JP2001261644A - ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬品の製造原料として有用なシス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法を提
供する。 【解決手段】医薬品、例えば、血糖低下作用を有し、糖
尿病治療剤として有用な、ベンジルコハク酸誘導体の製
造原料として有用な、 【化１】 （式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を示し、ｎは
１、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の場合、ｎは
１を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン・酸付加塩およびその使用方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の製造原料
として有用な、一般式

【０００２】

【化９】

【０００３】（式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を
示し、ｎは１、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の
場合、ｎは１を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン・酸付加塩およびその使用方法に関するも
のである。

【０００４】詳しくは、本発明は、医薬品、たとえば、
血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、式

【０００５】

【化１０】

【０００６】で表されるベンジルコハク酸誘導体または
その薬理学的に許容される塩の製造原料として有用な、
前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン・酸付加塩に関するものである。

【０００７】さらにまた、本発明は、前記一般式（Ｉ）
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加
塩を用いる、医薬品原料として有用な、式

【０００８】

【化１１】

【０００９】で表されるシス−ヘキサヒドロイソインド
リンの製造方法および、同じく前記一般式（Ｉ）で表さ
れるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用
いる、血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用
な、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体
またはその薬理学的に許容される塩の製造方法に関する
ものである。

【００１０】

【従来の技術】前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハ
ク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩はインス
リン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病治
療剤として有用な化合物である（特開平４−３５６４５
９号公報）。

【００１１】有機化合物は異性体が存在することが多
く、しかも、異性体により薬理作用が全く異なることも
多いため、医薬品の場合、特に副作用の面から可能な限
り単一の異性体とすることが求められる。さらに、医薬
品においては、安全性確保の面から、全ての不純物につ
いて、ある一定レベル以上含まれる場合はその安全性を
確認することが要求されている。すなわち、当該医薬品
の１日最大投与量が２ｇ以下の場合、０．１％を越えて
存在する不純物については安全性の確認が要求されてい
る。従って、不純物は０．１％以下にすることが望ま
れ、そのために医薬品の出発原料についても、容易に除
去可能な不純物である場合を除き、不純物含量０．１％
以下、すなわち、純度９９．９％以上のものが好まし
い。

【００１２】単一の異性体を得る方法としては、単一の
異性体原料を使用する方法と、最終物あるいは適当な中
間体で精製する方法とに大別される。そして、最終物あ
るいは中間体で精製する方法は余分の工程、手間を要
し、効率も悪くなるため、原料段階で単一の異性体を使
用する方法が望まれる。

【００１３】前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク
酸誘導体は、ベンジルコハク酸部分がＳ配置でヘキサヒ
ドロイソインドリン部分がシスの異性体であるが、その
ほかに、ベンジルコハク酸部分がＳ配置でヘキサヒドロ
イソインドリン部分がトランスの異性体およびベンジル
コハク酸部分がＲ配置でヘキサヒドロイソインドリン部
分がシスまたはトランスの異性体などが存在する。

【００１４】そして、ベンジルコハク酸部分がＳ配置で
ヘキサヒドロイソインドリン部分がトランスの異性体が
混在する場合、最終物の前記式（ＩＩ）で表されるベン
ジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を再結晶により精製しても当該不純物の除去ができな
い。そのため、最終物を製造した後に精製する場合は、
一旦、最終物を精製可能な誘導体に誘導して精製した
後、改めて最終物に変換する方法によらざるを得ず、収
率の低下を余儀なくされていた。従って、できるだけ純
度が高く、不純物生成の少ない原料を使用して製造する
方法が望まれていたが、以下のように、前記式（ＩＩ）
で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造原料となるシ
ス−ヘキサヒドロイソインドリンについては、これまで
高純度のものを入手することが困難であった。

【００１５】前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク
酸誘導体の製造原料となるシス−ヘキサヒドロイソイン
ドリンの製造方法として、たとえば、シス−１，２，
３，６−テトラヒドロフタルイミドを、水素化リチウム
アルミニウムを用いて還元し、シス−３ａ，４，７，７
ａ−テトラヒドロイソインドリンを得た後、酸化白金を
用いて接触還元する方法が報告されている（ジャーナル
・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）、２０巻、１６８７−１６９４頁、１９５５
年）。しかしながら、この方法ではシス体と同時に約５
％ものトランス体が生成し、医薬品の製造原料として使
用するには純度が不十分なものしか得られない。

【００１６】また、高純度のシス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリンを製造する方法としてもいくつかの方法が報告
されている。たとえば、シス−１，２，３，６−テトラ
ヒドロフタルイミドを、パラジウム存在下接触還元して
シス−ヘキサヒドロフタルイミドを得た後、水素化リチ
ウムアルミニウムを用いて還元する方法（ＷＯ９４／０
３４３７号公報）、シス−ヘキサヒドロフタルイミド
を、ボラン試薬を用いて還元する方法（特開平１０−２
８７６４８号公報）、イソインドリンを、ルテニウム、
ロジウムまたはパラジウム存在下に接触還元する方法
（特開平１１−７１３４９号公報）などが報告されてい
る。

【００１７】これらの方法は、高純度のシス−ヘキサヒ
ドロイソインドリンを製造する方法として開発されたも
のであるが、それでもなお、少量のトランス体の副生、
混入が避けられず、医薬品原料としては純度が不十分な
ものしか得られないか、あるいはまた、純度は高いもの
の、特別の装置あるいは高価な試薬を必要とし、あるい
は操作に危険を伴うなど、何れも、純度、コストあるい
は安全性などの面で少なからず問題を抱えるものであ
る。

【００１８】たとえば、ルテニウム、ロジウムまたはパ
ラジウムなどの触媒を使用する上記特開平１１−７１３
４９号公報記載の方法では、トランス体の副生は約０．
１〜０．５％と少ないものの、別の不純物の２−メチル
シクロヘキシルメチルアミンが約０．３〜４％も副生
し、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの純度としては
９６〜９９．３％程度と不十分であり、しかも、蒸留精
製しても副生した不純物が除去されず、純度は全く向上
しない。

【００１９】上記のように、これまで報告されているシ
ス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法は、シス−
ヘキサヒドロイソインドリンの純度が医薬品の製造原料
としては不十分なものであるか、あるいは製造方法自体
が工業的方法として問題のあるものである。従って、簡
単な操作で、容易に、医薬品の製造原料として好適な、
高純度のシス−ヘキサヒドロイソインドリンを得る方法
が求められていた。

【００２０】シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付
加塩について、これまで、塩酸塩およびピクリン酸塩が
報告されている（上記Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０
巻、１６８７−１６９４頁（１９５５年）；特開平１０
−２８７６４８号公報）。しかしながら、本発明の前記
式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン
・酸付加塩のような、リン酸塩または酢酸塩については
全く報告されておらず、しかも、本発明の前記式（Ｉ）
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加
塩が良好な結晶性を有し、精製効率が優れていることを
示唆する記載も一切ない。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】血糖低下作用を有し、
糖尿病治療剤として有用な、前記式（ＩＩ）で表される
ベンジルコハク酸誘導体の製造原料となるシス−ヘキサ
ヒドロイソインドリンの製造方法としてこれまで報告さ
れている方法は、トランス体が少なからず副生して医薬
品の製造原料としては純度が不十分なものしか得られな
いか、あるいはまた、純度は高いものの、特別の装置あ
るいは高価な試薬を必要とし、また、操作に危険を伴う
など、何れも、純度、コストあるいは安全性などの面
で、医薬品原料の製造方法としてあるいは工業的方法と
して問題のあるものであった。

【００２２】また、ヘキサヒドロイソインドリンは液体
で、蒸留することも可能であるが、シス体とトランス体
の沸点は非常に近接しており、蒸留によってシス体とト
ランス体を分離することは困難であり、蒸留精製により
シス−ヘキサヒドロイソインドリンの純度を上げること
は不可能である。

【００２３】たとえば、前記特開平１１−７１３４９号
公報によれば、副生物のトランス体および２−メチルシ
クロヘキシルメチルアミンの含有率は、反応終了後の反
応液と、常法に従い後処理を行い、蒸留した精製物とで
全く差がなく、蒸留しても不純物が全く減少しない。

【００２４】本発明で解決しようとする課題は、医薬
品、たとえば、血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤とし
て有用な、前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸
誘導体またはその薬理学的に許容できる塩等の製造原料
として極めて有用な、高純度のシス−ヘキサヒドロイソ
インドリンの製造方法を提供することであり、さらに
は、医薬品として有用な、高純度の前記式（ＩＩ）で表
されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許
容できる塩の製造方法を提供することである。

【００２５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、医薬品、
たとえば、血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有
用な前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク酸誘導体
の製造原料として有用な、高純度のシス−ヘキサヒドロ
イソインドリンを簡単に、しかも効率よく得る方法を開
発すべく鋭意研究を行った結果、各種シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン・酸付加塩の中で、本発明の前記一般
式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン
・酸付加塩が極めて良好な結晶性を有しており、これを
適当な溶媒中で晶析させ、必要に応じ適当な溶媒で再結
晶することによりトランス体等の不純物をほぼ完全に除
去することができ、このシス−ヘキサヒドロイソインド
リン・酸付加塩を用いることにより、医薬品原料として
有用な、極めて高純度の、前記式（ＩＩＩ）で表される
シス−ヘキサヒドロイソインドリンを効率よく得ること
ができるという知見を得た。

【００２６】本発明者らはさらに、このシス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン・酸付加塩を用いることにより、医
薬品として有用な、高純度の前記式（ＩＩ）で表される
ベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容され
る塩を簡便な方法で効率よく製造することができるとい
う知見を得、本発明を成すに至った。

【００２７】すなわち、本発明者らは、蒸留精製など通
常の方法では除去不能な不純物、たとえばトランス−ヘ
キサヒドロイソインドリンを少量、たとえば０．１〜５
％程度含むシス−ヘキサヒドロイソインドリンを適当な
不活性有機溶媒に溶解し、これにリン酸または酢酸を加
えて晶析させ、必要に応じ再結晶することにより、不純
物をほぼ完全に除去することができ、純度９９．９％以
上のものを容易に、しかも高収率で得ることができるこ
とを見いだした。

【００２８】そして、上記のようにして得られる、高純
度の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン・酸付加塩を用い、適当な塩基性物質で処
理して付加酸を離脱し、常法に従い処理することによ
り、医薬品原料として有用な、極めて高純度の前記式
（ＩＩＩ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリ
ンを得ることができ、また、同じく、このシス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いることにより、
医薬品として有用な、高純度の前記式（ＩＩ）で表され
るベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容さ
れる塩を簡便な方法で効率よく製造することができるこ
とを見いだした。

【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス
−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は新規な酸付
加塩であり、シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付
加塩の中で卓越して良好な結晶性を有している。

【００３０】たとえば、塩酸、硫酸、硼酸などの鉱酸の
酸付加塩は結晶として得ることはできるが精製能が悪
く、トランス体などの不純物の除去効力が低い。また、
有機酸付加塩の中で、Ｌ−リンゴ酸、Ｌ−乳酸、クエン
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸などの酸付
加塩は結晶として得ることもできず、コハク酸の酸付加
塩は結晶として得ることはできるが、潮解性が高く再結
晶自体困難であり、精製する事ができない。さらに、有
機酸付加塩の、Ｌ−酒石酸、蓚酸、マレイン酸、フマル
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸付加塩は結晶とし
て得ることはできるものの、鉱酸の酸付加塩と同様に精
製能が悪く、トランス体などの不純物の除去効力が低
い。

【００３１】上記のように、各種シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン・酸付加塩の殆どは結晶として得られない
か、あるいは精製能が悪く、トランス体などの不純物の
除去効力が低いという中で、本発明の前記一般式（Ｉ）
で表される酸付加塩のみが特異的に良好な特性を有して
おり、これを適当な不活性有機溶媒中で晶析させ、必要
に応じ再結晶することにより、トランス体などの不純物
を効率よく除去できるという優れた作用・効果を発揮す
ることは驚くべきことである。

【００３２】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩
は、トランス体などの不純物を効率よく除去することが
できるという優れた作用・効果を発揮するものであり、
医薬品原料として有用な高純度のシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリンの製造において、さらに、医薬品として有
用な高純度の前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコハク
酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩の製造原料
として極めて有用な化合物である。

【００３３】前述したとおり、シス−ヘキサヒドロイソ
インドリンとトランス−ヘキサヒドロイソインドリンの
沸点は非常に近接しているため、蒸留精製でトランス体
を除去することは不可能である。また、シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン・酸付加塩の殆どは結晶として得ら
れないか、あるいは精製能が悪い。

【００３４】これに対し、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩
は、これを適当な不活性有機溶媒中で晶析させ、必要に
応じ再結晶することにより、トランス体その他の不純物
を効率よく、しかもほぼ完全に除去する事ができる。た
とえば、トランス体その他の不純物の含有率が約１％以
下の場合は、不活性有機溶媒中で、晶析させるだけで不
純物含有率を０．０１％以下にまで減少させることがで
き、しかも、８０数％〜９０数％の高収率で得ることが
できる。また、不純物を３〜５％程度含有している場合
でも、晶析後、再結晶を１〜２回繰り返すことにより純
度９９．９％以上のものを７０〜８０％程度の収率で得
ることができる。

【００３５】このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で
表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩
は、極めて良好な結晶性を有しており、適当な不活性有
機溶媒中で晶析させ、必要に応じ再結晶することによ
り、蒸留精製では除去不能な、トランス−ヘキサヒドロ
イソインドリンその他の不純物をほぼ完全に、しかも効
率よく除去できるものである。

【００３６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス
−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の中では、一
般式

【００３７】

【化１２】

【００３８】（式中のｎは１、２または３を示す）で表
されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンのリン酸付加
塩が好ましく、中でも式

【００３９】

【化１３】

【００４０】で表されるシス−ヘキサヒドロイソインド
リン・リン酸塩が最も好ましい。

【００４１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス
−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩は、公知の酸
付加塩の製造方法に従って容易に製造することができ
る。すなわち、トランス−ヘキサヒドロイソインドリン
その他の不純物を少量含むシス−ヘキサヒドロイソイン
ドリンを適当な不活性有機溶媒に溶解し、加熱撹拌下
に、適量のリン酸または酢酸を加え、接種後、冷却下に
撹拌して晶析させ、必要に応じて再結晶して製造する。

【００４２】この場合、シス−ヘキサヒドロイソインド
リンに含まれる不純物はできるだけ少ない方が好ましい
事は言うまでもないが、不純物含有率が約５％程度であ
れば十分である。

【００４３】上記製造に使用するシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリンは、公知の方法、たとえば、前記、特開平
１１−７１３４９号公報記載の方法などに従って製造す
ることができる。

【００４４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス
−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩の晶析あるい
は再結晶に使用できる不活性有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢
酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、イソプ
ロピルエーテルなどのエーテル類、ヘキサン、シクロヘ
キサン、メチルシクロヘキサン、トルエンなどの炭化水
素類またはそれらの混合溶媒もしくはそれらの溶媒と水
との混合溶媒を挙げることができ、シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン酸付加塩の種類に応じ、適宜選択して使
用する。

【００４５】たとえば、前記一般式（Ｉ）で表されるシ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩で、Ｘがリ
ン酸の酸残基であり、ｎが１である、前記式（ＩＡａ）
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸
塩の晶析の場合は、アルコール類またはアルコール類の
混合溶媒が好ましく、中でも、メチルシクロヘキサン／
アルコール混合溶媒が好適であり、メチルシクロヘキサ
ン／変性エタノール混合溶媒が最も好適である。また、
再結晶の場合は、アルコール類と水の混合溶媒が好まし
く、変性エタノール／水混合溶媒が最も好適である。

【００４６】また、前記一般式（Ｉ）で表されるシス−
ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩で、Ｘが酢酸の
酸残基である式

【００４７】

【化１４】

【００４８】で表されるシス−ヘキサヒドロイソインド
リン・酢酸塩の晶析の場合は、エステル類、炭化水素類
またはそれらの混合溶媒が好適であり、特に、メチルシ
クロヘキサン／酢酸エチル混合溶媒が好適である。ま
た、再結晶の場合は、エステル類と炭化水素類の混合溶
媒、特に酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒が最も好適であ
る。

【００４９】また、上記混合溶媒の混合比率は溶媒の種
類により適宜決定されるが、晶析溶媒のメチルシクロヘ
キサン／エタノール混合溶媒の場合、１：４〜２：１の
混合比が好適であり、メチルシクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合溶媒の場合、約２：１の混合比が好適である。再
結晶溶媒の変性エタノール／水混合溶媒の場合８０：１
の混合比が好適であり、酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒
の場合、２：１の混合比が好適である。また、晶析溶媒
の使用量は、溶媒および酸の種類さらにヘキサヒドロイ
ソインドリンの量などによって異なるが、概ね、ヘキサ
ヒドロイソインドリン１００ｇに対し、５００〜１００
０ｍＬ程度使用すれば十分である。

【００５０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス
−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いて、医
薬品の製造原料として有用な、高純度の前記式（ＩＩ
Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製
造する方法を好適に実施するには、前記一般式（Ｉ）で
表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩
を、適当な不活性有機溶媒、たとえばメチルシクロヘキ
サンと水の混合溶媒中、塩基性物質、たとえば水酸化カ
リウムで処理して付加酸を離脱させ、有機層を分離、洗
浄した後、常法により溶媒を留去し、必要に応じて蒸留
して製造する。

【００５１】本製造方法における溶媒としては、シス−
ヘキサヒドロイソインドリンと相互作用を起こさず、比
較的沸点の低い不活性有機溶媒、たとえばヘキサン、シ
クロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの炭化水素類
と水との混合溶媒を挙げることができ、塩基性物質とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
などの無機塩基を挙げることができる。

【００５２】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
るシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用い
る、医薬品として有用な、前記式（ＩＩ）で表されるベ
ンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される
塩の製造方法は、以下のようにして実施することができ
る。

【００５３】たとえば、前記一般式（Ｉ）で表されるシ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩をそのま
ま、あるいは、上記の方法などにより付加酸を離脱させ
て、前記式（ＩＩＩ）で表されるシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリンを製した後、塩基性物質の存在下または非
存在下、一般式

【００５４】

【化１５】

【００５５】（式中のＲはカルボキシル基の保護基を示
す）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体、
たとえば式

【００５６】

【化１６】

【００５７】で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボ
ニル−４−フェニル酪酸の反応性官能的誘導体、たとえ
ば酸クロリドと反応させた後、カルボキシル基の保護基
を除去し、必要に応じ中和または塩変換することによ
り、極めて高純度の、前記式（ＩＩ）で表されるベンジ
ルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩を
製造する事ができる。

【００５８】上記製造方法において使用する塩基性物質
は、通常のアミド化反応において使用されるものであれ
ばよく、たとえば、トリエチルアミン、ピリジンなどの
有機塩基および炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの
無機塩基が挙げられ、使用するベンジルコハク酸モノエ
ステル誘導体の反応性官能的誘導体の種類、反応溶媒な
どの種類に応じて、適宜選択することができる。また、
反応溶媒は、使用する原料と相互作用を起こさない不活
性な溶媒であればよく、たとえば、トルエンなどの炭化
水素類、酢酸エチルなどのエステル類など、それらの混
合溶媒およびそれらと水との混合溶媒を挙げることがで
きる。これらの反応溶媒も、使用するベンジルコハク酸
モノエステル誘導体の反応性官能的誘導体の種類、塩基
性物質などの種類に応じて、適宜選択することができ
る。

【００５９】上記のように、本製造方法において、本発
明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン・酸付加塩は、そのまま上記一般式（Ｉ
Ｖ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体の
反応性官能的誘導体との反応に供することができるが、
使用する当該ベンジルコハク酸モノエステル誘導体の反
応性官能的誘導体の種類、反応溶媒および塩基性物質な
どの種類に応じて、あらかじめ適当な不活性溶媒中、塩
基性物質で処理して付加酸を離脱させて、前記式（ＩＩ
Ｉ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製
した後、当該反応に供してもよい。

【００６０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるシス
−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩を用いる、医
薬品として有用な前記式（ＩＩ）で表されるベンジルコ
ハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩の上記
製造方法における、もう一方の原料の、前記一般式（Ｉ
Ｖ）で表されるベンジルコハク酸モノエステル誘導体の
反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、混合酸
無水物、酸無水物、活性エステルなどを挙げることがで
きる。

【００６１】このような反応性官能的誘導体は、以下に
述べるような方法などにより前記一般式（ＩＶ）で表さ
れるベンジルコハク酸モノエステル誘導体を製し、これ
を常法に従い、反応性官能的誘導体に誘導することによ
り、容易に製造することができる。たとえば、酸ハロゲ
ン化物の中の酸クロリドは、前記一般式（ＩＶ）で表さ
れるベンジルコハク酸モノエステル誘導体を不活性有機
溶媒、例えばトルエン中、微量のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド存在下、塩化チオニルと室温下に反応させるこ
とにより容易に製造することができる。

【００６２】前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジルコ
ハク酸モノエステル誘導体として、メチル、エチルなど
の低級アルキル、ベンジルエステルなどのアラルキルそ
の他のカルボキシル基の保護基でカルボキシル基の１個
が保護されたモノエステルを挙げることができる。これ
らの誘導体は一部公知の物質であり、公知の方法あるい
はそれに準じた方法により容易に製造することができ
る。たとえば、前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジル
コハク酸モノエステル誘導体の中で、Ｒがメチル基であ
る、前記式（ＩＶＡ）で表される（３Ｓ）−３−メトキ
シカルボニル−４−フェニル酪酸は、アンゲバンテ ヘ
ミ インターナショナル エディション（Ａｎｇｅｗ．
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、３７巻、１９３１ページ
（１９９８年）記載の方法などにより製造することがで
きる。

【００６３】また、前記一般式（ＩＶ）で表されるベン
ジルコハク酸モノエステル誘導体の中で、Ｒがベンジル
基である、式

【００６４】

【化１７】

【００６５】で表される（３Ｓ）−３−ベンジルオキシ
カルボニル−４−フェニル酪酸は、たとえば、前記特開
平４−３５６４５９号公報記載の方法により製造するこ
とができる。

【００６６】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の実施例によ
りさらに詳細に説明する。なお、実施例におけるトラン
ス−ヘキサヒドロイソインドリンの含有率は下記条件に
よるガスクロマトグラフィー分析結果により計算した。

【００６７】使用カラム：Ｊ＆Ｗ社 ＣＡＭ（径０．２
５ｍｍ×長３０ｍ、膜厚０．２５μｍ） カラム温度：１１０℃ 注入口温度：１５０℃ キャリアーガス：ヘリウム 流速：３１ｃｍ／秒 検出器：水素炎イオン化検出器 検出器温度：２００℃ スプリット比：１：１００

【００６８】

【実施例】実施例１シス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩 トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．２５
％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン７．８３ｇ（６
２．５ｍｍｏｌ）をメチルシクロヘキサン／変性エタノ
ール（１：１）混合溶媒５６ｍＬに溶解し、６５℃加熱
撹拌下に８５％リン酸７．２０ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）
を滴下し、接種後、冷却下に３時間撹拌した。析出結晶
を濾過後、メチルシクロヘキサン／変性エタノール
（１：１）混合溶媒３．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘ
キサヒドロイソインドリン含有率０．０２％のシス−ヘ
キサヒドロイソインドリン・リン酸塩１３．０ｇを得
た。

【００６９】 元素分析値（％）：Ｃ₈Ｈ₁₅Ｎ・Ｈ₃ＰＯ₄ 理論値 Ｃ：４３．０５ Ｈ：８．１３ Ｎ：６．２８ 実測値 Ｃ：４２．８７ Ｈ：８．１７ Ｎ：６．３７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．３４−１．
６２（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．７６（２Ｈ，ｍ），
２．３０−２．４４（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６
（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３４（２Ｈ，ｍ）

【００７０】実施例２シス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩 トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率１．９３
％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン５．００ｇ（３
９．９ｍｍｏｌ）をメチルシクロヘキサン２０ｍＬおよ
び変性エタノール２５ｍＬに溶解し、６５℃加熱撹拌下
に８５％リン酸４．６０ｇ（３９．９ｍｍｏｌ）を滴下
し、接種後、冷却下に３時間撹拌した。析出結晶を濾過
後、メチルシクロヘキサン／変性エタノール（１：１）
混合溶媒１０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン含有率０．１７％のシス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン・リン酸塩７．８４ｇを得た。

【００７１】上記、トランス−ヘキサヒドロイソインド
リン含有率０．１７％のシス−ヘキサヒドロイソインド
リン・リン酸塩５．００ｇを変性エタノール２２ｍＬお
よび水０．２８ｍＬに加熱溶解した後、冷却下に一夜撹
拌した。析出結晶を濾過後、変性エタノール５．０ｍＬ
で洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有
率０．０３％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・リ
ン酸塩４．８１ｇを得た。

【００７２】実施例３シス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩 実施例１または２と同様にして別途製した、トランス−
ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０５％のシス−
ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩１．２２ｇを変
性エタノール４．９ｍＬおよび水０．０６５ｍＬの混合
溶媒に加熱溶解した後、冷却下に一夜撹拌した。析出結
晶を濾過後、変性エタノール／水（８０：１）混合溶媒
１．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソイン
ドリンが検出限界以下のシス−ヘキサヒドロイソインド
リン・リン酸塩１．１５ｇを得た。

【００７３】実施例４ビス（シス−ヘキサヒドロイソインドリン）・リン酸塩
・二水和物 トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．２２
％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン２．５０ｇ (２
０ｍｍｏｌ)をメチルシクロヘキサン８．８ｍＬおよび
イソプロパノール８．８ｍＬの混合溶媒に溶かし、５０
℃加熱撹拌下に８５％リン酸１．１５ｇ (１０ｍｍｏ
ｌ) を滴下し、放冷下に一晩撹拌した。析出した結晶を
ろ取した後、メチルシクロヘキサン／イソプロパノール
（１：１）混合溶液４．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘ
キサヒドロイソインドリン含有率０．０５％のビス（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン）・リン酸塩・二水和
物３．１４ｇを得た。

【００７４】 元素分析値（％）：Ｃ₁₆Ｈ₃₀Ｎ₂・Ｈ₃ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ 理論値 Ｃ：４９．９９ Ｈ：９．７０ Ｎ：７．２９ 実測値 Ｃ：４９．８１ Ｈ：９．４５ Ｎ：７．０４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．３４−１．
６０（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．７４（２Ｈ，ｍ），
２．２６−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４
（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２８（２Ｈ，ｍ）

【００７５】実施例５シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩 トランス−ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．２２
％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン２．５０ｇ（２
０．０ｍｍｏｌ）をメチルシクロヘキサン／酢酸エチル
（２：１）混合溶媒１３．２ｍＬに溶解し、７０℃加熱
撹拌下に酢酸１．１５ｍＬ（２０．１ｍｍｏｌ）を滴下
し、接種後、冷却下に一夜撹拌した。析出結晶を濾過
後、メチルシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）混合
溶媒２．０ｍＬで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソ
インドリン含有率０．０１％のシス−ヘキサヒドロイソ
インドリン・酢酸塩３．１５ｇを得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ｐｐｍ：
１．３５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，
ｓ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．００−
３．３５（４Ｈ，ｍ）

【００７７】実施例６シス−ヘキサヒドロイソインドリン・酢酸塩 実施例５と同様にして別途製した、トランス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン含有率０．０９％のシス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン・酢酸塩２．３７ｇを酢酸エチル
４．０ｍＬおよびヘキサン２．０ｍＬの混合溶媒に加熱
溶解した後、冷却下に一夜撹拌した。析出結晶を濾過
後、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）混合溶媒１．０ｍ
Ｌで洗浄してトランス−ヘキサヒドロイソインドリン含
有率０．０１％のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・
酢酸塩２．０１ｇを得た。

【００７８】実施例７シス−ヘキサヒドロイソインドリン 実施例３と同様にして別途製した、トランス−ヘキサヒ
ドロイソインドリンが検出限界以下のシス−ヘキサヒド
ロイソインドリン・リン酸塩１０．０ｇにメチルシクロ
ヘキサン３０ｍＬ、水１２ｍＬおよび水酸化カリウム
８．９０ｇを加え、室温下に３０分間撹拌後に分液し
た。水層をメチルシクロヘキサン１０ｍＬで二回抽出
し、合わせた有機層の溶媒を減圧下に留去した後、減圧
蒸留することによりトランス−ヘキサヒドロイソインド
リンが検出限界以下のシス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン４．５９ｇを得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
１．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．７０−
２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，
ｍ）

【００８０】実施例８ビス［（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン
酸］カルシウム・二水和物 （３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸
４．９８ｇをトルエン３０ｍＬに溶かし、氷冷撹拌下に
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１０ｍＬおよび塩化
チオニル１．９５ｍＬを加え、氷冷下に５分間、室温下
に３０分間撹拌した。

【００８１】上記で得た（３Ｓ）−３−メトキシカルボ
ニル−４−フェニル酪酸クロリドのトルエン溶液を、実
施例１または２と同様な方法で別途製した、トランス−
ヘキサヒドロイソインドリン含有率０．０２％のシス−
ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩５．５０ｇおよ
び炭酸カリウム１５．５ｇを水６０ｍＬに室温下に溶か
した溶液に、 水冷撹拌下に２０分間かけて滴下した。

【００８２】滴下後、水冷下に３０分間撹拌し、室温下
に３０分間撹拌した後、分液した。水層をトルエン２０
ｍＬで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水各１０ｍＬで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫
酸マグネシウムをろ去後に、溶媒を減圧下に留去して無
色油状物の（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピ
オン酸メチル７．３８ｇを得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
１．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５
（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．
７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１
Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．６０
−３．７０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（５Ｈ，
ｍ）

【００８４】（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロ
ピオン酸メチル７．３８ｇをイソプロパノール１７ｍＬ
に溶かし、室温撹拌下に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム
水溶液２６ｍＬを加え、室温下に一晩撹拌した。

【００８５】反応液に水６０ｍＬを加えた後、塩化カル
シウム１．６０ｇを水１０ｍＬに溶かした液を４５℃撹
拌下に滴下した。４５℃で１時間撹拌後、放冷下に一晩
撹拌して析出した結晶をろ取後、水５０ｍＬで洗浄して
白色の結晶６．９５ｇ を得た。この結晶５．００ｇを
メタノール／水より再結晶してビス［（２Ｓ）−２−ベ
ンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イルカルボニル）プロピオン酸］カルシウム・二水和
物４．４５ｇ を得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
１．１５−１．５０（１６Ｈ，ｍ），１．９０−２．４
０（６Ｈ，ｍ），２．５５−３．１０（１４Ｈ，ｍ），
３．２０−３．５０（６Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０
（１０Ｈ，ｍ）

【００８７】なお、下記類縁物質確認法により、上記で
得られた結晶の不純物含有率を確認したところ、トラン
ス体の含有率は０．０１％であった。

【００８８】類縁物質確認法 検体１００ｍｇを水／メタノール（４／３）混合溶液１
００ｍＬに溶かし試料溶液とする。試料溶液１５μＬを
秤量し、下記条件で液体クロマトグラフ法により試験を
行い、総ピーク面積に対する各類縁物質ピーク面積の比
率を求める。

【００８９】操作条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ） 使用カラム：ＳＵＰＥＬＣＯＳＩＬ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ
（ＳＵＰＥＬＣＯ社製、径４．６ｍｍ× 長１５０ｍ
ｍ、シリカゲル粒径５μｍ） カラム温度：３５℃ 流速：１．２ｍＬ／分 面積測定範囲：測定開始から３０分間 移動相：水６６容量にアセトニトリル３３容量とｎ−ア
ミルアルコール１容量を加える。この液をリン酸でｐＨ
２．０に調製する。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を示し、ｎは
   １、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の場合、ｎは
   １を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリ
   ン・酸付加塩。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 （式中のｎは１、２または３を示す）で表される請求項
   １記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加
   塩。
3. 【請求項３】式 【化３】 で表される請求項２記載のシス−ヘキサヒドロイソイン
   ドリン・酸付加塩。
4. 【請求項４】一般式 【化４】 （式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を示し、ｎは
   １、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の場合、ｎは
   １を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリ
   ン・酸付加塩を、塩基性物質で処理して付加酸を離脱す
   ることを特徴とする、式 【化５】 で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方
   法。
5. 【請求項５】一般式 【化６】 （式中のＸはリン酸または酢酸の酸残基を示し、ｎは
   １、２または３、但し、Ｘが酢酸の酸残基の場合、ｎは
   １を示す）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリ
   ン・酸付加塩を、塩基性物質の存在下、一般式 【化７】 （式中のＲはカルボキシル基の保護基を示す）で表され
   るベンジルコハク酸モノエステル誘導体の反応性官能的
   誘導体と反応させ、カルボキシル基の保護基を除去後、
   必要に応じ中和または塩変換することを特徴とする、式 【化８】 で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩の製造方法。