度の製品が要求されている。
化合物は、その一方の光学活性体が特に優れた生理活性
を示すことが多く知られている。またサリドマイド事件
に代表されるように光学異性体には活性がないか、又は
副作用を有する場合が多く、近年では光学異性体を不純
物と見なす傾向にあり、医薬開発においては高い光学純
度の製品が要求されている。
【0003】近年、クロマン−3−酢酸を母骨格とする
化合物に強いフイブリノーゲンアンタゴニスト作用を有
することが報告されており(特開平09−124581
号公報)、クロマン−3−酢酸誘導体は医薬品として有
用であり、光学活性なクロマン−3−酢酸誘導体の合成
が望まれている。
化合物に強いフイブリノーゲンアンタゴニスト作用を有
することが報告されており(特開平09−124581
号公報)、クロマン−3−酢酸誘導体は医薬品として有
用であり、光学活性なクロマン−3−酢酸誘導体の合成
が望まれている。
【0004】光学活性なクロマン−3−酢酸誘導体の製
造法としては(1)クロマン−3−酢酸誘導体を合成
し、光学活性カラムによる分割法(特開平09−124
581公報)が報告されているが、該方法は高価でかつ
煩雑な操作法であり、工業的な製造法とするには問題が
あった。
造法としては(1)クロマン−3−酢酸誘導体を合成
し、光学活性カラムによる分割法(特開平09−124
581公報)が報告されているが、該方法は高価でかつ
煩雑な操作法であり、工業的な製造法とするには問題が
あった。
【0005】また一般的な製造法として(2)不斉水素
化法(特開平09−227448号公報)が報告されて
いるが、該方法では十分に満足する光学純度の製品が得
られず、さらに光学純度を高めるためには何らかの精製
操作が必要であった。そこで光学純度の高いクロマン−
3−酢酸誘導体を安価でかつ工業的に簡便な方法にて得
る方法が望まれていた。
化法(特開平09−227448号公報)が報告されて
いるが、該方法では十分に満足する光学純度の製品が得
られず、さらに光学純度を高めるためには何らかの精製
操作が必要であった。そこで光学純度の高いクロマン−
3−酢酸誘導体を安価でかつ工業的に簡便な方法にて得
る方法が望まれていた。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、一般
式(2)で表される光学活性なカルボン酸の工業的に簡
便な製造方法を提供することである。
式(2)で表される光学活性なカルボン酸の工業的に簡
便な製造方法を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく種々の検討を行った結果、一般式
(1)で表される化合物を敢えてキラルカラムクロマト
グラフィーなどの精製操作を経ることなく、アルコール
−水との混合溶媒中で結晶化する事により、カルボン酸
の光学純度を著しく向上させ、その後アミノ基の保護基
を取り去る事(脱保護)で、一般式(2)で表される光
学活性なカルボン酸を製造できることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
題点を解決すべく種々の検討を行った結果、一般式
(1)で表される化合物を敢えてキラルカラムクロマト
グラフィーなどの精製操作を経ることなく、アルコール
−水との混合溶媒中で結晶化する事により、カルボン酸
の光学純度を著しく向上させ、その後アミノ基の保護基
を取り去る事(脱保護)で、一般式(2)で表される光
学活性なカルボン酸を製造できることを見い出し、本発
明を完成するに至った。
【0008】即ち、本発明は一般式(1)[化4]
【化4】 (式中、R1は炭素数1〜4のアシル基、ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基、tert−ブトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基を示す。)で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
する一般式(2)[化5]
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基、tert−ブトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基を示す。)で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
する一般式(2)[化5]
【化5】 で表される光学活性なカルボン酸の製造法である。
【0009】本発明の方法は前記先行技術には何ら記載
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、工業的にも利用価値
の高い光学活性なカルボン酸の製造法である。
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、工業的にも利用価値
の高い光学活性なカルボン酸の製造法である。
【0010】
【発明の実施の形態】以下本発明の態様は以下の通りで
ある。光学純度の低い一般式(1)で表されるカルボン
酸誘導体をアルコール−水の混合溶媒中にて結晶化して
光学純度を向上させた後、脱保護反応にて一般式(2)
の光学活性なカルボン酸誘導体を得る。
ある。光学純度の低い一般式(1)で表されるカルボン
酸誘導体をアルコール−水の混合溶媒中にて結晶化して
光学純度を向上させた後、脱保護反応にて一般式(2)
の光学活性なカルボン酸誘導体を得る。
【0011】本発明においては、光学純度の低い一般式
(1)で表される化合物の製造法としては、例えば特開
平09−227448号公報の方法即ち一般式(3)
[化6]
(1)で表される化合物の製造法としては、例えば特開
平09−227448号公報の方法即ち一般式(3)
[化6]
【化6】 で表される該化合物を遷移金属−光学活性ホスフィン錯
体を触媒として不斉水素化して光学純度が30〜85%
eeと低い一般式(2)[化7]
体を触媒として不斉水素化して光学純度が30〜85%
eeと低い一般式(2)[化7]
【化7】 で表される化合物を製造し、一般式(1)で表される化
合物に既知の方法で誘導すればよい。
合物に既知の方法で誘導すればよい。
【0012】一般式(2)で表される化合物から一般式
(1)で表される化合物へ誘導する既知の方法とはアミ
ノ基の保護基を付加する反応である。具体的にはR1が
炭素数1〜4のアシル基の場合は炭素数1〜4のアシル
ハライド;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、
ニトロ基で置換されても良いベンゾイル基の場合はハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換
されても良いベンゾイルハライドを反応させるか、また
は炭素数1〜4のカルボン酸;ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても良い安息香
酸をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤存在下、反応させればよい。R
1がtert−ブトキシカルボニル基の場合はジ−te
rt−ブチルジカーボネート、R1がベンジルカルボニ
ル基の場合はベンジルオキシカルボニルハライドを反応
させることにより容易に得ることが出来る。
(1)で表される化合物へ誘導する既知の方法とはアミ
ノ基の保護基を付加する反応である。具体的にはR1が
炭素数1〜4のアシル基の場合は炭素数1〜4のアシル
ハライド;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、
ニトロ基で置換されても良いベンゾイル基の場合はハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換
されても良いベンゾイルハライドを反応させるか、また
は炭素数1〜4のカルボン酸;ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても良い安息香
酸をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾールなどの脱水剤存在下、反応させればよい。R
1がtert−ブトキシカルボニル基の場合はジ−te
rt−ブチルジカーボネート、R1がベンジルカルボニ
ル基の場合はベンジルオキシカルボニルハライドを反応
させることにより容易に得ることが出来る。
【0013】一般式(1)で表される化合物を結晶化さ
せる方法はアルコール−水の混合溶媒に溶解させて冷却
する方法、あるいは溶媒を部分的に留去することにより
結晶化する方法等が挙げられる。
せる方法はアルコール−水の混合溶媒に溶解させて冷却
する方法、あるいは溶媒を部分的に留去することにより
結晶化する方法等が挙げられる。
【0014】アルコール溶媒としては具体的にメタノー
ル、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコー
ル、アミルアルコールなどが挙げられる。
ル、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコー
ル、アミルアルコールなどが挙げられる。
【0015】アルコール溶媒の使用量としては、一般式
(1)で表される化合物1重量に対して0.5〜20重
量倍である。好ましくは2〜10重量倍である。0.5
重量倍未満では該化合物が十分に溶解せず、光学純度が
十分に上がらず好ましくない。20重量倍を越えても特
に問題はないが、容積効率の低下の問題、ならびに経済
上の見地から好ましくない。
(1)で表される化合物1重量に対して0.5〜20重
量倍である。好ましくは2〜10重量倍である。0.5
重量倍未満では該化合物が十分に溶解せず、光学純度が
十分に上がらず好ましくない。20重量倍を越えても特
に問題はないが、容積効率の低下の問題、ならびに経済
上の見地から好ましくない。
【0016】アルコール−水の混合溶媒に用いられる水
の量としては、アルコール溶媒1重量に対して0.1〜
10重量倍である。好ましくは0.5〜5重量倍であ
る。0.1重量倍未満では収率が低下し、5重量倍を越
えると光学純度が充分に上がらない傾向がある。
の量としては、アルコール溶媒1重量に対して0.1〜
10重量倍である。好ましくは0.5〜5重量倍であ
る。0.1重量倍未満では収率が低下し、5重量倍を越
えると光学純度が充分に上がらない傾向がある。
【0017】一般式(1)で表される化合物をアルコー
ル−水の混合溶媒に溶解させる温度としては−10℃〜
沸点である。好ましくは0〜60℃である。−10℃未
満では十分に溶解せず、光学純度が十分に上がらず、沸
点以上では副生成物が生成し易く品質の低下を招き好ま
しくない。
ル−水の混合溶媒に溶解させる温度としては−10℃〜
沸点である。好ましくは0〜60℃である。−10℃未
満では十分に溶解せず、光学純度が十分に上がらず、沸
点以上では副生成物が生成し易く品質の低下を招き好ま
しくない。
【0018】晶析温度は−20〜50℃の範囲であり、
好ましくは0〜30℃である。−20℃未満では結晶が
粘稠になり光学純度が充分に上がらず、50℃を越える
と収率が低下して好ましくない。
好ましくは0〜30℃である。−20℃未満では結晶が
粘稠になり光学純度が充分に上がらず、50℃を越える
と収率が低下して好ましくない。
【0019】上記した方法にて結晶化した一般式(1)
で表される化合物は、一般的な濾過などの固液分離方法
にて得ることができる。該化合物の光学純度はキラルカ
ラムを利用した液体クロマトグラフィー等の分析手段に
て知ることができる。
で表される化合物は、一般的な濾過などの固液分離方法
にて得ることができる。該化合物の光学純度はキラルカ
ラムを利用した液体クロマトグラフィー等の分析手段に
て知ることができる。
【0020】光学純度を向上させた一般式(1)で表さ
れる化合物のR1が炭素数1〜4のアシル基;ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換さ
れても良いベンゾイル基;tert−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基は、酸・
アルカリなどを用いた加水分解反応、またはR1がベン
ジルオキシカルボニル基の場合は金属触媒を用いた水素
添加反応などの既知の技術により脱保護反応を行うこと
ができる。
れる化合物のR1が炭素数1〜4のアシル基;ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換さ
れても良いベンゾイル基;tert−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基は、酸・
アルカリなどを用いた加水分解反応、またはR1がベン
ジルオキシカルボニル基の場合は金属触媒を用いた水素
添加反応などの既知の技術により脱保護反応を行うこと
ができる。
【0021】脱保護して得られる一般式(2)で表され
る化合物は、中和、または金属触媒を濾取し、必要に応
じて濃縮、晶析して濾過にて結晶を単離すればよい。
る化合物は、中和、または金属触媒を濾取し、必要に応
じて濃縮、晶析して濾過にて結晶を単離すればよい。
【0022】以下、実施例によって本発明の方法を説明
する。本発明の式(1)で表される光学活性なカルボン
酸の光学純度は次の液体クロマトグラフィーの分析条件
で測定した。なお、式(1)で表される化合物はトリメ
チルシリルジアゾメタンによりメチルエステルに変換し
た後測定した。 カラム : CHIRALCEL OD−H 0.46×15.24mm 移動相 : エタノール 流 速 : 0.7ml/min 温 度 : 40℃ 検出波長: 254nm
する。本発明の式(1)で表される光学活性なカルボン
酸の光学純度は次の液体クロマトグラフィーの分析条件
で測定した。なお、式(1)で表される化合物はトリメ
チルシリルジアゾメタンによりメチルエステルに変換し
た後測定した。 カラム : CHIRALCEL OD−H 0.46×15.24mm 移動相 : エタノール 流 速 : 0.7ml/min 温 度 : 40℃ 検出波長: 254nm
【0023】
【実施例】実施例1 光学純度70.0%の6−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)クロマン−3−酢酸129.7g(0.380
モル)をメタノール690gに50℃で溶解さた。引き
続き水985gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥して101.1g(0.296モル)の結晶
を得た。該結晶101.1g(0.296モル)をメタ
ノール980gに溶解後、5%パラジウム−炭素(Mタ
イプ、50%wet)10.0gを添加して、15〜2
5℃で水素添加反応を行った。反応後、5%パラジウム
−炭素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸のメタノ
ール溶液1180g[6−アミノクロマン−3−酢酸
58.3g(0.281モル)] を得た。 収 率 73.9% 光学純度 85.2%ee
アミノ)クロマン−3−酢酸129.7g(0.380
モル)をメタノール690gに50℃で溶解さた。引き
続き水985gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥して101.1g(0.296モル)の結晶
を得た。該結晶101.1g(0.296モル)をメタ
ノール980gに溶解後、5%パラジウム−炭素(Mタ
イプ、50%wet)10.0gを添加して、15〜2
5℃で水素添加反応を行った。反応後、5%パラジウム
−炭素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸のメタノ
ール溶液1180g[6−アミノクロマン−3−酢酸
58.3g(0.281モル)] を得た。 収 率 73.9% 光学純度 85.2%ee
【0024】実施例2 光学純度85.2%の6−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)クロマン−3−酢酸101.1g(0.296
モル)をメタノール536gに50℃で溶解さた。引き
続き水765gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥して78.2g(0.229モル)の結晶を
得た。該結晶78.2g(0.229モル)をメタノー
ル760gに溶解後、5%パラジウム−炭素(Mタイ
プ、50%wet)7.8gを添加して、15〜25℃
で水素添加反応を行った。反応後、5%パラジウム−炭
素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸のメタノール
溶液845g[6−アミノクロマン−3−酢酸 46.
8g(0.226モル)]を得た。 収 率 76.3% 光学純度 94.6%ee
アミノ)クロマン−3−酢酸101.1g(0.296
モル)をメタノール536gに50℃で溶解さた。引き
続き水765gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥して78.2g(0.229モル)の結晶を
得た。該結晶78.2g(0.229モル)をメタノー
ル760gに溶解後、5%パラジウム−炭素(Mタイ
プ、50%wet)7.8gを添加して、15〜25℃
で水素添加反応を行った。反応後、5%パラジウム−炭
素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸のメタノール
溶液845g[6−アミノクロマン−3−酢酸 46.
8g(0.226モル)]を得た。 収 率 76.3% 光学純度 94.6%ee
【0025】実施例3 光学純度70.0%の6−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)クロマン−3−酢酸129.7g(0.380
モル)をエタノール690gに50℃で溶解さた。引き
続き水985gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥しての104.1g(0.305モル)の結
晶を得た。該結晶104.1g(0.305モル)をメ
タノール1010gに溶解後、5%パラジウム−炭素
(Mタイプ、50%wet)10.4gを添加して、1
5〜25℃で水素添加反応を行った。反応後、5%パラ
ジウム−炭素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸の
メタノール溶液1120g[6−アミノクロマン−3−
酢酸 60.0g(0.290モル)]た。 収 率 76.3% 光学純度 83.4%ee
アミノ)クロマン−3−酢酸129.7g(0.380
モル)をエタノール690gに50℃で溶解さた。引き
続き水985gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥しての104.1g(0.305モル)の結
晶を得た。該結晶104.1g(0.305モル)をメ
タノール1010gに溶解後、5%パラジウム−炭素
(Mタイプ、50%wet)10.4gを添加して、1
5〜25℃で水素添加反応を行った。反応後、5%パラ
ジウム−炭素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸の
メタノール溶液1120g[6−アミノクロマン−3−
酢酸 60.0g(0.290モル)]た。 収 率 76.3% 光学純度 83.4%ee
【0026】実施例4 光学純度83.4%の6−(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)クロマン−3−酢酸104.1g(0.305
モル)をエタノール550gに50℃で溶解さた。引き
続き水790gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥しての83.6g(0.245モル)の結晶
を得た。該結晶83.6g(0.245モル)をメタノ
ール810gに溶解後、5%パラジウム−炭素(Mタイ
プ、50%wet)8.4gを添加して、15〜25℃
で水素添加反応を行った。反応後、5%パラジウム−炭
素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸のメタノール
溶液890g[6−アミノクロマン−3−酢酸 49.
7g(0.240モル)]を得た。 収 率 78.7% 光学純度 93.2%ee
アミノ)クロマン−3−酢酸104.1g(0.305
モル)をエタノール550gに50℃で溶解さた。引き
続き水790gを滴下し20℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥しての83.6g(0.245モル)の結晶
を得た。該結晶83.6g(0.245モル)をメタノ
ール810gに溶解後、5%パラジウム−炭素(Mタイ
プ、50%wet)8.4gを添加して、15〜25℃
で水素添加反応を行った。反応後、5%パラジウム−炭
素を濾別し6−アミノクロマン−3−酢酸のメタノール
溶液890g[6−アミノクロマン−3−酢酸 49.
7g(0.240モル)]を得た。 収 率 78.7% 光学純度 93.2%ee
【0027】
【発明の効果】本発明の方法によれば、光学純度の低い
光学活性なクロマン−3−酢酸誘導体の光学純度を向上
させるために、高価で煩雑な光学活性カラムによる精製
をすることなく、簡便に且つ安価な方法で光学純度の低
い光学活性なクロマン−3−酢酸誘導体の光学純度を向
上させることが可能になり、工業的に価値の高い方法で
ある。
光学活性なクロマン−3−酢酸誘導体の光学純度を向上
させるために、高価で煩雑な光学活性カラムによる精製
をすることなく、簡便に且つ安価な方法で光学純度の低
い光学活性なクロマン−3−酢酸誘導体の光学純度を向
上させることが可能になり、工業的に価値の高い方法で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 充彦 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 (72)発明者 福原 信裕 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】一般式(1)[化1] 【化1】 (式中、R1は炭素数1〜4のアシル基;ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基;tert−ブトキシカルボニル基;
ベンジルオキシカルボニル基を示す。)で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、アルコール−水の混合
溶媒中で結晶化した後、脱保護反応を行うことを特徴と
する一般式(2)[化2] 【化2】 で表される光学活性なカルボン酸の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14171198A JPH11335367A (ja) | 1998-05-22 | 1998-05-22 | 光学活性なカルボン酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14171198A JPH11335367A (ja) | 1998-05-22 | 1998-05-22 | 光学活性なカルボン酸の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11335367A true JPH11335367A (ja) | 1999-12-07 |
Family
ID=15298431
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP14171198A Pending JPH11335367A (ja) | 1998-05-22 | 1998-05-22 | 光学活性なカルボン酸の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPH11335367A (ja) |
-
1998
- 1998-05-22 JP JP14171198A patent/JPH11335367A/ja active Pending
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