JPH10182602A - 新規ピロリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗精神病活性を有する医薬品を提供すること
にある。 【解決手段】 一般式（１）で示される化合物、その薬
学的に許容される塩、その薬学的に許容される塩の水和
物、その光学分割方法、製造中間体および本発明化合物
を有効成分として含有する抗精神病薬。 【効果】 本発明化合物、その薬学的に許容される塩、
その薬学的に許容される塩の水和物は、高い抗精神病活
性を有することから、抗精神病薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規ピロリジノン
誘導体に関する。詳しくは、精神分裂病、痴呆症、そう
うつ病、不安症、薬物中毒、虚血性脳疾患などの中枢神
経系疾患、免疫異常や内分泌異常に伴う疾患、消化器系
潰瘍などの疾患に対して有用な一般式（１）で表される
化合物、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容
される塩の水和物、その製造のための光学分割方法およ
び製造中間体に関するものである。

【０００２】さらに、本発明は一般式（１）で表される
化合物、その薬学的に許容される塩およびその薬学的に
許容される塩の水和物を有効成分として含有することを
特徴とする、上記疾患の治療および／または予防剤に関
するものである。

【０００３】

【従来の技術】現代社会において、精神分裂病、痴呆
症、そううつ病、不安症、薬物中毒、脳虚血による神経
細胞死などの中枢神経系疾患は、大きな問題になってお
り、これらを治療、改善あるいは予防する方法の確立へ
の要望が特に強まっている。

【０００４】精神分裂病は１３０人に１人という高率で
発生し、特に青年期に多発する。放置すれば進行的に人
格が解体し、人間らしい自己発展機能が全く崩れてしま
い、社会的にも大きな問題である。精神分裂病の原因の
一つとしては、脳内でのドーパミン伝達異常が指摘され
ており、クロルプロマジンやハロペリドールなどのドー
パミン拮抗薬が抗精神病薬として有効であることは、こ
の指摘を裏付けるものといえる。

【０００５】しかし、ドーパミン拮抗薬は、抗精神病薬
としての活性とともに、急性ジストニア、パーキンソニ
ズムのような錐体外路性副作用、特に遅発性ジスキネジ
アを高率に発現させることが知られており、使用の際の
大きな問題点となっている。

【０００６】これに対して、近年、従来の作用機序とは
異なる側面からアプローチが試みられている。例えば、
シグマ受容体拮抗薬はそのひとつである。シグマ受容体
作動薬であるＳＫＦ−１００４７がヒトに対して精神病
様の症状を誘発することが明らかになっているので、こ
の作動薬に対する拮抗薬は抗精神病薬としての作用が期
待できる。さらに、ドーパミン受容体に対して親和性を
もたない場合、錐体外路性副作用を伴わない抗精神病薬
となることが考えられる。

【０００７】また、シグマ受容体拮抗薬は、精神分裂
病、痴呆症、そううつ病、不安症、薬物中毒、脳虚血に
よる神経細胞死などの中枢神経系疾患のみならず、消化
器系疾患や免疫系疾患、あるいは喘息などにも治療効果
が期待される。ピロリジノン誘導体として、米国特許４
７６７７５９に一般式Ｉ［化３］に示す化合物

【０００８】

【化３】

【０００９】［式Ｉ中、Ｒ¹は水素またはメチル基を表
し、Ｒ²は炭素数１〜２のアルコキシ、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜４のアルキ
ルによりモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基
またはピリジル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異
なっていてもよく、水素または炭素数１〜２のアルキル
基を表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴の２個の基は窒素原
子と一緒になって、さらにＯまたはＮを別のヘテロ原子
として含有していてもよく、および場合によりメチル基
により置換されていてもよい飽和５または６員環を形成
しているか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成
しており、そしてこのアミノアルキル基は４−または５
−位置に存在する。］が、抗痴呆活性を持つことが記載
されている。しかしシグマ受容体に関する記述、抗精神
病活性に関する記載はない。また、本発明者らは特開平
７−２５２２１９号公報に一般式ＩＩ［化４］に示す化
合物

【００１０】

【化４】

【００１１】［式ＩＩ−Ａ中、Ｒ¹は炭素数１〜１２の
アルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換また
は無置換のフェニルアルキル基を表す。ｋは１から２の
整数を表す。ＱはＩＩ−Ｂの構造を表し、ここで、
Ｇ¹、Ｇ²は水素、低級アルキル基を表し、Ｚは水素原
子、炭素数１〜１８のアルキル基、置換アシル基、置換
カルバモイル基、フェニル基、置換フェニル基、フェニ
ルアルキル基、置換フェニルアルキル基、あるいは置換
ヘテロ環基を表す。］を開示している。さらに、本発明
者らは特開平９−４０６６７号公報に一般式ＩＩＩ［化
５］に示す化合物

【００１２】

【化５】

【００１３】［式ＩＩＩ中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立
に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜３のパー
フルオロアルキル基あるいは炭素数１〜３のパーフルオ
ロアルコキシ基を示し、Ｒ³は、水素原子、水酸基、炭
素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ
基、炭素数１〜３のパーフルオロアルキル基あるいは炭
素数１〜３のパーフルオロアルコキシ基、炭素数２〜５
のアルケニルオキシ基あるいは炭素数３〜５のアルキニ
ルオキシ基を示し、ｎは４〜７の整数を示す。］を開示
している。

【００１４】シグマ受容体拮抗薬としては、リムカゾー
ル（Ｒｉｍｃａｚｏｌｅ）が知られているが、シグマ受
容体に対する親和性および特異性はまだ不充分である。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、薬剤
としての有効性などについて、より改善された抗精神病
薬を提供することである。また本発明の他の課題は、抗
精神病薬として有用な光学活性体を効率的な光学分割方
法により製造できる方法を提供することである。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、課題解決
のため抗精神病薬として有用な化合物について鋭意検討
を行った結果、特定構造のピロリジノン誘導体、その薬
学的に許容される塩およびその薬学的に許容される塩の
水和物において、抗精神病薬として優れた特性を有する
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、本発明は、

【００１７】［１］ 一般式（１）［化６］〔式中、Ｒ
¹は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原
子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアルケ
ニル基または炭素数２〜３のアルキニル基を示し、ｎは
２〜３の整数を示す。〕で表されるピロリジノン誘導
体、その薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容
される塩の水和物。

【００１８】

【化６】

【００１９】［２］ 一般式（１）において、Ｒ¹が塩
素または臭素、Ｒ²が炭素数１〜３のアルキル基、ｎが
２である［１］記載のピロリジノン誘導体、その薬学的
に許容される塩およびその薬学的に許容される塩の水和
物。

【００２０】［３］ 一般式（１）において、Ｒ¹が塩
素、Ｒ²がメチル基、ｎが２である［１］記載のピロリ
ジノン誘導体、その薬学的に許容される塩およびその薬
学的に許容される塩の水和物。

【００２１】［４］ 一般式（２）［化７］〔式中、Ｒ
^１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原
子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアルケ
ニル基または炭素数２〜３のアルキニル基を示し、ｎは
２〜３の整数を示す。〕で表される［１］記載の光学活
性ピロリジノン誘導体、その薬学的に許容される塩およ
びその薬学的に許容される塩の水和物。

【００２２】

【化７】

【００２３】［５］ 一般式（２）において、Ｒ¹が塩
素、Ｒ²がメチル基、ｎが２である［４］記載の光学活
性ピロリジノン誘導体、その薬学的に許容される塩およ
びその薬学的に許容される塩の水和物。

【００２４】［６］ 一般式（２）において、Ｒ¹が塩
素、Ｒ²がメチル基、ｎが２である［４］記載の光学活
性ピロリジノン誘導体の薬学的に許容される塩の二水和
物。

【００２５】［７］ 一般式（１）〔式中、Ｒ¹は水素
原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原子、炭素
数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基ま
たは炭素数２〜３のアルキニル基を示し、ｎは２〜３の
整数を示す。〕で表されるピロリジノン誘導体のラセミ
体と光学活性マンデル酸または光学活性酒石酸よりジア
ステレオマー塩の混合物を得る工程、前記ジアステレオ
マー塩の混合物から請求項４に記載の光学活性ピロリジ
ノン誘導体のジアステレオマー塩を分離する工程および
分離されたジアステレオマー塩から請求項４に記載の光
学活性ピロリジノン誘導体を分離・回収する工程を有す
ることを特徴とする光学分割方法。

【００２６】［８］ 一般式（１）において、Ｒ¹が塩
素、Ｒ²がメチル基、ｎが２である［７］記載の光学分
割方法。

【００２７】［９］ 一般式（２）において、Ｒ¹が塩
素、Ｒ²がメチル基、ｎが２である［４］記載の光学活
性ピロリジノン誘導体と光学活性マンデル酸または光学
活性酒石酸とからなる［４］記載の化合物を製造するた
めの中間体としての塩。

【００２８】［１０］ ［１］〜［６］のいずれかに記
載の化合物を有効成分として含有してなる抗精神病薬。

【００２９】

【発明の実施の形態】次に本発明化合物についてさらに
詳細に説明する。一般式（１）におけるＲ¹のハロゲン
原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示し、好まし
くは塩素または臭素であり、さらに好ましくは塩素であ
る。Ｒ¹の置換位置はパラ位、メタ位が好ましい。

【００３０】Ｒ²の炭素数１〜３のアルキル基として
は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基などを挙げることができる。これらの中で
はメチル基、エチル基が好ましく、さらにはメチル基が
好ましい。Ｒ²の炭素数２〜３のアルケニル基として
は、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、
イソプロペニル基などを挙げることができる。

【００３１】Ｒ²の炭素数２〜３のアルキニル基として
は、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロ
ピニル基などを挙げることができる。ｎは２〜３の整数
をとり得るが、２が好ましい。

【００３２】水和物における水とは、結晶水あるいは付
着水もしくはその両方を指す。また水和物の水和数は、
０．００１〜１０であり、好ましくは０．００１〜４、
さらに好ましくは０．００１〜３である。もちろん水和
数が整数値に限定されることはない。

【００３３】本発明化合物を以下の表１〜３［表１〜
３］に例示するが、本発明がそれらのみに限定されるこ
とがないのはいうまでもない。なお表中に示した化合物
は、（Ｒ）−体、（Ｓ）−体、それらの混合物（ラセミ
体を含む）を表す。

【００３４】

【表１】表１

【００３５】表１（続−１）

【００３６】表１（続−２）

【００３７】表１（続−３）

【００３８】表１（続−４）

【００３９】表１（続−５）

【００４０】表１（続−６）

【００４１】表１（続−７）

【００４２】表１（続−８）

【００４３】表１（続−９）

【００４４】表１（続−１０）

【００４５】

【表２】表２

【００４６】表２（続−１）

【００４７】表２（続−２）

【００４８】表２（続−３）

【００４９】表２（続−４）

【００５０】表２（続−５）

【００５１】表２（続−６）

【００５２】

【表３】表３

【００５３】表３（続−１）

【００５４】表３（続−２）

【００５５】表３（続−３）

【００５６】表３（続−４）

【００５７】表３（続−５）

【００５８】表３（続−６）

【００５９】表３（続−７）

【００６０】表３（続−８）

【００６１】表３（続−９） 次に、本発明化合物の代表的な製造法について説明す
る。まず一般式（１）の化合物は、例えば以下の製造ル
ート１［化８］を利用して製造できる。

【００６２】

【化８】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、ｎは一般式（１）におけるものと同
様に定義され、Ａはメチル基またはエチル基を表し、Ｌ
はハロゲン原子、トシルオキシ基またはメシルオキシ基
を表す。］ 化合物（４）は、一般式（３）で表されるアニリン誘導
体とγ−ブチロラクトンを脱水縮合して製造される。こ
の反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０
〜２００℃の温度条件下５〜２０時間、好ましくは１０
〜１５時間の条件で行う。このとき必要に応じて塩酸の
ような酸触媒を加えてもよい。

【００６３】化合物（５）は、化合物（４）を不活性溶
媒中、塩基存在下アルコキシカルボニル基を導入するこ
とによって製造される。反応温度は３０〜２００℃、好
ましくは７０〜１５０℃で３〜２０時間、さらに好まし
くは５〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン、ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルコール類が挙げられる。アルコキ
シカルボニル基導入の反応試剤としては、例えば炭酸ジ
メチル、炭酸ジエチル、ホスホノギ酸エチル、シュウ酸
ジエチルなどのエステル類が挙げられる。塩基として
は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウムのほか、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機塩基などを使用でき
る。

【００６４】化合物（６）は、化合物（５）を不活性溶
媒中、還元することによって製造される。反応温度は−
７５〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１〜２０時
間、さらに好ましくは５〜１５時間反応させる。用いら
れる不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、
エタノールなどのアルコール類を単独もしくは混合して
使用できる。還元の反応試剤としては、例えば水素化ア
ルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムと塩化アル
ミニウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウムと塩化
カルシウムの組み合わせ、水素化ホウ素ナトリウムと塩
化アルミニウムの組み合わせなどを使用できる。

【００６５】化合物（７）は、化合物（６）をチオニル
ハライドまたはリンハライドにより相当するハロメチル
化合物に、あるいはトシルハライドまたはメシルハライ
ドにより相当するトシルエステルまたはメシルエステル
に変換することによって製造される。この反応はクロロ
ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒
を使用して、室温から使用溶媒の沸点の間で行うのが好
ましい。中間体として生成されるハロメチル化合物ある
いはトシルエステルまたはメシルエステルは単離しても
よく、またはそのままさらに反応させることもできる。

【００６６】化合物（７）を一般式（８）で表されるア
ミンと反応させると、目的とする一般式（１）の化合物
が得られる。この反応はテトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中で実施できる。反応温度は５０〜１５０℃
であるが、個別の条件はアミンの塩基性度および沸点に
よって変わる。用いられる塩基としては、例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（Ｄ
ＢＵ）などの有機塩基などを使用できる。この反応はま
た過剰のアミン中で溶媒を使用することなく実施するこ
ともできる。

【００６７】また上記反応には、必要に応じて反応促進
剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨ
ウ化アルカリ金属化合物を添加することができる。上記
反応における一般式（７）で表される化合物と一般式
（８）で表される化合物との使用割合は、特に限定され
ないが、通常前者に対し後者を等モル以上、好ましくは
等モル〜５倍モルとすればよい。一般式（８）で表され
る化合物は、例えば以下の製造ルート２［化９］を利用
して得ることができる。

【００６８】

【化９】

【００６９】［式中、Ｒ²、ｎは一般式（１）における
ものと同様に定義され、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を
示す。］ 式（９）で表されるホルミルピペラジンと一般式（１
０）で表されるハライドとをアルコールなどの溶媒中
で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在
下、３０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で１〜
１５時間、さらに好ましくは３〜１０時間反応させ、一
般式（１１）の化合物を得る。上記反応におけるホルミ
ルピペラジンと一般式（１０）で表される化合物との使
用割合は、前者に対し後者を等モル〜２倍モル、好まし
くは等モルである。

【００７０】化合物（１１）をメタノールなどの溶媒
中、塩酸／１，４−ジオキサンなどの酸、あるいは水酸
化ナトリウムなどの塩基により保護基を外し、一般式
（８）の化合物を得る。

【００７１】また一般式（８）で表される化合物は、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などでアミノ基を保護し
たヒドロキシアルキルピペラジンとハロゲン化アルキル
を塩基の存在下反応させた後、脱保護することによって
も製造できる。アルキル化に使用される塩基としては、
ナトリウムアミド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、
水酸化ナトリウム、酸化バリウム、酸化銀、水素化ナト
リウムなどが挙げられる。また溶媒としては、ジメチル
スルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランが使用され
る。反応は０℃から溶媒の沸点の範囲で実施され、反応
時間は、数十分から２４時間である。

【００７２】以上のようにして得られた一般式（１）の
化合物のラセミ体から、光学分割剤を用いて、光学活性
体である一般式（２）の化合物を単離することができ
る。この光学分割は、ピロリジノン誘導体のラセミ体に
光学分割剤を反応させてジアステレオマー塩を形成さ
せ、各ジアステレオマー塩の溶解度の差を利用して、目
的とする光学活性ピロリジノン誘導体を得る方法によっ
て行うことができる。

【００７３】ここで使用する光学分割剤としては、光学
活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性１０−カンファース
ルホン酸、光学活性ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、光学活
性酒石酸、光学活性チアゾリジン−４−カルボン酸、光
学活性３−フェニル乳酸、光学活性マンデル酸、光学活
性カンファー酸、光学活性３−ブロモカンファー−８−
スルホン酸、光学活性ピログルタミン酸、光学活性２’
−ニトロタルトラニル酸、光学活性リンゴ酸、光学活性
Ｎ−アセチルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−アセチル
フェニルアラニン、光学活性カンファン酸などが挙げら
れる。

【００７４】これらの中では、光学活性マンデル酸、光
学活性酒石酸、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性
ジ−ｐ−トルオイル酒石酸が好適であり、好ましくは光
学活性マンデル酸、光学活性酒石酸が挙げられる。

【００７５】光学分割剤の使用量は、ラセミ体のピロリ
ジノン誘導体に対して０．５〜２．０倍モル、好ましく
は０．９〜１．１倍モルである。溶媒としては、アセト
ン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、１，４−ジ
オキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、メ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが
挙げられる。またこれらの溶媒を混合して用いてもかま
わない。ジアステレオマー塩の起晶は０〜５０℃、好ま
しくは１０〜３０℃である。

【００７６】かくして生成したジアステレオマー塩を濾
別することにより、光学純度の高い（Ｒ）体あるいは
（Ｓ）体を得ることができるが、さらに光学純度を高め
たい場合は再結晶を数回繰り返せばよい。再結晶溶媒は
特に限定されないが、酢酸エチル、エタノール、メタノ
ールなどが好ましい。

【００７７】ジアステレオマー塩から目的とする光学活
性体を得るにはジアステレオマー塩を水に溶解または懸
濁させ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を作用させて脱
塩させ、生成した光学活性ピロリジノン誘導体を濾取あ
るいは抽出することにより容易に実施できる。

【００７８】本発明の一般式（１）の化合物は、通常の
薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その酸
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝
酸、硫酸、燐酸などの無機酸、酢酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、光学活性乳酸、光
学活性マンデル酸、光学活性カンファン酸、光学活性カ
ンファー酸、光学活性酒石酸、光学活性ベンゾイル酒石
酸、光学活性ジベンゾイル酒石酸、またはアミノ酸など
の有機酸が挙げられる。

【００７９】なお一塩基酸、二塩基酸を使用した場合、
塩の組成比（一般式（１）の化合物のフリー体と酸との
比）が、１：１である化合物および１：２である化合物
をそれぞれ別々に製造することができる。

【００８０】光学活性な一般式（１）の化合物の塩を医
薬として使用する際、その塩が光学活性マンデル酸塩ま
たは光学活性酒石酸塩の場合、光学分割剤として光学活
性マンデル酸または光学活性酒石酸を使用して光学分割
することにより、ジアステレオマー塩の脱塩工程および
光学活性マンデル酸または光学活性酒石酸との造塩工程
を経ることなく製造することが可能である。

【００８１】一般式（１）の化合物の塩の水和物は、そ
れぞれの塩を１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃、
さらに好ましくは２５〜４０℃の温度下、相対湿度５０
〜９０％、好ましくは６０〜８０％の条件で、３時間〜
１週間、好ましくは６時間〜２日間、放置することによ
り製造できる。

【００８２】また含水溶媒中で塩を形成させるか、ある
いは含水溶媒中で再結晶することによっても製造でき
る。これらの塩およびこれらの塩の水和物についても、
フリー体の一般式（１）の化合物と同様に、本発明の有
効成分化合物として用いることができる。

【００８３】こうして得られる有効成分化合物は、抗精
神病薬として有効であり、これらは一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤など
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤および注射剤（液
剤、懸濁剤など）が挙げられる。

【００８４】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシ
ウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブド
ウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチル
セルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリ
ウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、

【００８５】乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバ
ター、水素添加植物油などの崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤などを使用できる。さらに
錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング
錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。

【００８６】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチンなどの結合剤、カルメロ
ースカルシウム、カンテンなどの崩壊剤が挙げられる。

【００８７】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができ
る。カプセル剤は常法に従い、通常有効成分化合物を上
記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセ
ル、軟質カプセルなどに充填して調製される。

【００８８】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好
ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているもの、例えば水、
エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを使用できる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加して
もよい。

【００８９】さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を医薬製剤中に含
有させることもできる。本発明のこれらの医薬製剤中に
含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定
されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物
中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％と
するのがよい。

【００９０】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の
条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル
剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液
と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で
筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は
直腸内投与される。

【００９１】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により
適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当た
り体重１ｋｇ当たり、約0.0001〜50ｍｇ程度とするのが
よい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が
約0.001〜1,000ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。

【００９２】本発明化合物は、薬理試験に用いた有効性
を示した用量において、重篤な副作用および死亡は観察
されなかった。

【００９３】

【実施例】以下に、本発明の化合物の製造例、製剤例お
よび評価例を記載するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。 製造例１ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノンの製造（表１の化合物番号１４６のラセミ体） （１） １−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノ
ンの合成 ｐ−クロロアニリン３７２ｇとγ−ブチロラクトン２５
１ｇとを混合し、塩酸７５ｍｌを加えた。徐々に加温
し、内温１１０〜１１５℃で９時間還流した。さらに還
流液を除きながら内温を徐々に上げ、１４０℃で８時間
反応し、還流液（約８０ｍｌ）を留出させた。内温を７
０℃まで冷却後、酢酸エチル２０００ｍｌに溶かし、
水、炭酸ナトリウム水溶液、水の順にて洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、約１０００ｍｌまで濃縮して析
出晶を濾取した。濾液をさらに約２００ｍｌまで濃縮
し、析出晶を先のものと合わせ酢酸エチルで洗浄した。
これを減圧乾燥し、目的物３４７ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．１７（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．８
３（２Ｈ，ｔ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５８（２
Ｈ，ｄ）

【００９４】（２） １−（４−クロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−２−ピロリジノンの合成 水素化ナトリウム（６０％油性）２５ｇのテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）懸濁液に炭酸ジエチル３７ｇを加
え、還流下１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジ
ノン５２．０ｇのテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶
液を約１．５時間かけて滴下した。４．５時間還流した
後、冷却し、氷水中に注意深くあけた。希塩酸で弱アル
カリ性とし、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層
を水、重曹水、水の順にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮して油状物を得た。ｎ−ヘキサン２０
０ｍｌを加えて析出した結晶を濾取した。次にｎ−ヘキ
サンで洗浄し、減圧乾燥して目的物６０ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．３２（３
Ｈ，ｔ），２．３５−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．６０
−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８６（１Ｈ，
ｍ），３．８９−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｑ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，
ｄ）

【００９５】（３） １−（４−クロロフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−２−ピロリジノン３０．０ｇおよび無水塩化カルシウ
ム１５ｇのメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム３．９ｇを分割装入した。反応
終了後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性
にした。分液して得た有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、ｎ−ヘキサン−エチルエー
テルにて結晶化させた。結晶を濾取後、ｎ−ヘキサンと
ジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して目
的物２３．３ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．９４−２．
０９（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），
２．８３−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｂ
ｓ），３．７５−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．９４−
４．００（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ），７．
５９（２Ｈ，ｄｄ）

【００９６】（４） １−（４−クロロフェニル）−３
−メシルオキシメチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
２−ピロリジノン２３．２ｇおよびトリエチルアミン１
２．５ｇのジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷
下、メタンスルホニルクロリド１４．０ｇを滴下した。
２時間反応後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を濃縮して結晶化させ、ジエチルエーテルにて
スラッジした。濾取後さらにジエチルエーテルで洗浄
し、減圧乾燥して目的物２９．８ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．１６−２．
５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．１８（４Ｈ，ｍ），
３．７７−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．６７
（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．５８（２
Ｈ，ｄ）

【００９７】（５） １−ホルミル−４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジンの合成 Ｎ−ホルミルピペラジン３７．１ｇおよび無水炭酸ナト
リウム３７．１ｇのメタノール（５０ｍｌ）溶液に、メ
トキシエチルブロミド５３．１５ｇを滴下し、３．５時
間還流した。室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液を
濃縮した。濾液に水、クロロホルムを加えて分液し有機
層を得た。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と
合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して目的
物５７．２ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．４５−２．
５４（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），
３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，
ｓ），３．５０−３．６１（４Ｈ，ｍ），８．０２（１
Ｈ，ｓ）

【００９８】（６） １−（２−メトキシエチル）ピペ
ラジン二塩酸塩の合成 １−ホルミル−４−メトキシエチルピペラジン５７．２
ｇのメタノール（１００ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸／
１，４−ジオキサン１８０ｍｌを１．５時間かけて滴下
した。室温で１時間攪拌後結晶を濾取し、イソプロピル
エーテルで洗浄、減圧乾燥して、目的物６８．８ｇを得
た。

【００９９】（７） １−（２−メトキシエチル）ピペ
ラジンの合成 １−メトキシエチルピペラジン二塩酸塩６８．８ｇの水
溶液（５０ｍｌ）に、水酸化ナトリウム３３．０ｇの水
溶液（１００ｍｌ）を滴下した。クロロホルムで抽出、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去して目的
物４１．３ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．８０（１
Ｈ，ｓ），２．４７−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．９０
−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．
５２（２Ｈ，ｔ）

【０１００】（８） １−（４−クロロフェニル）−３
−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノン１８．５ｇおよび１−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン１７．６ｇのアセトニトリル（５
０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８．０ｇを加え、４時
間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、水を加えて析出
した結晶を濾取し、減圧乾燥して目的物１８．５ｇを得
た。 融点：１０３−１０５℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．０１−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，
ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３
Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０
（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２
Ｈ，ｄ）

【０１０１】製造例２ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号５０のラセミ
体） １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン１．４１ｇのメタノール（１０ｍｌ）溶液に、４
Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを加えて酸性にした。析出
した結晶を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して目的物１．６２ｇを得た。 融点：２６１−２６２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．００−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），３．３１
（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．８４（１７Ｈ，ｍ），
７．４６（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ）

【０１０２】製造例３ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロ
リジノンの製造（表１の化合物番号１４５のラセミ体） １−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−ヒドロキシエチルピペラジン
を原料とし、製造例１（８）と同様の方法で製造した。 融点：１３０−１３１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．０１−２．
１３（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．９３（１４Ｈ，
ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．７５−３．８０（２
Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５６
−７．６２（２Ｈ，ｍ）

【０１０３】製造例４ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロ
リジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号４９のラセ
ミ体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２６９．６−２７１．３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０３−２．１５
（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．
３７−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．６９−４．０４（１
３Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，ｓ）

【０１０４】製造例５ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−ヒドロ
キシプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピ
ロリジノンの製造（表１の化合物番号１５７のラセミ
体） （１） １−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンの
合成 ホルミルピペラジンと３−ブロモ−１−プロパノールを
出発物質とし、製造例１（５）〜（７）と同様の方法で
製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．６７−１．
８４（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．５２（２Ｈ，ｍ），
２．５９−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４
（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８２（２Ｈ，ｍ）

【０１０５】（２） １−（４−クロロフェニル）−３
−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−
イル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−ヒドロキシプロピルピペラジ
ンを原料とし、製造例１（８）と同様の方法で製造し
た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．６６−１．
８６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．１４（１Ｈ，ｍ），
２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６６
（１１Ｈ，ｍ），２．７６−２．９６（２Ｈ，ｍ），
３．７５−３．８２（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，
ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）

【０１０６】製造例６ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−ヒドロ
キシプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピ
ロリジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号６１のラ
セミ体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２６３．８−２６４．２℃¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．９８−２．１４
（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．
３２−４．０４（１７Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，ｓ）

【０１０７】製造例７ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−エトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノンの製造（表１の化合物番号１４７のラセミ体） （１） １−（２−エトキシエチル）ピペラジンの合成 ホルミルピペラジンと２−ブロモエチルエチルエーテル
を出発物質とし、製造例１（５）〜（７）と同様の方法
で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．１９（３
Ｈ，ｔ），２．４６−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５５
−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９２（４Ｈ，
ｍ），３．４５−３．５９（４Ｈ，ｍ）

【０１０８】（２） １−（４−クロロフェニル）−３
−（４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−エトキシエチルピペラジンを
原料とし、製造例１（８）と同様の方法で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．２０（３
Ｈ，ｔ），１．９８−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２９
−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６１（１１
Ｈ，ｍ），２．７７−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．４６
−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，
ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）

【０１０９】製造例８ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−エトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号５１のラセミ
体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２６１．０−２６１．４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，
ｔ），１．９９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５０−
２．６１（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４６（１Ｈ，
ｍ），３．５３−４．１３（１８Ｈ，ｍ），７．４８
（４Ｈ，ｓ）

【０１１０】製造例９ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−（２−
プロピニルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）メ
チル−２−ピロリジノンの製造（表１の化合物番号１５
６のラセミ体） （１） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジンの合成 １−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１０．００ｇ
の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液中に、二炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル１６．４３ｇの１，４−ジオキサン
（３０ｍｌ）溶液を室温攪拌しながら滴下した。反応終
了後、濃縮残渣にｎ−ヘキサンを加え、固体を濾取、乾
燥して目的物１４．１１ｇを得た。

【０１１１】（２） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−４−（２−（２−プロピニル）エチル）ピペラジン
の合成 還流した水素化ナトリウム１．６７ｇのテトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン９．
００ｇのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下
し、さらにプロパルギルブロミド５．６３ｇを滴下し
た。反応終了後濃縮し、氷水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去
して目的物１０．７０ｇを得た。

【０１１２】（３） １−（２−（２−プロピニルオキ
シ）エチル）ピペラジン二塩酸塩の合成 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−（２−
プロピニル）エチル）ピペラジン１０．７０ｇの１，４
−ジオキサン溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを加
え、６０℃で攪拌した。反応終了後、濃縮残渣にジエチ
ルエーテルを加え、固体を濾取、乾燥して目的物１１．
８３ｇを得た。

【０１１３】（４） １−（２−（２−プロピニルオキ
シ）エチル）ピペラジンの合成 １−（２−（２−プロピニルオキシ）エチル）ピペラジ
ン二塩酸塩１１．８３ｇの水溶液（１０ｍｌ）に水酸化
ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去して目的物
３．０９ｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．４２（１
Ｈ，ｔ），２．４１−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６０
（４Ｈ，ｔ），２．９１（４Ｈ，ｔ），３．６７（２
Ｈ，ｔ），４．１８（２Ｈ，ｄ）

【０１１４】（５） １−（４−クロロフェニル）−３
−（４−（２−（２−プロピニルオキシ）エチル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−（２−（２−プロピニルオキ
シ）エチル）ピペラジンを原料とし、製造例１（８）と
同様の方法で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．９４−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３９（１Ｈ，ｍ），
２．４２（１Ｈ，ｔ），２．５３−２．７４（１１Ｈ，
ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．６５−
３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），
７．５９（２Ｈ，ｄ）

【０１１５】製造例１０ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−（２−
プロピニルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）メ
チル−２−ピロリジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物
番号６０のラセミ体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２４６．２−２４７．０℃¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．９９−２．１４
（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．
９５（１Ｈ，ｔ），３．３２−３．４９（１Ｈ，ｍ），
３．５１−４．２３（１６Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，
ｄ），７．４８（４Ｈ，ｓ）

【０１１６】製造例１１ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−メトキ
シプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロ
リジノンの製造（表１の化合物番号１５８のラセミ体） （１） １−（３−メトキシプロピル）ピペラジンの合
成 １−ピペラジンプロパノールを出発物質とし、製造例９
（１）〜（４）と同様の方法で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．７２−１．
８２（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４３（６Ｈ，ｍ），
２．８９（４Ｈ，ｔ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４
２（２Ｈ，ｔ）

【０１１７】（２） １−（４−クロロフェニル）−３
−（４−（３−メトキシプロピル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−（３−メトキシプロピル）ピ
ペラジンを原料とし、製造例１（８）と同様の方法で製
造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．７１−１．
８２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），
２．２９−２．７３（１２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９
３（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４２（２
Ｈ，ｔ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），７．３２
（２Ｈ，ｄ），７．５９（２Ｈ，ｄ）

【０１１８】製造例１２ １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（３−メトキ
シプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロ
リジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号６２のラセ
ミ体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２６４．１−２６５．０℃¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０２−２．１４
（３Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．
３７（３Ｈ，ｓ），３．３２−４．０４（１７Ｈ，
ｍ），７．４８（４Ｈ，ｓ）

【０１１９】製造例１３ １−（３−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノンの製造（表１の化合物番号１２２のラセミ体） （１） １−（３−クロロフェニル）−３−メシルオキ
シメチル−２−ピロリジノンの合成 ｍ−クロロアニリンとγ−ブチロラクトンを出発物質と
し、製造例１（１）〜（４）と同様の方法で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．１７−２．
３２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（１Ｈ，ｍ），
２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，
ｓ），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４８−
４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６３（１Ｈ，
ｍ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２０−
７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（１Ｈ，
ｍ），７．６９−７．７０（１Ｈ，ｍ）

【０１２０】（２） １−（３−クロロフェニル）−３
−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（３−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−（２−メトキシエチル）ピペ
ラジンを原料とし、製造例１（８）と同様の方法で製造
した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．９８−２．
２５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４２（１Ｈ，ｍ），
２．５３−２．６５（１１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９
４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４９−
３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８４（２Ｈ，
ｍ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２５−
７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（１Ｈ，
ｍ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ）

【０１２１】製造例１４ １−（３−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号２のラセミ
体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２２７．６−２２８．１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０２−２．１４
（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．
３３−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），
３．４９−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．６７−４．０４
（１３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），
７．４１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｓ）

【０１２２】製造例１５ １−（４−ブロモフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノンの製造（表１の化合物番号２１８のラセミ体） （１） １−（４−ブロモフェニル）−３−メシルオキ
シメチル−２−ピロリジノンの合成 ｐ−ブロモアニリンとγ−ブチロラクトンを出発物質と
し、製造例１（１）〜（４）と同様の方法で製造した。 融点：１２０−１２３℃

【０１２３】（２） １−（４−ブロモフェニル）−３
−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（４−ブロモフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−（２−メトキシエチル）ピペ
ラジンを原料とし、製造例１（８）と同様の方法で製造
した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．９８−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ），
２．５３−２．６３（１１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９
４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２
Ｈ，ｔ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），７．４６
（２Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｄ）

【０１２４】製造例１６ １−（４ブロモフェニル）−３−（４−（２−メトキシ
エチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジ
ノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号１４６のラセミ
体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２７２．１−２７２．６℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．９９−２．
０７（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．８４（１８Ｈ，
ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ），
７．６６（２Ｈ，ｄ）

【０１２５】製造例１７ １−（３−ブロモフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノンの製造（表１の化合物番号１９４のラセミ体） （１） １−（３−ブロモフェニル）−３−メシルオキ
シメチル−２−ピロリジノンの合成 ｍ−ブロモアニリンとγ−ブチロラクトンを出発物質と
し、製造例１（１）〜（４）と同様の方法で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．２１−２．
３９（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），
２．８３−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，
ｓ），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４８−
４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（１Ｈ，
ｍ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５７−
７．６１（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（１Ｈ，
ｍ）

【０１２６】（２） １−（３−ブロモフェニル）−３
−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノンの合成 １−（３−ブロモフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノンと１−（２−メトキシエチル）ピペ
ラジンを原料とし、製造例１（８）と同様の方法で製造
した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．０１−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．６０（１２Ｈ，
ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３
Ｈ，ｓ），３．４８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．７４
−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，
ｍ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｄ）

【０１２７】製造例１８ １−（３−ブロモフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号９８のラセミ
体） 製造例２と同様の方法で製造した。 融点：２３７．８−２３８．８℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．０４（１
Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．８６
（１８Ｈ，ｍ），７．３６−７．３７（２Ｈ，ｍ），
７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，
ｓ）

【０１２８】製造例１９ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩の製造
（表３の化合物番号１４８の（Ｒ）−体） 加熱した１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン６６．６ｇの酢酸エチル（３５０ｍｌ）
溶液に、加熱した（Ｒ）−（−）−マンデル酸の酢酸エ
チル（１２０ｍｌ）溶液を加えた。冷却後析出した結晶
を濾取して酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して目的物３
６．４ｇを得た。 融点：１３７−１３８℃ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上（ＨＰＬＣ面積比よ
り算出）

【０１２９】なお鏡像異性体過剰率は、キラルカラムを
用いた液体クロマトグラフィーによりピーク面積から算
出した。以下も同様である。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８３−１．
９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．９７（１４Ｈ，
ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４８（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．９４
（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．
４１（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ）

【０１３０】製造例２０ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノンの製造（表１の化合物番号１４６の
（Ｒ）−体） エタノール（１００ｍｌ）にて再結晶した（Ｒ）−１−
（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエ
チル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノ
ン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩３０．５ｇを水（３０
０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウムで脱塩後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して目的物１９．５ｇを得た。

【０１３１】融点：１０２−１０３℃ 旋光性：＋ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．０４（１
Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４−２．７（１
１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，
ｄｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，
ｔ），３．７７（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），
７．５９（２Ｈ，ｄ）

【０１３２】本化合物は、以下の方法でも合成できる。 １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン３５１ｍｇのエタノール（６ｍｌ）溶液にＬ−酒
石酸１５０ｍｇのエタノール（１．５ｍｌ）溶液を加え
た。析出した固体を炭酸ナトリウム水溶液で脱塩して目
的物を得た。 鏡像異性体過剰率 ２５％ｅｅ

【０１３３】製造例２１ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号５０
の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン１８．７ｇのメタノール（１３０ｍｌ）
溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを加えて酸性に
した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄
し、減圧乾燥して目的物２２．６ｇを得た。 融点：２５２−２５３℃（分解） 旋光性：− 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０６（１Ｈ，
ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３２−４．０３（１７Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，
ｓ）

【０１３４】製造例２２ （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の製造
（表３の化合物番号１５６の（Ｓ）−体） １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン３５２ｍｇの酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に、加熱
条件下（Ｓ）−（＋）−マンデル酸１５２ｍｇを加え
た。冷却して析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して目的
物１８０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８３−１．
９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．９７（１４Ｈ，
ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４８（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．９４
（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．
４１（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ）

【０１３５】製造例２３ （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノンの製造（表１の化合物番号１４６の
（Ｓ）−体） （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１８０ｍ
ｇを水（２ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウムで脱塩後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮して目的物１２０ｍｇを得た。 融点：１０５−１０６℃ 旋光性：− 鏡像異性体過剰率 ９２％ｅｅ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．０１−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．６３（１２Ｈ，
ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３
Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０
（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．
５６−７．６２（２Ｈ，ｍ）

【０１３６】製造例２４ （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二塩酸塩の製造（表２の化合物番号５０
の（Ｓ）−体） （Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン１．０ｇのエタノール（５０ｍｌ）溶液
に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを加えて酸性にし
た。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄
し、減圧乾燥して目的物１．１８ｇを得た。 融点：２５８℃（分解） 旋光性：＋ 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０６（１Ｈ，
ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３２−４．０３（１７Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，
ｓ）

【０１３７】製造例２５ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二塩酸塩二水和物の製造（表２の化合物
番号７４の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二塩酸塩１．９８ｇを相対湿度７５％、
温度２５℃に保った恒温槽に２４時間放置し、目的物
２．１４ｇを得た。 融点：２６４．６−２６５．１℃（分解） 旋光性：− 鏡像異性体過剰率 ９９％ｅｅ以上¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０６（１Ｈ，
ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３２−４．０３（１７Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，
ｓ）

【０１３８】本化合物は、以下の方法でも合成できる。
還流下、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−
（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）
メチル−２−ピロリジノン二塩酸塩１００ｍｇのエタノ
ール（３ｍｌ）懸濁液に、反応系が均一になるまで水を
滴下した。室温まで放冷後、析出した固体を濾取し、乾
燥して目的物８８．５ｍｇを得た。

【０１３９】製造例２６ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二臭化水素酸塩の製造（表３の化合物番
号１１の（Ｒ）−体） ４７％臭化水素酸水溶液３７９ｍｇとエタノール（１０
ｍｌ）の混合物中に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇのエタ
ノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却
し、析出した固体を濾取、乾燥して目的物４８８ｍｇを
得た。 融点：２４４．１−２４５．１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．９０−２．
６０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），
２．７８−４．００（２０Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，
ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄ）

【０１４０】製造例２７ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン硫酸塩一水和物の製造（表３の化合物番
号３２の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン３５２ｍｇのエタノール（１０ｍｌ）溶
液中に、濃硫酸１０１ｍｇのエタノール（５ｍｌ）溶液
を加えた。室温で攪拌後３ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル
（５ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取、乾燥して目的
物３８９ｍｇを得た。 融点：１６６．４−１６６．７℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８４−１．
９９（１Ｈ，ｍ），２．１５−４．３５（２１Ｈ，
ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）

【０１４１】製造例２８ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノンベンゼンスルホン酸塩一水和物の製造
（表３の化合物番号１３２の（Ｒ）−体） ベンゼンスルホン酸一水和物１７６ｍｇのエタノール
（１０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇのエタ
ノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。濃縮残渣をエタノー
ルでスラッジ後、固体を濾取、乾燥して目的物４０７ｍ
ｇを得た。 融点：８２．２−８５．９℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８８−１．
９９（１Ｈ，ｍ），２．３１−３．８１（２１Ｈ，
ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４３（２
Ｈ，ｄ），７．５９−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６９
−７．７２（２Ｈ，ｍ）

【０１４２】製造例２９ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二ベンゼンスルホン酸塩三．五水和物の
製造（表３の化合物番号１３９の（Ｒ）−体） ベンゼンスルホン酸一水和物３５２ｍｇの酢酸エチル
（１０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇの酢酸
エチル（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却
し、析出した固体を濾取、乾燥して目的物５８５ｍｇを
得た。 融点：１６２．５−１６３．４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．７８−１．
９７（１Ｈ，ｍ），２．１８−３．８４（２１Ｈ，
ｍ），７．２３−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４５−
７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（４Ｈ，
ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ）

【０１４３】製造例３０ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二ｐ−トルエンスルホン酸塩二水和物の
製造（表２の化合物番号１２９の（Ｒ）−体） ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３８０ｍｇの酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇの酢
酸エチル（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却
し、析出した固体を濾取、乾燥して目的物７１２ｍｇを
得た。 融点：２０９．８−２１０．３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８５−２．
１０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．５０（１Ｈ，ｍ），
２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７０−３．９５（２０Ｈ，
ｍ），７．１２（４Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），
７．４５−７．４９（６Ｈ，ｍ）

【０１４４】製造例３１ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノンメタンスルホン酸塩の製造（表３の化合
物番号１０７の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン８８０ｍｇの酢酸エチル（１５ｍｌ）溶
液に、メタンスルホン酸２４０ｍｇの酢酸エチル（５ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物８９２ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．９５−２．１０
（１Ｈ，ｓ），２．４１−２．５５（１Ｈ，ｓ），２．
７４−３．４５（１３Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，
ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７７（２
Ｈ，ｍ），３．８１−３．９７（２Ｈ，ｍ），７．４６
（４Ｈ，ｓ）

【０１４５】製造例３２ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二メタンスルホン酸塩の製造（表３の化
合物番号１１１の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン８８０ｍｇの酢酸エチル（１５ｍｌ）溶
液に、メタンスルホン酸４８０ｍｇの酢酸エチル（５ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物１１２７ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．９８−２．１３
（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．
８０（６Ｈ，ｓ），３．３１−４．１９（１７Ｈ，
ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），７．４８（４Ｈ，ｓ）

【０１４６】製造例３３ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノンＬ−乳酸塩の製造（表３の化合物番号１
４０の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン３５２ｍｇの酢酸エチル（１０ｍｌ）溶
液中に、８５％Ｌ−乳酸水溶液１０６ｍｇと酢酸エチル
（１０ｍｌ）の混合物を加えた。室温で攪拌後、濃縮残
渣をジエチルエーテルでスラッジし、乾燥して目的物１
８０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．２３（３
Ｈ，ｄ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１５
−４．１０（２３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），
７．７０（２Ｈ，ｄ）

【０１４７】製造例３４ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノンＬ−酒石酸塩の製造（表３の化合物番号
１８０の（Ｒ）−体） Ｌ−酒石酸１５０ｍｇのエタノール（１０ｍｌ）溶液
に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−
（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル
−２−ピロリジノン３５２ｍｇの酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物４８８ｍｇを得た。 融点：１８３．２−１８４．９℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８２−１．
９４（１Ｈ，ｍ），２．２１−３．７９（２１Ｈ，
ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４６（２
Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ）

【０１４８】本化合物は、以下の方法でも合成できる。 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン５．００ｇとＬ−酒石酸２．１３ｇを１
８％水−エタノール（６２ｍｌ）に懸濁した。加熱還流
して均一溶液とした後、冷却し、析出した固体を濾取、
乾燥して目的物６．３９ｇを得た。

【０１４９】製造例３５ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二Ｌ−酒石酸塩二水和物の製造（表３の
化合物番号１８６の（Ｒ）−体） Ｌ−酒石酸３００ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶液
に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−
（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル
−２−ピロリジノン３５２ｍｇのエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物２０５ｍｇを得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８７−１．
９８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．８９（１４Ｈ，
ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５１（２
Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２１
（４Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄｄ）

【０１５０】製造例３６ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二Ｄ−酒石酸塩の製造（表３の化合物番
号１９２の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン１７６ｍｇのエタノール（３ｍｌ）溶液
に、Ｄ−酒石酸７５ｍｇのエタノール（３ｍｌ）溶液を
加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体を濾取、乾
燥して目的物１１０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８６−１．
９４（１Ｈ，ｍ），２．２５−３．００（１４Ｈ，
ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５１（２
Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２２
（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄ）

【０１５１】本化合物は、以下の方法でも合成できる。 １−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン１０５６ｍｇのエタノール（６ｍｌ）溶液に、外
温５０〜６０℃でＤ−酒石酸４５０ｍｇのエタノール
（６ｍｌ）溶液を滴下した。放冷後析出した固体を濾取
し、その固体をエタノール（１０ｍｌ）で再結晶して、
目的物３７２ｍｇを得た。 鏡像異性体過剰率 ９７％ｅｅ

【０１５２】製造例３７ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二コハク酸塩の製造（表３の化合物番号
７５の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン８８０ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶
液に、コハク酸５９１ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶
液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体を濾
取、乾燥して目的物３５６ｍｇを得た。 融点：９８．１−９９．１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８２−１．
９６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．９７（１４Ｈ，
ｍ），２．４１（４Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），
３．４１−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１
（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄ）

【０１５３】製造例３８ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二フマル酸塩の製造（表３の化合物番号
５９の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン５．００ｇとフマル酸３．３０ｇを１３
％水−エタノール（６２ｍｌ）に懸濁した。加熱還流し
て均一溶液とした後、冷却し、析出した固体を濾取、乾
燥して目的物７．４５ｇを得た。 融点：１９２−１９３℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８２−１．
９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（１Ｈ，ｍ），
２．３５−２．９７（１３Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，
ｓ），３．４４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７３−
３．７９（２Ｈ，ｍ），６．６０（４Ｈ，ｓ），７．４
３（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ）

【０１５４】製造例３９ （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二マレイン酸塩の製造（表３の化合物番
号６７の（Ｒ）−体） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン５．００ｇとマレイン酸３．３０ｇを９
％水−エタノール（６２ｍｌ）に懸濁した。加熱還流し
て均一溶液とした後、冷却し、析出した固体を濾取、乾
燥して目的物７．１０ｇを得た。 融点：１７８．５−１７９．１℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．７６−１．
９８（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），
２．６６−３．３０（１３Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，
ｓ），３．６０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６−
３．８１（２Ｈ，ｍ），６．１４（４Ｈ，ｓ），７．４
４（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）

【０１５５】製剤例１ 以下の各成分を用いて錠剤を調製した。 （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシ エチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二塩酸塩 （製造例２１の化合物） １２０ ｇ クエン酸 １ ｇ ラクトース ３５ ｇ リン酸二カルシウム ７２ ｇ プルロニックＦ−６８ ３０ ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２０ ｇ ポリビニルピロリドン １４ ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ５ ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５ ｇ コーンスターチ ３３ ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３ ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３ ｇ エタノール 適量

【０１５６】まず、上記のピロリジノン誘導体の塩酸
塩、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プル
ロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合
した。得られた混合物をＮｏ．６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００お
よび同６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化し
た。その際、必要に応じてアルコールを添加して粉末を
ペースト状塊にした。得られた粒状化物にコーンスター
チを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続け
た。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイ
に入れ、１００℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥させ
た後、Ｎｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫
酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮し、素錠を得
た。

【０１５７】この素錠をワニスで処理し、タルクを散布
することで吸湿防止処理を行った後、その周囲に下塗り
層（ワニス被覆層）を被覆した。この下塗り層は、内服
用のために充分な回数のワニス塗布によって形成した。
錠剤を完全に丸くかつ平滑にするためにさらに下塗り層
および平滑被覆をワニスを用いて行った。所望の被覆が
得られるまでさらに着色被覆を行い、乾燥後、被覆錠剤
を磨いて均一な光沢の錠剤にした。

【０１５８】評価例１（σ₁受容体のラジオレセプター
アッセイ） ［方法］ Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅ
ｒ ａｎｄ Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，in Multiple Sigma
and PCP Receptor Ligands：Mechanisms forNeuromo
dulation and Neuroprotection ？，ＮＰＰ Ｂｏｏｋ
ｓ：ｐｐ ３４１（１９９２））を変更してσ₁受容体
に対するラジオレセプターアッセイを行った。小脳、延
髄を除いたモルモット全脳より調製したＰ₂画分（２０
ｍｇ／ｍｌ）を被験薬および³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ（３ｎ
Ｍ ³Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（ＮＥＮ））
とともに室温で２時間インキュベートした。

【０１５９】脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄ
ｅｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗｈ
ａｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、ｂｕｆｆｅｒで
３ｍｌ、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイア
ルに入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣＳ
ＩＩ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体シ
ンチレーションカウンターにて受容体に結合した³Ｈ−
ｌｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測定
には（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を使
用した。

【０１６０】各被験薬濃度における³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ
の受容体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００
％、ｂｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、
結合率が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ₅₀値とし
た。これよりＫｉ値を次式［数１］より求めた。

【０１６１】

【数１】 Ｋ_Dは³Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、
³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対す
る結合をＳｃａｔｃｈａｒｄ ｐｌｏｔすることにより
求めた。またリムカゾールについても併せて評価した。 ［結果］ 結果は表４［表４］に示した。本発明化合物
は、σ₁受容体に対して高い親和性を示した。

【０１６２】評価例２（Ｄ₂受容体ラジオレセプターア
ッセイ） ［方法］ Ｂｕｒｔらの方法（Ｄ．Ｒ．Ｂｕｒｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
Ｕ．Ｓ．Ａ．７２：４６５５（１９７５））に従って、
³Ｈ−ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と被験
薬をラット脳線条体部位ホモジネートとともにインキュ
ベートし、上記のσ₁ラジオレセプターアッセイと同様
にしてＫｉ値を計算した。またリムカゾールについても
併せて評価した。

【０１６３】［結果］ 結果は表４［表４］に示した。
本発明化合物は、Ｄ₂受容体に対して親和性を示さなか
った。

【０１６４】

【表４】 表４．受容体親和性 ─────────────────────────── 化合物 Ｋｉ（ｎＭ） （製造例の番号） σ₁ Ｄ₂ ─────────────────────────── ２ ８５ ＞３３００ ８ １４ ＞３３００ １０ １０ ＞３３００ １８ ７．５ ＞２８００ ２１ ７２ ＞３９００ ─────────────────────────── リムカゾール １０００ １１６００ ───────────────────────────

【０１６５】評価例３（抗ＳＫＦ作用） ［方法］ 抗精神病活性をマウスを使用してシグマ受容
体作動薬ＳＫＦ−１００４７誘発ｈｅａｄ ｗｅａｖｉ
ｎｇ行動により調べた。実験には５週齢のｄｄＹ系雄性
マウス（日本ＳＬＣ）を１群１０匹使用した。試験開始
１時間前に測定ケージに入れ、安静化させた。被験薬を
経口投与し、６０分後にＳＫＦ−１００４７を２０ｍｇ
／ｋｇの用量で皮下投与した。その２０分後から１０分
間ｈｅａｄｗｅａｖｉｎｇ数を測定した。薬効の評価
は、ＳＫＦ−１００４７投与２０分後から１０分間の各
群のスコアーの平均値よりｃｏｎｔｒｏｌ群に対する抑
制率を求め、ＥＤ₅₀値を算出して行った。また特開平７
−２５２２１９号公報に記載の式ＩＶ［化１０］に示す
化合物についても併せて評価した。

【０１６６】

【化１０】 ［結果］ 結果は表５［表５］に示した。本発明化合物
は、式ＩＶの化合物を上回る高い抗精神病活性を示し
た。

【０１６７】評価例４（抗ＰＣＰ作用） 抗精神病活性をラットを使用してフェンサイクリジン
（ＰＣＰ）誘発ｈｅａｄｗｅａｖｉｎｇ行動により調べ
た。実験には４週齢のＷｉｓｔａｒ（ＳＴ）系雄性ラッ
ト（日本ＳＬＣ）を使用した。試験開始１時間前に測定
ケージに入れ、安静化させた。被験薬を経口投与６０分
後にＰＣＰを７．５ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、
その２０分後から１０分間ｈｅａｄ ｗｅａｖｉｎｇ数
を測定した。各群のスコアーの平均値からｃｏｎｔｒｏ
ｌ群に対する抑制率を求め、ＥＤ₅₀値を算出した。 ま
た、特開平７−２５２２１９号公報に記載の式ＩＶに示
す化合物についても併せて評価した。 ［結果］ 結果は表５［表５］に示した。本発明化合物
は、式ＩＶの化合物を上回る高い抗精神病活性を示し
た。

【０１６８】

【表５】 表５．抗精神病活性 ────────────────────────────────── 化合物 ＥＤ₅₀（ｍｇ／ｋｇ） 経口６０分前処置 （製造例の番号） 抗ＳＫＦ 抗ＰＣＰ ────────────────────────────────── ２ ２．１ １．３ １６ ０．５２ １．９ ２１ ０．７７ ０．７５ ３７ − １．１５ ３８ − １．４８ ３９ − １．０８ ────────────────────────────────── 式ＩＶの化合物 １４ １１ ──────────────────────────────────

【０１６９】評価例５（抗ＳＫＦ作用持続性） ［方法］ 抗精神病活性の持続性をマウスを使用してシ
グマ受容体作動薬ＳＫＦ−１００４７誘発ｈｅａｄ ｗ
ｅａｖｉｎｇ行動により調べた。実験には５週齢のｄｄ
Ｙ系雄性マウス（日本ＳＬＣ）を１群１０匹使用した。
試験開始１時間前に測定ケージに入れ安静化させた。被
験薬の経口投与４時間後に、ＳＫＦ−１００４７を２０
ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与し、その２０分後から１０
分間ｈｅａｄ ｗｅａｖｉｎｇ数を測定した。薬効の評
価はＳＫＦ−１００４７投与２０分後から１０分間の各
群のスコアーの平均値よりｃｏｎｔｒｏｌ群に対する抑
制率を求め、ＥＤ₅₀値を算出して行った。また、特開平
７−２５２２１９号公報に記載の式ＩＶに示す化合物お
よび特開平９−４０６６７号公報に記載の式Ｖ［化１
１］に示す化合物についても併せて評価した。

【０１７０】

【化１１】

【０１７１】［結果］ 結果は表６［表６］に示した。
本発明化合物は、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物と
比べ、有効性の持続時間が大幅に改善され、投与後４時
間以上効果が持続した。

【０１７２】

【表６】

【０１７３】評価例６（メタンフェタミン連投による逆
耐性形成に対する作用） ［方法］ 実験には５週齢のＳｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ（Ｓ
Ｔ）系雄性ラット（日本ＳＬＣ）を使用した。被験薬、
特開平７−２５２２１９号公報に記載の式ＩＶに示す化
合物および特開平９−４０６６７号公報に記載の式Ｖに
示す化合物は、精製水または０．５％Ｃ.Ｍ.Ｃ／生理食
塩水に溶解した。またメタンフェタミン（ｍＡＭＰ）は
生理食塩液に溶解した。投与容量は１ｍｌ／ｋｇ体重と
した。

【０１７４】［試験方法］ ａ）被験薬およびｍＡＭＰ連続投与 ラットに被験薬を経口あるいは腹腔内投与し、その６０
分後にｍＡＭＰ２ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与するスケジュ
ールで１０日間反復投与した。なお、ノーマル群として
被験薬およびｍＡＭＰの代わりに溶媒のみを投与した
群、コントロール群として溶媒を経口あるいは腹腔内投
与してｍＡＭＰを腹腔内投与した群をそれぞれ設けた。

【０１７５】ｂ）被験薬の逆耐性形成過程に対する作用 連投終了後、７日間の被験薬およびｍＡＭＰを投与しな
い休薬期間を設けた。休薬後被験薬は投与せず、ｍＡＭ
Ｐのみを２ｍｇ／ｋｇの用量で投与した後、常同行動を
観察した。

【０１７６】ｃ）常同行動の測定 ｍＡＭＰ投与後、１０分毎に１分間、６０分後まで下記
スコア表を用いて常同行動を測定した。 ＜スコア＞ ０：安静状態 １：探索行動を伴う通常の行動 ２：運動亢進を伴うsniffing、head-movement ３：周期的な運動亢進を伴う断続的なsniffing、head-m
ovement ４：ほとんど連続的なsniffing、head-movementだが、
時々移所運動を伴う。 ５：連続的なsniffing、head-movementで移所運動を伴
わない。 結果は６分間のトータルスコアを用い、下式［数２］に
より算出した逆耐性形成抑制率にて表した。

【０１７７】

【数２】逆耐性形成抑制率（％）＝１００−Ａ ここでＡは、下式［数３］で算出される値を表す。

【０１７８】

【数３】

【０１７９】［結果］ 結果は表７［表７］に示した。
本発明化合物はメタンフェタミン逆耐性形成を用量依存
的に抑制し、１５ｍｇ／ｋｇの用量（経口投与）でほぼ
完全に抑制した。これに対して引例化合物は、３０ｍｇ
／ｋｇの腹腔内投与時に本発明化合物と同程度の抑制作
用を示し、本発明化合物の活性は、引例化合物を大幅に
上回った。

【０１８０】

【表７】 表７．（メタンフェタミン連投による逆耐性形成に対する作用） ──────────────────────────────────── 化合物 用量 投与経路 逆耐性抑制率 （製造例の番号） （ｍｇ／ｋｇ） （％） ──────────────────────────────────── ２１ ７．５ 経口 ８１．０ ２１ １５．０ 経口 ９３．９ ──────────────────────────────────── 式ＩＶの化合物 ３０．０ 腹腔内 ９２．９ 式Ｖの化合物 １０．０ 腹腔内 ８１．７ 式Ｖの化合物 ３０．０ 腹腔内 ８７．８ ────────────────────────────────────

【０１８１】評価例７（血中動態） ［方法］ 実験には雄性ビーグル犬を使用した。被験薬
は１０ｍｇ／ｋｇの投与用量で静脈内あるいは経口投与
した。被験薬投与０.２５、０.５、１、２、４、６およ
び２４時間後に採血した血液から遠心分離により血漿を
分取し、ＨＰＬＣを用いて被験薬の血漿中濃度を分析し
た。血中半減期は静脈内投与時の結果から算出した。生
物学的利用率は静脈内投与時のＡＵＣに対する経口投与
時のＡＵＣの割合で示した。

【０１８２】また、特開平９−４０６６７号公報に記載
の式Ｖに示す化合物についても併せて評価した。 ［結果］ 結果は表８［表８］に示した。本発明化合物
は、式Ｖの化合物と比べ、半減期が延長し、かつ生物学
的利用率が大幅に向上した。

【０１８３】

【表８】 表８．血中動態パラメーター ──────────────────────────────────── 化合物 半減期 Ｃ_MAX 生物学的利用率 （製造例の番号） （時間） （μｇ／ｍｌ） （％） ──────────────────────────────────── ２１ ３．５ １．５２ ８３．１ ──────────────────────────────────── 式Ｖの化合物 １．５ ０．４６ ６４．３ ────────────────────────────────────

【０１８４】評価例８（安全性） ［方法］ 実験には５週齢のＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウ
スを使用した。マウスの体重測定後観察ケージ内で１時
間以上安静化させた後、被験薬を３００ｍｇ／ｋｇの用
量で経口投与し、２時間後までの一般症状を観察した。
また、特開平７−２５２２１９号公報に記載の式ＩＶに
示す化合物および特開平９−４０６６７号公報に記載の
式Ｖに示す化合物についても併せて評価した。 ［結果］ 結果は表９［表９］に示した。本発明化合物
は、毒性が認められず、式ＩＶの化合物と比べ、毒性が
大幅に軽減された。

【０１８５】

【表９】 表９．マウス簡易急毒 ──────────────────────────────────── 化合物 痙攣例／使用例 死亡例／使用例 （製造例の番号） ──────────────────────────────────── ２ ０／６ ０／６ ８ ０／３ ０／３ １６ ０／５ ０／５ ２１ ０／４ ０／４ ──────────────────────────────────── 式ＩＶの化合物 ５／５ ５／５ 式Ｖの化合物 １／３ ０／３ ────────────────────────────────────

【０１８６】本発明化合物は、シグマ受容体に親和性を
もち、また高い抗精神病活性（抗ＳＫＦ作用、抗ＰＣＰ
作用）を示した。さらには、メタンフェタミン（ｍＡＭ
Ｐ）逆耐性モデル（精神分裂病の再燃モデル）に対して
も高い有効性を示した。本発明化合物は、ドーパミン受
容体に対して親和性をもたず、錐体外路性の副作用を起
こすことなく逆耐性を抑制することから、精神分裂病の
再発・難治化にも有効性が期待できる。

【０１８７】他にも本発明化合物は、σ₂受容体と比べ
てσ₁受容体に選択性が高く、ＰＣＰ誘発異常行動で
は、ｈｅａｄ ｗｅａｖｉｎｇのみならずｒｅａｒｉｎ
ｇについても抑制した。また本発明化合物は驚くべきこ
とに、ドーパミン受容体に対して親和性を持たないにも
拘らず、ドーパミン作用であるａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ
誘発ｃｌｉｍｂｉｎｇ行動を抑制した。一方ａｐｏｍｏ
ｒｐｈｉｎｅ誘発常同行動（副作用）については、作用
を示さなかった。

【０１８８】本発明化合物のラセミ体は、光学分割する
ことで、シグマ受容体への親和性がさらに向上した。ま
た抗精神病活性についても、光学分割により高活性化が
なされた。本発明化合物は、特開平７−２５２２１９号
公報および特開平９−４０６６７号公報に記載の引例化
合物と比べ、薬効の持続時間が大幅に延長し、生物学的
利用率も向上した。またメタンフェタミン（ｍＡＭＰ）
逆耐性モデルでは、引例化合物と比べ、はるかに高い活
性を示した。さらに特開平７−２５２２１９号公報に記
載の化合物に比べ、安全性が大幅に改善された。

【０１８９】

【発明の効果】本発明の一般式（１）で表されるピロリ
ジノン誘導体、その薬学的に許容される塩およびその薬
学的に許容される塩の水和物は、精神分裂病、痴呆症、
そううつ病、不安症、薬物中毒、虚血性脳疾患などの中
枢神経系疾患、免疫異常や内分泌異常に伴う疾患、消化
器系潰瘍などの疾患の治療および／または予防に有用で
ある。また本発明の一般式（２）で示されるピロリジノ
ン誘導体を製造するための光学分割方法および製造中間
体を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＢ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＢ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 小口 貴久 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 逆井 一也 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市東郷1900番地１ 三井化学株 式会社内 (72)発明者 三輪 高市 千葉県茂原市東郷1900番地１ 三井化学株 式会社内 (72)発明者 高橋 真司 千葉県茂原市東郷1900番地１ 三井化学株 式会社内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ²
   は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３
   のアルケニル基または炭素数２〜３のアルキニル基を示
   し、ｎは２〜３の整数を示す。〕で表されるピロリジノ
   ン誘導体、その薬学的に許容される塩およびその薬学的
   に許容される塩の水和物。
2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ｒ¹が塩素また
   は臭素、Ｒ²が炭素数１〜３のアルキル基、ｎが２であ
   る請求項１記載のピロリジノン誘導体、その薬学的に許
   容される塩およびその薬学的に許容される塩の水和物。
3. 【請求項３】 一般式（１）において、Ｒ¹が塩素、Ｒ²
   がメチル基、ｎが２である請求項１記載のピロリジノン
   誘導体、その薬学的に許容される塩およびその薬学的に
   許容される塩の水和物。
4. 【請求項４】 一般式（２）［化２］ 【化２】 〔式中、Ｒ¹は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ²
   は水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数２〜３
   のアルケニル基または炭素数２〜３のアルキニル基を示
   し、ｎは２〜３の整数を示す。〕で表される請求項１記
   載の光学活性ピロリジノン誘導体、その薬学的に許容さ
   れる塩およびその薬学的に許容される塩の水和物。
5. 【請求項５】 一般式（２）において、Ｒ¹が塩素、Ｒ²
   がメチル基、ｎが２である請求項４記載の光学活性ピロ
   リジノン誘導体、その薬学的に許容される塩およびその
   薬学的に許容される塩の水和物。
6. 【請求項６】 一般式（２）において、Ｒ¹が塩素、Ｒ²
   がメチル基、ｎが２である請求項４記載の光学活性ピロ
   リジノン誘導体の薬学的に許容される塩の二水和物。
7. 【請求項７】 一般式（１）〔式中、Ｒ¹は水素原子ま
   たはハロゲン原子を示し、Ｒ²は水素原子、炭素数１〜
   ３のアルキル基、炭素数２〜３のアルケニル基または炭
   素数２〜３のアルキニル基を示し、ｎは２〜３の整数を
   示す。〕で表されるピロリジノン誘導体のラセミ体と光
   学活性マンデル酸または光学活性酒石酸よりジアステレ
   オマー塩の混合物を得る工程、前記ジアステレオマー塩
   の混合物から請求項４に記載の光学活性ピロリジノン誘
   導体のジアステレオマー塩を分離する工程および分離さ
   れたジアステレオマー塩から請求項４に記載の光学活性
   ピロリジノン誘導体を分離・回収する工程を有すること
   を特徴とする光学分割方法。
8. 【請求項８】 一般式（１）において、Ｒ¹が塩素、Ｒ²
   がメチル基、ｎが２である請求項７記載の光学分割方
   法。
9. 【請求項９】 一般式（２）において、Ｒ¹が塩素、Ｒ²
   がメチル基、ｎが２である請求項４記載の光学活性ピロ
   リジノン誘導体と光学活性マンデル酸または光学活性酒
   石酸とからなる請求項４記載の化合物を製造するための
   中間体としての塩。
10. 【請求項１０】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合
    物を有効成分として含有してなる抗精神病薬。