CZ289485B6 - 3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů - Google Patents

3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů Download PDF

Info

Publication number
CZ289485B6
CZ289485B6 CS199110A CS1091A CZ289485B6 CZ 289485 B6 CZ289485 B6 CZ 289485B6 CS 199110 A CS199110 A CS 199110A CS 1091 A CS1091 A CS 1091A CZ 289485 B6 CZ289485 B6 CZ 289485B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
formula
cis
phenylpiperidine
Prior art date
Application number
CS199110A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoj C. Desai
Terry J. Rosen
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CS1091A3 publication Critical patent/CS1091A3/cs
Publication of CZ289485B6 publication Critical patent/CZ289485B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

3-Aminopiperidinov deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m m je slo od 0 do 6, p°i em ve skupin (CA).sub.m.n., A znamen dva atomy uhl ku v p° pad , e v t to skupin je pouze jedna vazba uhl k-uhl k, nebo jeden atom vod ku v p° pad , e v t to skupin je dvojn vazba uhl k-uhl k, nebo A nen p° tomen v p° pad , e v t to skupin je p° tomna trojn vazba uhl k-uhl k, a d le libovoln² uhl kov² atom ve skupin (CA).sub.m.n. m e b²t p° padn substituov n substituentem R.sup.8.n., a substituenty R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n., R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n. a R.sup.8.n. maj °adu specifick²ch v²znam , s ur it²mi podm nkami. Do rozsahu °e en n le i meziprodukty obecn ho vzorce VII, ve kter²ch maj uveden symboly stejn² v²znam, jako je uvedeno shora, radioaktivn izotop 3-aminopiperidinov ho deriv tu a farmaceutick² prost°edek obsahuj c tento deriv t. Uveden deriv ty se pou vaj k l en nebo prevenci stavu u savc , jeho l en nebo prevence prob h nebo je usnadn no v d sledku sn en neurotransmise zprost°edkovan l tkou P (z n tov onemocn n , poruchy centr ln ho nervov ho syst mu a °ada etn²ch jin²ch onemocn n ).\

Description

3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a použití těchto 3-aminopiperidinových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká 3-aminopiperidinových derivátů a příbuzných dusíkatých heterocyklických sloučenin, radioaktivních izotopů těchto 3-aminopiperidinových derivátů, meziproduktů použilo váných pro přípravu těchto derivátů, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto deriváty, a použití těchto derivátů k léčení nebo prevenci zánětových onemocnění a řady jiných onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu představují látky antagonizující látku P.
Dosavadní stav techniky
Látka P představuje v přírodě se vyskytující undekapeptid, který náleží do tachykininové skupiny peptidových sloučenin, přičemž tato skupina sloučenin byla takto označena z toho důvodu, že projevuje okamžitý účinek na hladké svalstvo. Konkrétně je možno uvést, že látka P představuje farmakologicky účinný neuropeptid, který je produkován v těle savců (tato látka byla původně izolována ze střev), přičemž u této látky se vyskytuje charakteristická sekvence aminokyselin, což je ilustrováno v patentu Spojených států amerických 4 680 283, autor D. F. Veber a kol. Široké zapojení látky P a ostatních tachykininových sloučenin při patofyziologických procesech u mnoha onemocnění bylo v publikacích podle dosavadního stavu techniky dostatečně prokázáno. Například je možno uvést, že v poslední době bylo poukázáno na to, že tato látka P je zapojena do procesu přenosu bolesti nebo migrény [viz Β. Ε. B. Sandberg a kol. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, sír. 1009 (1982)} a rovněž bylo publikováno, že se tato látka podílí na poruchách v centrálním nervovém systému, jako je například deprese (stavy úzkosti) a schizofrenie, na respiračních a zánětových onemocněních, jako je například astma a revmatická artritida, na revmatických onemocněních, jako je například fibrositida, a na poruchách gastrointestinálního traktu a onemocněních tohoto gastrointestinálního traktu, jako je například ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc, atd. (viz například D. Regoli „Trends in Cluster Headache “, vydavatel F. Sicuteri a kol., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, str. 85 - 95.
V poslední době bylo vyvinuto úsilí získat antagonisty látky P a ostatních peptidů typu tachykininu tak, aby bylo možno úspěšně léčit výše uvedená onemocnění a poruchy. Až do současnosti bylo získáno malé množství antagonistů. Obvykle se jedná o látky peptidové povahy, které jsou příliš nestálé z metabolického hlediska pro praktické použití v lékařství. Nepeptidové antagonistické látky podle vynálezu nemají uvedené nevýhody a jsou daleko stálejší.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 3-aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I:
-1 CZ 289485 B6
R7
(I)
(CA)m
R·5 ve kterém znamená:
m je celé číslo od 0 do 6, přičemž ve skupině (CA)m, A znamená dva atomy uhlíku v případě, že v této skupině je pouze jedna vazba uhlík-uhlík, nebo jeden atom vodíku v případě, že v této skupině je dvojná vazba uhlíkuhlík, nebo A není přítomen v případě, že v této skupině je přítomna trojná vazba uhlík-uhlík, io a dále libovolný uhlíkový atom ve skupině (CA)n, může být případně substituován substituentem
R8,
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atomem fluoru,
R2 je zbytek vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až atomů uhlíku, ve kterých jeden z uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem 20 dusíku, kyslíku nebo síry, arylovou skupinu vybranou ze souboru, do kterého patří fenylová skupina a naftylová skupina, dále heteroarylová skupina vybraný ze souboru, do kterého patří indanylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina a chinolylová skupina, dále fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylová skupina a benzylová skupina, přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin a fenylových částí v uvedené benzylové skupině, fenylalkylových skupinách obsahujících v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku a benzhydrylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, do kterého patří atomy halogenu, nitroskupina, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminová skupina,
-2CZ 289485 B6
O O O
II II 11
alkyl-O-C , alkyl-O-C-alkyl alkyl-C-0- ,
O O O
il II II
alkyl-C-alkyl-O- , alkyl-C- O II alkyl-C-alkyl-
dialkylaminová skupina , -CNH-alkyl
O O 0
11 il II
alkyl-C-NH-alkyl , -NHCH a -NHC-alkyl
ve kterých alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jedna zfenylových částí uvedeného benzhydrylového zbytku může být případně nahražena naítylovou skupinou, thienylovou skupinou, fůrylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
R5 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ío nebo R2 a R5 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kde jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahražen atomem kyslíku, dusíku nebo síry,
R3 představuje arylovou skupinu vybranou ze souboru, do kterého patří fenylová skupina anaftylová skupina, dále heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru, do kterého patří indanylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina a chinolylová skupina, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z vedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, přičemž každý z těchto uvedených substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
O 0 0
II II II
-CNH-alkyl , alkyl-C-NH-alkyl , -NHCH a
O
II
-NHC-alkyl kde uvedené alkylové části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, a
-3CZ 289485 B6
R4 a R7 jsou každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminovou skupinu, oxoskupinu (=0), nitrilovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
II alkyl-O-C
II alkyl-O-C-alkyl
O
U alkyl-C-O0 o ii ii alkyl-C-alkyl-O- , alkyl-C0
II alkyl-C-alkylkde uvedené alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, a dále zbytky uvedené u významu substituentu R2,
R6 představuje skupiny
O 11 9
NHCR , NHCH2R9, SO2R9, nebo jeden ze zbytků uvedených u významu substituentů R2, R4 a R7,
R8 představuje oximinovou skupinu (=N0H) nebo jeden ze zbytků uvedených u významu R2, R4 aR7,
R9 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že:
(a) jestliže m je 0, potom substituent R8 není přítomen, (b) žádný ze substituentů R4, R6 a R7 nemůže tvořit společně s atomem uhlíku, na který jsou připojeny, kruh se substituentem R5, a (c) v případě, že substituenty R4 a R7 jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku, potom buďto každý ze substituentů R4 a R7 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom fluoru a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituenty R4 a R7 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený karbocyklický kruh, který společně s kruhem obsahujícím dusík, ke kterému je připojen, tvoří spirosloučeninu, a radioaktivní izotopy těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou 3-aminopiperidinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo atomem fluoru, přičemž ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno výše.
Rovněž jsou výhodné 3-aminopiperidinové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých substituenty R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají atom vodíku, R2 znamená fenylovou skupinu, R3 představuje 2-methoxyfenylovou skupinu, ve které fenylová část může být případně substituována chlorem, fluorem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethanem, am je 0.
-4CZ 289485 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce VII:
ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R5 a R7 stejný význam jako bylo uvedeno shora, které představují meziprodukty postupu přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I.
Do rozsahu vynálezu rovněž náleží sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém mají symboly R2, R3, R4, R5 a R7 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atomem fluoru, představující meziprodukt postupu přípravy výhodných sloučenin podle vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží radioaktivní izotop výše definovaného 3aminopiperidinového derivátu obecného vzorce I, kde uvedený radioaktivní izotop je vybrán ze skupiny zahrnující tritiové izotopy a 14C-izotopy odvozené od uvedené sloučeniny.
Výhodným 3-aminopiperidinovým derivátem podle vynálezu je 3-amino-2-fenylpiperidin.
Dalším výhodným 3-aminopiperidinovým derivátem podle vynálezu je (2S,3S)-3-amino-2fenylpiperidin.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 3-aminopiperidinový derivát obecného vzorce I v množství účinném k prevenci nebo léčení uvedeného stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje takové množství 3-aminopiperidinového derivátu obecného vzorce I podle vynálezu, které je účinné k antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farma40 ceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití 3-aminopiperidinového derivátu výše definovaného obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny klečení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofii, poruchy
-5CZ 289485 B6 v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití 3-aminopiperidinového derivátu nebo odvozené heterocyklické sloučeniny obsahující dusík obecného vzorce I podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P.
Uvedený vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od uvedených sloučenin obecného vzorce I. Těmito kyselinami, které se používají k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s výše uvedenými bazickými sloučeninami podle uvedeného vynálezu jsou takové kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s těmito kyselinami, to znamená soli obsahující farmakologicky přijatelnými anionty, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo kyselý fosforečnan, acetát, mléčnan, citronan nebo kyselý citronan, vínan nebo kyselý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [to znamená l,T-methylen-bis(2-hydroxy-3-naftoát)].
Výše uvedeným termínem „halogen“, který je použit v tomto textu se míní, pokud nebude naznačeno jinak, chlór, fluor, brom a jód.
Termínem „alkyl“, který je použit v tomto textu, se míní, pokud nebude uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem nebo kombinace těchto skupin.
Termínem Jeden nebo více substituentů“, který je použit v tomto textu, se míní jeden až maximální počet substituentů případně určených počtem vazebných míst, která jsou k dispozici.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové látky, v nichž R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají atomy vodíku, R2 znamená fenyl, R3 znamená 2-methoxyfenyl, v němž fenylový zbytek je popřípadě substituován atomem chloru, fluoru, methylovým zbytkem, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo trifluormethylem, m = 0 a n = 3 nebo 4.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky:
cis-3-(2-chlorbenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-trifluormethylbenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-{2-fluorfenyl)piperidin, cis-3-{2-methoxybenzylamino)-2-{2-chlorfenyl)piperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-methylfenyl)piperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methoxyfenyl)piperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-fluorfenyl)piperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-chlorfenyl)piperidin, cis-3-(3-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperÍdin,
-6CZ 289485 B6 cis-(3-{2-methoxybenzylamino)-2-(3-methylfenyl)piperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-fluorfenyl)piperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-{3-thienyl)-piperidin, cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylazacykloheptan, 3-(2-methoxybenzylamino)-4-methyl-2-fenyl-piperidin,
3-{2-methoxybenzylamino)-5-methyl-2-fenylpiperidin,
3-(2-methoxybenzylamino)-6-methyl-2-fenylpiperidin, (2S,3S)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -l-(5-karboethoxypent-l-yl)-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (2 S ,3 S)-1 -{6-hydroxy-hex-1 -yl)-3-(2-methoxybenzy lamino)-2-feny ipiperidin, (2S,3S}-l-{4-hydroxy-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (2 S,3 S)-1 -(4-oxo-4-feny lbut-1 -y l)-3-{2-methoxybenzylam ino)-2-fenyIpiperidin, (2S,3S)-l-{5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -l-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (2 S,3 S)— 1 -[4-(4-fluorfeny l)-4-hydroxybut-1 -y l]-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidin, (2 S,3 S)-1 -(4-benzamidobut-1 -y l)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-methoxynaft-l-ylmethylamino)-2-fenylpiperidin, (2S,3S)-3-{2-methoxybenzylamino)-l-(5-N-methylkarboxamidopent-l-yl)-2-fenylpiperidin, (25.35) -l-(4-kyanobút-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -l-[4-{2-naftamido)but-l-yl]-3-(2-methoxybenzylainino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -l-(5-benzamidopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -l-(5-aminopent-l-yl)-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (2 S,3 S)-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
-7 CZ 289485 B6 cis-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-l-[4-(4-fluorfenyl)—4-oxobut-l-yl]-2-fenylpiperidin, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-l-(5J6-dihydroxyhex-l-yl)-2-fenylpiperÍdin, cis-l-{5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-2-fenyl-3-[2-(pro-2-yloxy)benzylamino]piperidin, cis-3-{2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-{3-methoxyfenyl)piperidinhydrochlorid, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidindihydrochlorid, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorfenyl)piperidindihydrochlorid, 3-(2-methoxybenzylamino-2,4-difenylpiperidin a cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidin.
Dále je možno uvést další výhodné následující látky:
3- (2-methoxybenzylamino)-5-methylen-2-fenylpiperidin,
5-hydroxy-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
4- fluor-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
5- hydroxymethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
5-fluormethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l,2,3,5-tetrahydropyridin,
6-aza-4-(2-methoxybenzylamino)-5-fenylspiro[2,5]oktan, 3p-(2-methoxybenzylamino)-5a-methyl-2|3-fenylpiperidin,
5.5- dimethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
5.6- dimethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
2.5- difenyl-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
4-hydroxy-3-{2-methoxybenzylamino)-4-methyl-2-fenylpiperidin,
2.6- difenyl-3-{2-methoxybenzylamino)piperidin,
1- (5-cyklohexylpent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
2- benzhydryl-3-(2-methoxybenzylamino)piperidin, cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)piperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)pÍperidin,
-8CZ 289485 B6 cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)piperidin, cis-3-(2,4-diinethoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)piperidin, cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)piperidin, cis-3-{5-chlor-2-methoxybenzyl)amÍno-2-{2-fluorfenyl)piperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(2-fluorfenyl)piperidin, cis-3-{5-fluor-2-methoxybenzyl)amino-2-(2-fluorfenyl)piperidin, cis-2-{2-fluorfenyl)~3-(2-methoxy-5-inethylbenzyl)aminopiperidin, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amin&-2-(3-methoxyfenyl)piperidin, cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidin, cis-2-(3-methoxyfenyl)-3-(2-methoxy-5-methylfenyl)piperidin,
2-benzhydryl-3-{2-methoxybenzylamino)pynOlidin, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)atnino-2-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlor fenyl)piperidin, cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorfenyl)piperidin, cis-2-(3-chlorfenyl)-3-(2,5-dimethoxybenzyl)aminopiperidin, cis-2-(3-chlorfenyl)-3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)aminopiperidin, cis-3-(2,6-dichlor-4-methoxybenzylamino}-2-fenylpiperidin, cis-3-(2,4-dichlor-6-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2,4-dimethoxybenzylammo)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2,3-dimethoxybenzylamÍno)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-methoxy-3-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-[2-(terc.-butoxy)benzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-cyklopentyloxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-[3-terc.-butyl)-2-methoxyben2ylamino)-2-fenylpiperidin, cis-1 -(2-kyanoeth-1 -yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-feny lpiperidin, cis-l-(2-aminoeth-l-yl)-3-{2-methoxybenzylaniino)-2-fenylpiperidin, cis-l-(2-benzainidoeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
-9CZ 289485 B6 cis-l-[4-(terc.-butyramino)-but-l-yl]-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-l-(4-N-methylkarboxamidobut-T-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-l-(3,5-dihydroxypent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
2,2-difenyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,
3-(2-methoxybenzylamino)-2-methyl-3-fenylpiperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-difenylmethylpiperidin, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-difenylmethylpiperidin, cis-3-(2-methoxybenzylainino)-2-(pyrid-3-yl)piperidin a3-(2-methoxybenzylamino)-4-fenylpiperidin.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální středy a mohou tedy existovat v různých enantiomemích formách. Do rozsahu předmětného vynálezu náleží všechny optické izomery a všechny stereoizomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.
Sloučeniny obecných vzorců I a VII zahrnují také ty sloučeniny uvedených obecných vzorců, které jsou totožné se znázorněnými sloučeninami, avšak místo jednoho nebo většího počtu znázorněných atomů vodíku nebo uhlíku obsahují radioaktivní izotopy těchto prvků. Takto radioaktivně značené sloučeniny jsou velmi cenné pro použití ve výzkumu a jsou také užitečnými diagnostickými nástroji pro metabolické farmakokinetické studie a pro různé zkoušky, které se týkají vazby takto modifikovaných sloučenin. Specifickými aplikacemi takových sloučenin ve výzkumu jsou zkoušky na vazbu radioaktivně značených látek, autoradiografické studie a studie na vazbu těchto látek in vivo, specifickými aplikacemi v oboru diagnostiky je například sledování receptorů pro látku P v lidském mozku in vivo při vazbě těchto látek na odpovídající tkáně při zánětech, například na buňky imunologického typu nebo buňky, které se přímo účastní zánětlivé reakce ve střevě a podobně. Z radioaktivně značených forem sloučenin obecných vzorců I a VII je možno uvést zejména sloučeniny, které jsou značené triciem a izotopem C14.
Jak již bylo uvedeno, uvedený vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro léčení nebo prevenci onemocnění, kterými jsou zánětová onemocnění (jako je například artritida, psoriáza, astma a zánětlivé střevo), dále deprese (stavy úzkosti) nebo dysthymické poruchy, kolitida, psychóza, stavy bolesti, alergie, jako je například ekzém a rinitida, chronická obstrukční bronchopulmonámí nemoc, hypersenzitivita (poruchy z přecitlivělosti) jako je například reakce na škumpu jedovatou, vazospastická nemoc, jako je například angína, migréna a Reynaudova nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, jako je například sklerodermie a eizinofilní fasciolóza, reflexní sympatická dystrofie a syndrom rameno/ruka (Steinbrockerův syndrom), poruchy v důsledku závislosti, jako je například alkoholismus, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatie, neuralgie, neuropatologické poruchy, jako je například Alzheimerova nemoc, demence odvozená od AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému, jako je například systemický lupus erythematodes, a revmatická onemocnění, jako je například fíbrozitida u savců, včetně lidí, přičemž podstata těchto prostředků spočívá vtom, že obsahují takové množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, které je účinné při léčení nebo prevenci výše uvedených stavů, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
-10CZ 289485 B6
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit různým způsobem, tak, jak bude uvedeno v následujících reakčních schématech a v diskusi, které je zařazena za těmito schématy. Každý z obecných vzorců, které jsou označeny IA, IB, IC a ID představují odlišnou skupinu sloučenin obecného vzorce I. Pokud není výslovně uvedeno jinak, mají substituenty R1 až R8, Y, n a m v těchto reakčních schématech a v následující diskusi význam, uvedený v obecném vzorci I.
Schéma 1
-11 CZ 289485 B6
12CZ 289485 B6
Schéma 2
(VIII) v
I 2 m (IB)
-13CZ 289485 B6
Schéma 3
(XÍI) (XTCI) v
-14CZ 289485 B6
-15CZ 289485 B6
Schéma 4
Ve schématu 1 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecných vzorců IA, IB a IC. Vzorec IA označuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 a R5 6 znamenají atomy vodíku, m = 0 a n = 3 za předpokladu, že R2 má význam, odlišný od benzhydrylové skupiny a R4 ani R7 není vázáno v poloze 6 piperidinového kruhu. V obecném vzorci IB jsou uvedeny sloučeniny, v nichž R1 znamená atom vodíku a n = 3, za předpokladu, že R2 má význam, odlišný od benzhydrylové
-16CZ 289485 B6 skupiny a R4 ani R7 není vázáno v poloze 6 piperidinového kruhu. Obecný vzorec IC označuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž R6 znamená atom vodíku, m = 0an = 3za předpokladu, že R2 má význam, odlišný od benzhydrylové skupiny a R4 ani R7 není vázáno v poloze 6 piperidinového kruhu.
Pokud jde o reakční schéma 1, uvádí se sloučenina obecného vzorce II do reakce se sloučeninou r5-c-r2 obecného vzorce 0 za přítomnosti octanu amonného v polárním rozpouštědle, jako ethanolu, kyseliny octové nebo dimethylsulfoxidu, s výhodou v ethanolu. Teplota se může pohybovat v rozmezí od teploty místnosti až do 150 °C, s výhodou se reakce provádí při teplotě ío varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Tato reakce poskytuje intramolekulámí kondenzací sloučeninu obecného vzorce III, princip postupu byl popsán v publikaci Von M. Muhlstadt a B.
Schulze, J. Prak. Chem., 317, 919 (1975).
Kondenzační produkt obecného vzorce III se pak převádí reakcí podle Nefa na oxim obecného vzorce IV. Reakci je možno provádět například pomocí vodného roztoku chloridu titanitého, manganistanu draselného při použití komplexu pyridinu, amidu kyseliny hexamethylfosforečné a oxidu molybdeničného, při použití tributylfosfindifenyldisulfidu nebo ozonu za přítomnosti báze. Vhodné teplotní rozmezí je -100 až 0 °C. Reakce se s výhodou provádí probubláváním ozonu v přítomnosti terc.butoxidu draselného při -78 °C, reakce se zastaví hydroxylamin20 hydrochloridem, který se přidá při teplotě místnosti.
Oxim obecného vzorce IV se pak redukuje za vzniku izomeru cis a trans sloučeniny vzorce V. Vhodným redukčním činidlem je směs Raneyova niklu a vodíku, 10% paladium na aktivním uhlí s vodíkem a amalgam hliníku. S výhodou se užije Raneyova niklu v ethanolu a tlaku vodíku
0,3 MPa při teplotě 25 °C. Je možno užít teplotu 10 až 60 °C a tlak 0,1 až 1 MPa.
Reduktivní aminací směsi izomerů cis a trans sloučeniny vzorce V působením kyanborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu sodného a sloučeniny obecného vzorce R3CHO poskytuje směs izomerů cis a trans sloučeniny vzorce VI. Tato reakce se typicky provádí v polárním rozpouštědle, například kyselině octové nebo nižším alkanolu při teplotě 0 až 50 °C. Výhodným rozpouštědlem je methanol a teplota 25 °C. Je vhodné upravit pH reakční směsi na hodnotu 4 až 5. Takto získané izomery cis a trans sloučeniny vzorce VI je od sebe možno snadno oddělit rychlou chromatografií na silikagelu při použití 3% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla.
Redukce izomeru cis nebo trans sloučeniny vzorce VI nebo jejich směsi poskytuje sloučeninu obecného vzorce IA se stejným prostorovým uspořádáním. Vhodným redukčním činidlem je borandimethylsulfid v tetrahydrofuranu (THF), lithiumaluminiumhydrid, boran v THF a borohydrid sodíku s chloridem titaničitým. Nejlepších výsledků je možno dosáhnout při použití borandimethylsulfidu v THF. Reakci je možno provádět při teplotě místnosti až 150 °C, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Získanou sloučeninu vzorce IA je možno převést na sloučeninu vzorce IB se stejným prostorovým uspořádáním podle schématu 1 tak, že se tato látka uvede do reakce se sloučeninou vzorce R^CH^-X, v němž X znamená atom halogenu, přičemž jedna z meziuhlíkových jednoduchých vazeb ve skupině (CH2)m může být nahrazena dvojnou vazbou a jeden z uhlíkových atomů v této skupině je popřípadě substituován skupinou R8. Reakce se typicky provádí v přítomnosti báze, například triethylaminu nebo terc.butoxidu draslíku v polárním rozpouštědle, například methylenchloridu nebo dichlorethanu při teplotě místnosti až 150 °C, s výhodou v methylenchloridu za přítomnosti triethylaminu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce 1C je podle schématu 1 možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce R’X, kde X znamená atom halogenu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII se stejným prostorovým uspořádáním, například cis-,
-17CZ 289485 B6 trans- nebo směs těchto izomerů. Reakce se typicky provádí za přítomnosti báze jako triethylaminu nebo terc.butoxidu v polárním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo dichlorethanu při teplotě místnosti až 150 °C, s výhodou se reakce provádí v methylenchloridu za přítomnosti triethylaminu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Redukcí takto získané sloučeniny obecného vzorce VII se získá sloučenina obecného vzorce IC se stejným prostorovým uspořádáním. Příkladem vhodného redukčního činidla je lithiumaluminiumhydrid, borandimethylsulfid v THF, boran v THF a borohydrid sodíku s chloridem titaničitým. Nejlepších výsledků se dosáhne při použití borandimethylsulfidu v THF. Reakci je ío možno provádět při teplotě místnosti až 150 °C, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Schéma 2 znázorňuje další způsob výroby sloučenin vzorce IB. Výchozím materiálem je sloučenina obecného vzorce VI, znázorněná také ve schématu 1. V prvním stupni tohoto postupu se zásaditý atom dusíku ve výchozím materiálu chrání ochrannou skupinou, jako je terc.butoxykarbonyl (Boc), trifluoracetyl, karbobenzyloxyskupina nebo karbethoxyskupina reakcí s diterc.butyldikarbonátem, anhydridem kyseliny trifluoroctové, benzylchlormravenčanem nebo ethylchlormravenčanem. Výhodnou ochrannou skupinou, která je znázorněna ve schématu 2 je terc.butoxykarbonyl. Reakce s di-terc.butyldikarbonátem se provádí v polárním rozpouštědle jako je THF, dichlormethan nebo chloroform při teplotě 0 až 100 °C. Výhodným rozpouštědlem je dichlormethan a výhodnou teplotou teplota místnosti. Reakce probíhá 0,5 až 72 hodin. Získá se sloučenina obecného vzorce VIII se stejným prostorovým uspořádáním jako výchozí sloučenina.
Získaná sloučenina vzorce VIII se pak nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X25 (CH2)m-R6, kde X znamená atom halogenu nebo CH3SO2O-(CH2)in-R6, za vzniku sloučeniny vzorce IX se stejným prostorovým uspořádáním. V obou sloučeninách může být jeden z uhlíkových atomů ve skupině (CH2)m substituován zbytkem R8 nebo může být jedna jednoduchá meziuhlíková vazba v této skupině nahrazena dvojnou nebo trojnou meziuhlíkovou vazbou. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného, terc.butoxidu draselného, lithiumdiizopropylaminu nebo methoxidu sodíku v polárním rozpouštědle, jako terc.butanolu nebo DMF a trvá 0,5 až 24 hodin. Výhodnou bází je terc.butoxid draselný a výhodným rozpouštědlem je terc.butanol. Reakční teplota je v rozmezí -25 až 150 °C. Výhodnou teplotou je obvykle teplota varu užitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Ochranná skupina se pak ze sloučeniny obecného vzorce IX odstraní reakcí s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, trifluoroctovou nebo chloristou za vzniku sloučeniny obecného vzorce X se stejným prostorovým uspořádáním. Příslušným rozpouštědlem pro tuto reakci jsou polární rozpouštědla, jako methylenchlorid, dioxan, ether nebo THF, s výhodou dioxan. Reakce se typicky provádí při teplotě -10 až 50, s výhodou 25 °C po dobu 0,5 až
24 hodin.
Redukcí takto získané sloučeniny vzorce X se získá sloučenina obecného vzorce IB se stejným prostorovým uspořádáním. Reakce se provádí stejným způsobem jako ve schématu 1 popsaná reakce pro výrobu sloučenin vzorce IA ze sloučenin vzorce VI a pro výrobu sloučenin obecného vzorce IC ze sloučenin vzorce VII.
Ve schématu 3 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce ID. Jde o sloučeninu obecného vzorce I, v němž R1 a R6 znamenají atomy vodíku, m = 0 a n = 2, 3 nebo 4. Tato skupina sloučenin zahrnuje sloučeninu vzorce IA. Postup podle schématu 3 je možno užít k získání čistého 2S,3S-enanciomeru, čistého 2R,3R-enanciomeru nebo jejich racemické směsi v závislosti na tom, zda se jako výchozí látka užije R-enanciomer, S-enanciomer nebo racemická směs sloučeniny vzorce XI. Vzhledem k tomu, že ve vzorci ID jsou zahrnuty sloučeniny vzorce IX, je možno tento postup užít také pro výrobu sloučenin vzorce IA, v němž R4 je vázáno v poloze 6 dusíkatého kruhu. Způsob podle schématu 3 je možno užít také k výrobě sloučenin vzorce ID, v němž R2 znamená benzhydryl.
-18CZ 289485 B6
Podle reakčního schématu 3 je možno sloučeninu obecného vzorce ID připravit tak, že se čistý R-enanciomer, S-enanciomer nebo racemická směs sloučeniny obecného vzorce XI uvede do reakce s činidlem, sloužícím kzavedení ochranné skupiny na atomu dusíku, jako je terc5 butyldimethylsilylchlorid (TBDMS-C1), terc.butyldimethylsilyltriflát (TBDMS-OTf) nebo směs benzylbromidu a terč -butoxidu, s výhodou první z uvedených látek, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XII. Reakce se typicky provádí v polárním rozpouštědle, jako DMF nebo triethylaminu, s výhodou v triethylaminu při teplotě 0 až 140 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
ío Svrchu uvedená reakce je pak následována stereospecifickou alkylací sloučeniny vzorce ΧΠ za vzniku trans-stereoizomeru sloučeniny obecného vzorce XIII. Nejprve se sloučenina obecného vzorce XII uvede do reakce s lithiumdiethylamidem v polárním rozpouštědle, jako etheru nebo THF, s výhodou THF při teplotě -100 °C až teplotě místnosti, s výhodou při -78 °C. Pak se k reakční směsi přidá sloučenina obecného vzorce
za vzniku trans-izomeru sloučeniny obecného vzorce XIII. Současně se odstraní skupina TBDMS a rozštěpí se β-laktamový kruh působením koncentrované kyseliny sírové nebo chloristé, s výhodou sírové v polárním rozpouštědle jako methanolu nebo ethanolu, s výhodou methanolu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XIV. Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti 150 °C, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem 0,5 až 16 hodin.
Cyklizace sloučeniny vzorce XIV na sloučeninu vzorce XV se provádí zahřátím surového produktu vzorce XIV na teplotu 80 až 140, s výhodou 100 °C na 5 minut až 2 dny, s výhodou na 15 minut v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako v DMF nebo toluenu, s výhodou v DMF. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti jodidu sodného a hydrogenuhličitanu sodného. V získané sloučenině obecného vzorce XV jsou skupiny R2 a -COOCH3 k sobě navzájem v poloze cis.
Na sloučeninu vzorce XV se pak působí benzylchlormravenčanem v polárním rozpouštědle jako je voda, směs vody a acetonu, chloroform, dichlorethan nebo ethylacetát za přítomnosti báze, například triethylaminu nebo hydrogenuhličitanu sodného za vzniku N-karbobenzyloxy35 piperidinu (N-Cbz piperidin) obecného vzorce XVI se stejným prostorovým uspořádáním, to znamená se skupinami R2 a -COOCH3 ve vzájemné konfiguraci cis. Reakce se provádí při teplotě 0 až 100, s výhodou 25 °C celkem 5 minut až 18 hodin. Na získanou sloučeninu obecného vzorce XVI se působí pěti ekvivalenty trimethylaluminia a chloridu amonného v nepolárním rozpouštědle jako benzenu nebo toluenu 0,5 až 16 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce
XVII se stejným prostorovým uspořádáním. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od teploty místnosti až do 100, s výhodou je 50 °C.
Přeměnu karboxamidové skupiny ve sloučenině vzorce XVII za vzniku sloučeniny vzorce XVIII se stejným prostorovým uspořádáním je možno uskutečnit Hoffmannovou degradací při použití příslušných reakčních činidel, jako jsou směs bromu a methoxidu sodíku v methanolu, tetraacetát olova v terc.butylalkoholu, chlorid cíničitý, jodbenzenbis-trifluoracetát ve vodném acetonitrilu, bromid sodíku nebo benzyltrimethylamoniumtribromid. S výhodou se na sloučeninu obecného vzorce XVII působí tetraacetátem olova v terc.butanolu. Reakce se typicky provádí při teplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě varu pod zpětným chladičem 15 minut až 10 hodin, s výhodou 3 až 5 hodin. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, trifluoroctovou nebo chloristou
-19CZ 289485 B6 vzniká sloučenina obecného vzorce XIX se stejným prostorovým uspořádáním. Rozpouštědlem je obvykle polární rozpouštědlo, jako methylenchlorid, dioxan, ether nebo THF, s výhodou dioxan. Reakce se obvykle provádí při teplotě -10 až 50, s výhodou 25 °C 0,5 až 24 hodin.
Reduktivní aminací sloučeniny obecného vzorce XIX působením kyanborohydridu sodíku nebo triacetoxyborohydridu sodíku a sloučeniny obecného vzorce R3CHO se získá sloučenina obecného vzorce XX se stejným prostorovým uspořádáním. Reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštědle jako je kyselina octová nebo nižší alkanol při teplotě 0 až 50 °C. Výhodným rozpouštědlem je methanol a výhodnou teplotou 25 °C. Výhodné pH je 4 až 5.
Sloučeninu obecného vzorce XX je možno převést na sloučeninu obecného vzorce ID, v němž R2 a aminoskupina jsou navzájem v poloze cis tak, že se tato látka uvede v reakci s mravenčanem amonným za přítomnosti paladia na aktivním uhlí, například s koncentrací paladia 10%. Obvykle se užívá polární rozpouštědlo, jako ethylacetát nebo nižší alkanol a reakce se provádí při teplotě místnosti až teplotě 150 °C po dobu 0,5 až 24 hodin. S výhodou se reakce provádí v ethanolu při teplotě místnosti 3 až 24 hodiny.
Trans-izomer sloučeniny obecného vzorce ID, tj. sloučeniny, v níž aminoskupina a R2 jsou navzájem v poloze trans, je možno připravit postupem, který byl uveden svrchu pro získání izomeru cis s následující modifikací. Pro přípravu izomeru trans se sloučenina obecného vzorce XV nebo XVI zpracovává působením terc.butoxidu draselného nebo lithiumdialkylamidu. Rozpouštědlem pro tuto reakci je obvykle polární rozpouštědlo, jako THF nebo ether a reakce se obvykle provádí při teplotě -78 °C až teplotě místnosti, s výhodou při teplotě 0 °C po dobu 5 minut až 10 hodin.
Další možný postup výroby sloučenin obecného vzorce ID, v němž R2 znamená benzhydryl bude popsán v příkladech 21 až 26.
Schéma 4 znázorňuje výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce ID, v němž n = 2.
Podle tohoto postupu se na sloučeninu obecného vzorce XXI působí plynným vodíkem za přítomnosti kovového katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí, platiny na aktivním uhlí nebo oxidu platičitého, s výhodou paladiem na aktivním uhlí za přítomnosti kyseliny, například trifluoroctové nebo chlorovodíkové za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXII. Obvykle se užije polární inertní rozpouštědlo. Výhodným rozpouštědlem je ethanol. Reakce se typicky provádí při tlaku 0,15 až 0,5 MPa, s výhodou 0,3 MPa při teplotě 0 až 60, s výhodou 25 °C. Získaná sloučenina obecného vzorce XXII se pak převede na sloučeninu obecného vzorce ID způsobem podle schématu 3, tak jak bylo svrchu popsáno.
Čisté enanciomery sloučenin obecného vzorce IC, tj. sloučeniny obecného vzorce ID, v němž R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, je možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce XX, připravená svrchu uvedeným způsobem alkyluje reakcí se sloučeninou obecného vzorce R’X, v němž X znamená atom halogenu. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo terc.butoxidu draslíku v polárním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo dichlorethanu při teplotě místnosti až 200 °C. Reakce se s výhodou provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem v methylenchloridu za přítomnosti triethylaminu. Alkylovaný produkt, který má stejné prostorové uspořádání jako výchozí materiál obecného vzorce XX se pak převede na sloučeninu obecného vzorce IC se stejným prostorovým uspořádáním reakcí s mravenčanem amonným za přítomnosti paladia na aktivním uhlí, například s koncentrací 10% paladia. Obvykle se užívá polárního rozpouštědla, jako ethylacetátu nebo nižšího alkanolu a reakce se provádí při teplotě místnosti až teplotě 80 °C 3 až 24 hodin. S výhodou se reakce provádí v ethanolu při teplotě místnosti 0,5 až 24 hodin.
Enanciomemě čisté sloučeniny obecného vzorce IB je možno získat tak, že se uvedou do reakce analogické sloučeniny obecného vzorce ID se stejným prostorovým uspořádáním se sloučeninou obecného vzorce R6-(CH2)In-X, v němž X znamená atom halogenu nebo se sloučeninou vzorce
-20CZ 289485 B6
CH3SO2O-(CH2)m-R6. V obou těchto případech může být jeden z uhlíkových atomů ve skupině (CH2)m substituován skupinou R8 a jedna z jednoduchých meziuhlíkových vazeb v této skupině může být nahrazena dvojnou vazbou. Reakce se provádí způsobem, který byl popsán svrchu pro přeměnu sloučenin obecného vzorce IA na sloučeniny vzorce IB.
Sloučeniny obecného vzorce IA, v němž R4, R5 a R7 znamenají atomy vodíku a R2 znamená fenyl, je možno také připravit reduktivní aminací 3-amino-2-fenylpiperidinu při použití příslušného aldehydu obecného vzorce R3CHO, tak, jak bylo popsáno svrchu při převádění sloučenin vzorce V na odpovídající sloučeniny vzorce VI. Výchozí materiál pro tuto reakci, 3io amino-2-fenylpiperidin je možno připravit hydrogenolýzou 3-{2-methoxybenzylamino)-2fenylpiperidinu. Hydrogenolýza se obvykle provádí při použití katalyzátoru jako paladia na aktivním uhlí nebo hydroxidu paladia v inertním rozpouštědle, například kyselině octové nebo alkoholu při teplotě 0 až 50 °C, Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti ve směsi methanolu a ethanolu. Výhodně probíhá reakce za přítomnosti anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.
Svrchu uvedený dvoustupňový postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce IA, v němž R4, R5 a R7 znamenají atomy vodíku a R2 znamená fenyl z 3-{2-methoxybenzylamÍno)-2-fenylpiperidinu zachovává prostorové uspořádání v polohách 2 až 6 piperidinového kruhu. Postup je proto možno použít k získání čistého enanciomeru nebo racemické směsi produktu obecného vzorce IA z 2-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu se stejným prostorovým uspořádáním. Obdobně je možno první stupeň uvedeného postupu užít k získání čistého enanciomeru nebo racemické směsi 3-amino-2-fenylpiperidinu.
Racemický 3-amino-2-fenylpiperidin je možno získat také redukcí 3-amino-2-fenylpyridinu. Tato redukce se obvykle provádí působením sodíku v alkoholu, lithiumaluminiumhydridu ve směsi s chloridem hlinitým, elektrolytickou redukcí nebo působením vodíku za přítomnosti kovového katalyzátoru. Redukce sodíkem se obvykle provádí ve vroucím alkoholu, s výhodou butanolu při teplotě 20 °C až teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě 120 °C. Redukce lithiumaluminiumhydridem ve směsi s chloridem hlinitým se obvykle provádí v etheru, THF nebo dimethoxyethanolu, s výhodou v etheru při teplotě 25 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Elektrolytická redukce se s výhodou provádí při teplotě místnosti, je však možno užít teploty 10 až 60 °C.
Hydrogenace za přítomnosti kovového katalyzátoru je výhodnou metodou redukce. Vhodným katalyzátorem hydrogenace je paladium, platina, nikl a rhodium. Výhodným katalyzátorem je zejména oxid platičitý. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 10 až 50, s výhodou je 25 °C. Hydrogenace se obvykle provádí při tlaku 0,15 až 0,4 MPa, s výhodou při tlaku 0,3 MPa.
Sloučeninu obecného vzorce IA, v němž R4, R5 a R7 znamenají atomy vodíku a R2 znamená fenyl, je možno připravit následujícím způsobem. Podle tohoto postupu se nejprve převede 3amino-2-fenylpyridin na analog pyridinu, odpovídající požadovanému piperidinovému derivátu obecného vzorce IA reakcí s příslušnou sloučeninou obecného vzorce R3CHO nebo R3CH2X, kde X je odštěpitelná skupina, například atom chloru, bromu, jodu, mesylát nebo tosylát.
Reakce 3-amino-2-fenylpyridinu se sloučeninou obecného vzorce R3CHO za vzniku pyridinového analogu piperidinového derivátu obecného vzorce IA se obvykle provádí za přítomnosti redukčního činidla, jako kyanborohydridu sodíku, triacetoxyborohydridu sodíku, borohydridu sodíku, vodíku a kovového katalyzátoru, zinku a kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny mravenčí při teplotě -60 až 50 °C. Vhodnými inertními rozpouštědly pro tuto reakci jsou nižší alkoholy, jako methanol, ethanol a izopropanol, kyselina octová a THF. Výhodným rozpouštědlem je methanol, výhodná teplota je 25 °C a výhodným redukčním činidlem je kyanborohydrid sodný.
-21 CZ 289485 B6
Reakce 3-amino-2-fenylpyridinu se sloučeninou obecného vzorce R3CHO může probíhat také za přítomnosti činidla, odnímajícího vodu nebo při použití zařízení pro azeotropní odstranění vody za vzniku iminu obecného vzorce a tato látka se pak uvede do reakce se svrchu popsaným redukčním činidlem, s výhodou s triacetoxyborohydridem sodíku při teplotě místnosti. Imin se obvykle připravuje v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek jako benzenu, xylenu nebo toluenu, s výhodou toluenu při teplotě 25 až 110 °C, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Vhodným rozpouštědlem a látkou odnímající vodu je směs chloridu titaničitého a dichlormethanu nebo směs molekulárního síta a THF. První z uvedených směsí je výhodnější.
Reakce 3-amino-2-fenylpyridinu se sloučeninou obecného vzorce R3CH2X se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo THF, s výhodou dichlormethanu při teplotě 0 až 60, s výhodou 25 °C.
Získaný pyridinový derivát se pak redukuje za vzniku požadovaného piperidinu obecného vzorce IA způsobem, který byl svrchu popsán pro redukci 3-amino-2-fenylpyridin.
Sloučeniny obecného vzorce IB je možno kromě postupu, popsaného ve schématu 1 získat také z jiných sloučenin obecného vzorce IB modifikací skupin R6 a R8, které obsahují postranní řetězec. Příslušné modifikace je možno uskutečnit známým způsobem. Některé z těchto modifikací jsou popsány v příkladech 93 až 104.
Příprava dalších sloučenin obecného vzorce I, které nejsou specificky popsány v předchozích schématech se uskuteční kombinací svrchu uvedených reakcí známým způsobem.
Ve všech reakcích ve schématech 1 až 4 není tlak kritickou veličinou, pokud není uvedeno jinak.
Obvykle je možno užít tlaku 0,05 až 0,5 MPa, obvykle je vhodný atmosférický tlak, tj. 0,1 MPa.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno užít jako antagonisty látky P, tyto látky mají schopnost antagonizovat účinky látky P v místě receptoru a je tedy možno je užít k léčbě svrchu uvedených onemocnění a poruch u savců, včetně člověka.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou svou povahou bazické, mohou tvořit nejrůznější soli s anorganickými i organickými kyselinami. Přesto že pro podávání živočichům musí tyto soli být netoxické, je často žádoucí v praxi nejprve izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi ve formě soli, která není přijatelná z farmaceutického hlediska a pak tuto sůl jednoduchým způsobem převést na volnou látku působením zásady a pak tuto volnou látku převést na adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska. Adiční soli s kyselinami je možno snadno připravit tak, že se na volnou látku působí přibližně ekvivalentním množstvím zvolené anorganické nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako v methanolu nebo ethanolu. Při opatrném odpaření rozpouštědla je snadno možno získat požadovanou pevnou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska mají schopnost vázat látku P v místě jejího receptoru a je proto možno je užít k léčbě široké škály klinických
-22CZ 289485 B6 stavů, jejichž léčba nebo prevence je ovlivňována nebo usnadňována snížením nervového přenosu, zprostředkovaného látkou P. Jde o zánětlivá onemocnění, jak záněty kloubů, lupenku, asthma a zánětlivé onemocnění tlustého střeva, o úzkostné stavy, deprese a rozlady, zánět tlustého střeva, psychózy, bolestivé stavy, alergie, jako jsou ekzém a rýma, chronické obstruk5 tivní stavy dýchacích cest, přecitlivělost, například vůči břečťanu, cévních křečí, jako při angíně pectoris, migréně a Reynaudově onemocnění, dále je tyto látky možno užít při onemocněních vazivové a kolagenní tkáně, jako je scleroderma a eosinofilní fascioliasis, reflexní sympatické distrofíe, jako je syndrom ramena a ruky, dále o návykové stavy, jako je alkoholismus, léčit je možno také somatické poruchy, vyvolané stresem, periferní neuropatie, neuralgie, neuro10 patologické poruchy, jako Alzheimerova choroba, demence v průběhu AIDS, diabetické neuropatie a roztroušenou sklerózu, poruchy, spojené se zvýšenou nebo sníženou reaktivitou imunologického systému, jako jsou systemický lupus erythematosus a rheumatické choroby, jako fibrositis. Tyto látky je tedy možno užít jako antagonisty látky P k potlačení a/nebo léčbě svrchu uvedených klinických stavů u savců včetně člověka.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska je možno podávat perorálně, parenterálně nebo místně. Obecně se tyto látky podávají v dávkách 5,0 až 1500 mg denně, ke změnám může dojít v závislosti na hmotnosti, stavu nemocného a na způsobu podání. Výhodná dávka je 0,07 až 21 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Může však dojít k odchylkám v závislosti na druhu živočicha, jeho odpovědi na léčbu, na typu farmaceutického prostředku a na době, po kterou má být prostředek podáván. V některých případech mohou být dostatečné dávky pod uvedenou spodní hranicí, kdežto v některých případech může být zapotřebí užít ještě vyšší dávky než je uvedená homí hranice, aniž by přitom došlo k jakýmkoliv vedlejším účinkům za předpokladu, že se tyto vyšší dávky rozdělí na několik malých dávek, které se podávají v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako takové, nebo spolu s nosičem nebo ředidlem jednou ze svrchu uvedených tří cest, a to v jedné denní dávce nebo rozděleně. Sloučeniny je možno zpracovat na nejrůznější lékové formy, je například možno je mísit s inertními nosiči, přijatelnými z farmaceutického hlediska a zpracovat na tablety, kapsle, tablety, určené k rozpuštění pod jazykem, bonbóny, prášky, spreje, krémy, masti, čípky, želé, pasty, lotiony, mazání, vodné suspenze, injekční roztoky, elixíry, sirupy a podobně. Z nosičů je možno uvést pevné nosiče nebo pevní plniva, sterilní vodné prostředí, různá netoxická organická rozpouštědla a podobně. Mimoto mohou farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro perorální podání obsahovat sladidlo a/nebo chuťové látky. V těchto lékových formách je účinná složka obsažena obvykle v množství 5,0 až 70 % hmotnostních.
Pro perorální podání je možno užít tablety s obsahem různých pomocných látek, jako jsou mikrokrystalická celulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin. Je možno užít také látky, napomáhající rozpadu tablety jak škrob, s výhodou kukuřičný, bramborový nebo tapiokový, kyselinu alginovou a některé komplexní křemičitany, dále pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akaciová pryž. Mimoto je pro výrobu tablet možno užít kluzné látky, jako stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Podobné složení mohou mít také prášky, které se plní do želatinových kapslí. Pro toto použití jsou vhodnými pomocnými látkami také mléčný cukr a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. V případě, že mají být vyrobeny vodné suspenze a/nebo elixíry, vhodné pro perorální podání, je možno účinnou složku mísit s různými sladidly nebo chuťovými látkami, popřípadě barvivý a dále činidly, která napomáhají vzniku emulze nebo suspenze a mimoto ředidla, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a podobně.
Pro parenterální podání je možno užít roztoku sloučenin podle vynálezu v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky mají obsahovat pufr, s výhodou o pH vyšším než 8 a mají být isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro nitrožilní podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro podání do kloubů, do svalu nebo pro podkožní
-23 CZ 289485 B6 podání. Příprava všech těchto roztoků se provádí za sterilních podmínek způsobem, který je v oboru znám.
Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat také místně při léčbě zánětlivých onemocnění kůže. K tomuto účelu se s výhodou užijí krémy, gely, želé, pasty, mazání a podobně podle obvyklé farmaceutické praxe.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako látek, antagonizujících účinek látky F se stanoví podle jejich schopnosti způsobit inhibici vazby látky P v místě receptoru ve tkáni corpus caudatum skotu při použití radioaktivních látek k zviditelnění tachykininových receptorů autoradiógrafií. Účinnost, antagonizující látku P je možno vyhodnotit standardním postupem, který byl popsán v publikaci M. A. Cascieri a další, Journal of Biological Chemistry, sv. 258, str. 5158 (1983). Při tomto postupu se zásadně stanoví koncentrace jednotlivých sloučenin, jíž je zapotřebí k 50% snížení množství radioaktivně značených látek, které se váží na látku P v místě jejího receptoru ve svrchu uvedené tkáni skotu. Tímto způsobem se získají hodnoty IC50 pro každou zkoumanou látku.
Při provádění tohoto postupu se uvedená tkáň vyjme z mrazicího zařízení, kde se skladuje při teplotě -70 °C a homogenizuje se v 50 objemech ledového 50 mM tris-pufru (tj. trimethaminu,
2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolu) ve formě hydrochloridu o pH7,7. Homogenát se odstředí při 30 000 x g celkem 20 minut. Usazenina se uvede do suspenze v 50 objemech téhož pufru, znovu se homogenizuje a znovu odstředí ještě 20 minut při 30 000 x g. Pak se peleta znovu uvede do suspenze ve 40 objemech ledového 50 mM tris-pufru o pH 7,7 s obsahem 2 mM chloridu vápenatého, 2 mM chloridu hořečnatého, 40 pg/ml bacitracinu, 4 pg/ml leupeptinu,
2 pg/ml chymostatinu a 200 pg/ml sérového albuminu skotu. Tímto způsobem je dovršena příprava tkáně k provedení pokusu.
Vazba radioaktivně značené látky se pak provádí tak, že se reakce zahájí přidáním 100 μΐ zkoumané látky o koncentraci 1 μΜ této látky, načež se přidá 100 μΐ radioaktivně značené vazné látky do konečné koncentrace 0,5 mM a pak se přidá ještě 800 μΐ tkáňového preparátu, získaného svrchu uvedeným způsobem. Konečný objem vzorkuje tedy nyní 1,0 ml. Pak se reakční směs míchá a inkubuje při teplotě místnosti přibližně 20 °C celkem 20 minut. Obsah zkumavek se pak zfiltruje při použití filtru ze skelných vláken (Whatman GF/B), filtry se čtyřikrát promyjí 50 mM tris-pufrem o pH 7,7, filtry byly předem máčeny 2 hodiny před svým použitím k filtraci.
Radioaktivita se pak stanoví na počítači, registrujícím β-záření s účinností 53 %, načež se vypočítají hodnoty IC50 při použití standardních statistických metod.
Antipsychotická účinnost sloučeniny podle vynálezu jako neuroleptických látek pro potlačení různých psychotických poruch se stanoví převážně zkoumáním schopnosti těchto látek potlačit u morčat hypermotilitu, která byla vyvolána látkou P. Tento pokus se provádí tak, že se morčatům nejprve podá kontrolní sloučenina nebo zkoumaná látka podle vynálezu, načež se morčatům injekčně podá látka P nebo látka, mající stejný účinek jako látka P, a to intracerebrálně pomocí kanyly a pak se měří změny pohyblivosti po příslušném podráždění.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které mají sloužit k lepšímu pochopení, avšak nikoliv k omezení rozsahu vynálezu.
-24CZ 289485 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
A. 2-oxo-5-oximino-6-fenylpiperidin
Kulichanému roztoku 27,0 g, 122,6mmol trans-5-nitro-2-oxo-6-fenylpiperidinu ve směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 1 : 1 se přidá 135 mmol, 15,1 g terc.butoxidu draslíku při teplotě 25 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu -78 °C a směsí se nechá probublávat plynný ozon tak dlouho, až chromatografie na tenké vrstvě při použití 10% methanolu v methylenchloridu již neprokáže žádnou výchozí látku, což trvá 3 hodiny. Pak se reakční směs promyje dusíkem k odstranění přebytku ozonu a přidá se 60 ml dimethylsulfidu při teplotě -78 °C. Po zahřátí v průběhu 30 minut na teplotu místnosti se přidá vodný roztok, který obsahuje 85,2 g, 1,22 molu hydroxylaminu a 50,3 g, 613 mmol octanu sodného ve 220 ml vody. Směs se 16 hodin míchá, pak se těkavý materiál odstraní na rotačním odpařovači a odparek se vlije do 1,2 litru studené vody a směs se 30 minut míchá. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 56,0% získá 14,0 g 2-oxo-3-oxamino-ó-fenylpiperidinu s teplotou tání 178 °C.
’Η-NMR (MSO-de, 300 MHz) δ: 2,04 - 2,22 (2H, m), 2,4 - 2,42 (1H, m), 2,71 (1H, dt, J = 8 Hz, 16 Hz), 5,02 (1H, d, J = 4 Hz), 7,28 - 7,41 (5H, m), 8,35 (1H, d, J = 4 Hz), 10,99 (1H, s).
TLC: Rf = 0,54, methylenchlorid : methanol = 90 : 10.
B. Cis-5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidin
28,2 g, 138 mmol 2-oxo-5-oximino-6-fenylpiperidinu se rozpustí v 500 ml ethanolu za případného zahřívání na parní lázni k získání čirého roztoku a přidá se 50 ml methanolu. Pak se přidá ještě 80 g Raneyova niklu a směs se protřepává na Parrově přístroji při tlaku vodíku 5,3 kPa. Po 18 hodinách se reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit) a hlinka se důkladně promyje v methanolu. Organické rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači, čímž se ve výtěžku 100 % získá 26,2 g oleje, který stáním tuhne. Při provádění ’Η-NMR spektra je možno prokázat, že jde o směs cis-5-amino-2-oxo-6-fenylpiperidinu a trans-5-amino-2-oxo6-fenylpiperidinu v poměru 3 : 1. Tato směs se rozpustí ve 345 ml methanolu a pH se upraví na 5 nasyceným methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 55 g molekulového síta 4A, 138 mmol kyanborohydridu sodného a 22,5 g, 165 mmol o-methoxybenzaldehydu. Směs se ještě 4 hodiny míchá, pak je možno prokázat chromatografii na tenké vrstvě ukončení reakce. Směs se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači. Odparek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na zásadité, vodná fáze se extrahuje 4 x 200 ml methylenchloridu, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří na 47,0 g oleje, který se podrobí rychlé chromatografii při použití 3% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se 19,6 g bílé pevné látky s teplotou tání 122 °C.
’Η-NMR (CDC13) δ: 1,81 - 1,96 (1H, m), 2,0-2,18 (1H, m), 2,4 (1H, dt, J = 4,5, 16 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 6,6, 10,5 Hz, 16 Hz), 3,48 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 4 Hz), 5,72 (1H, bs), 6,71 (1H, d, J = 8 Hz), 6,8 (1H, t, J = 6,8 Hz),
7,04 (1H, dd, J = 1,8, 7,2 Hz), 7,17 (1H, dt, J = 1,6, 8,2 (Hz), 7,2 - 7,44 (5H, m).
Molekulová hmotnost: vypočteno pro C19H22N2O2 310.1682, nalezeno 310.1649.
TLC: Rf = 0,47, methylenchlorid : methanolu = 90 : 10.
-25CZ 289485 B6
C. Cis-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
158 ml, 315 mmol 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkem k roztoku 19,6 g, 63,0 mmol cis-5-(2-methoxybenzylamino}-2-oxo-6-fenylpiperidinu v tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs zchladí a přebytek borandimethylsulfidu se opatrně rozloží methanolem, který se přidává po kapkách. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 500 ml ethanolu a 17,5 g, 126 mmol práškového uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se extrahuje 4 x 250 ml methylenchloridu, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu. K roztoku se přidá přebytek směsi kyseliny chlorovodíkové a etheru, čímž se vysráží dihydrochlorid cis-3-(2-methoxybenzylamino-215 fenylpiperidinu, který se oddělí filtrací, pak se tento materiál zahřívá ve 400 ml chloroformu 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se roztok zfiltruje, čímž se získá ve výtěžku 96 % celkem 22,4 g čistého hydrochloridu výsledného produktu s teplotou tání 245 °C. Po překrystalování ze směsi horkého methanolu a ethanolu se ve výtěžku 83 % získá 19,2 g bílé krystalické pevné látky s teplotou tání 255 °C.
‘H-NMR (CDClj, volná báze): δ 7,1 - 7,3 (6H, m), 6,97 (1H, dd, J = 1,7, 7,4 Hz), 6,79 (1H, bt, J= 7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2Hz), 3,87 (1H, d, J = 2,3Hz), 3,67 (1H, d, J= 11,4 Hz), 3,44 (3H,s), 3,4 (1H, d, J= 14 Hz), 3,22 -3,3 (1H, bd, J= 12,2 Hz), 2,72 -2,86 (2H, m), 2,09-2,19 (1H, bd, J = 13,7 Hz), 1,84-2,01 (1H, dt, J = 4,0, 13,0 Hz), 1,53 - 1,7 (1H, dt, J =
3,5, 13,4 Hz), 1,33 - 1,45 (1H, bd, J = 12,5 Hz).
13C-NMR (CDC13, volná báze): δ 157,6, 142,5, 129,6, 128,3, 128,2, 127,8, 126,5, 126,3, 120,0,
109,8, 64,0, 54,8, 54,7,47,8, 46,7, 28,2, 20,4.
Molekulová hmotnost pro C19H24N2O vypočteno: 296.1886, nalezeno: 296.1904.
TLC: Rf = 0,39, methylenchlorid : methanol = 90 : 10.
Příklad 2
Cis-l-allyl-3-(2-methoxybenzylammo)-2-fenylpÍperidÍn
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem uloží 60 mg, 0,2 mmol výsledného produktu z příkladu 1 a 0,2 ml methylenchloridu. K tomuto systému se přidá 28 μΐ, 0,2 mmol triethylaminu a 17,5 μΐ, 0,2 mmol allylbromidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs dělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třemi podíly methylenchloridu. Organické frakce se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovači. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií, čímž se získá 26 mg výsledné látky.
‘H-NMR (CDC13): δ 7,20 (m, 5H), 7,03 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 6Hz), 6,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,78 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,26 (1H, d, J = 2 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (m, 1H),
1,98 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C22H28N2O vypočteno: 336.2202, nalezeno: 336.2216.
-26CZ 289485 B6
Příklad 3
Cis-l-ethyl-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
A. Cis-5-(N-terc.butoxykarbonyl-2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidin
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 2,0 g, 6,4 mmol cis-5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu, 7 ml methylenchloridu a 14,1 g, 65,4 mmol diio terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti, vlije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dvěma podíly methylenchloridu.
Organické frakce se spojí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovací, čímž se získá 16 g oleje. Tento surový materiál se čistí rychlou chromatografií na sloupci, čímž se ve výtěžku 91 % získá 2,4 g cis-5-(N-terc.butoxykarbonyl-2-methoxybenzyl15 amino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu j ako bílá pevná látka.
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,34 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7Hz), 6,79 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,00,4,86 (2m, 1H), 4,68,4,46 (2m, 1H), 4,00, 3,78 (2d, 1H, J = 18 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,82 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,20 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,44 (m, 1H),
1,53, 1,36 (2s, 3H).
B. Cis-N-ethyl-5-(2-methoxybenzylammo)-2-oxo-6-fenylpiperidin
Do baňky s okrouhlým dnem se pod dusíkem vloží 50 mg, 0,12 mmol cis-5-(N-butoxy25 karbonyl-2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpÍperidinu a 0,2 ml THF. Ke směsi se přidá 13,5 mg, 0,12 mmol terc.butoxidu draselného a 20 μΐ, 0,24 mmol ethyljodidu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidá ještě stejné množství terc.butoxidu draselného a ethyljodidu. Pak se směs dělí mezi methylenchlorid a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třemi podíly methylen30 chloridu. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovací. Surový materiál se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 3 : 97 jako elučního činidla, čímž se získá 42 mg cis-N-ethyl-5-(2methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu.
'H-NMR (CDCI3): δ 7,36 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J = Hz), 4,97, 4,82 (2m, 1H), 4,60, 4,40 (2m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H, J = 18 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,80 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,50 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,56,1,38 (2s, 9H), 1,06 (t, 3H, J = 7 Hz).
Hmotové spektrum: m/e 438.
C. Cis-l-ethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidin
Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 173 mg, 0,39 mmol cis-N-ethyl-5-(N-terc.butoxy45 karbonyl-2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu a 0,5 ml dioxanu. K tomuto systému se přidá 5 ml dioxanu, nasyceného chlorovodíkem. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří na rotačním odpařovací. Odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform a extrahuje se třemi podíly chloroformu.
Organická frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 84 mg cis-l-ethyl-3(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu, který se užije k následující reakci bez dalšího čištění.
-27CZ 289485 B6 ’Η-NMR (CDCIj): δ 7,28 (m, 7H), 6,90 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,88 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,56 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,04 (t, 3H, J = 6 Hz).
D. Cis-l-ethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
V dusíkové atmosféře se do baňky s okrouhlým dnem vloží 80 mg, 0,24 mmol aminu z předchozího stupně a 5 ml THF. Ke směsi se přidá 0,59 ml, 1,18 mmol 2,0M roztoku boranmethylsulfidu v THF a směs se zahřívá přes noc na teplotu 60 °C. Pak se směs zchladí, opatrně se přidají 2 ml methanolu a směs se 1 hodinu míchá a pak se odpaří na rotačním odpařovači. Pak se přidá 66 mg, 0,48 mmol uhličitanu draselného ve 2 ml ethanolu a směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí a odpaří. Odparek se dělí mezi vodu a methylenchlorid, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třemi podíly dichlormethanu. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 64 mg žluté olejovité látky, která se rozpustí v methylenchloridu a k roztoku se přidá ether, nasycený chlorovodíkem. Výsledná žlutá pevná látka se oddělí, čímž se získá 60 mg hydrochloridu výsledného produktu.
’Η-NMR (volná báze, CDC13): δ 7,22 (m, 5H), 7,03 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,39 (s, 3H), 3,31 (d, 1H,
J = 12 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 6 Hz),
Molekulová hmotnost pro C21H28N3O vypočteno: 324.2201, nalezeno: 324.2193.
Způsobem, který byl popsán v příkladu 2 je možno připravit také výsledné produkty, které budou uvedeny v následujících příkladech 4 až 14.
Příklad 4
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(prop-l-yl)piperidin
Teplota tání: 223 až 225 °C.
’Η-NMR (CDCI3) δ 7,28 (m, 5H), 7,10 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,46 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H),
3,29 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,02 (m, 4H), 1,46 (m, 4H), 0,72 (t, 3H, J = 7 Hz).
Hmotové spektrum m/e 338.
Příklad 5
Cis-l-butyl-3-(2-methoxybenzyIamino)-2-fenylpiperidin Teplota tání: 139 až 140 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,20 (m, 5H), 7,02 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,66 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,37 (s, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,36 (m, 3H), 1,08 (m, 3H), 0,71 (t, 3H, J = 9 Hz).
Hmotové spektrum m/e 352.
-28CZ 289485 B6
Příklad 6
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(2-fenyleth-l-yl)piperidin ’Η-NMR (CDC13): δ 7,18 (m, 10H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,71 (t, 1H, J= 6 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 6Hz), 3,66 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H).
.o
Molekulová hmotnost pro C27H32N2O vypočteno: 400.2515, nalezeno: 400.2521.
Příklad 7
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-propargylpiperidin
Teplota tání: 147 až 149 °C (hydrochlorid, rozklad).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,22 (m, 5H), 7,02 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,47 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,38 (m, 4H),
3,30 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 2Hz), 3,15 (d, 1H, J= 2 Hz), 2,94 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
Hmotové spektrum: m/e 334.
Analýza pro C22H26OH2 vypočteno: C 57,83, H 7,39, N 6,13 % nalezeno: C 57,81, H 7,58, N 5,91 %.
Příklad 8
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(3-fenylprop-l-yl)piperidin Teplota tání: 120 až 125 °C (hydrochlorid, rozklad).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H,
J = 8 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 414.
Analýza pro C28H34ON2 vypočteno: C 62,62, H 7,79, N 5,22 % nalezeno: C 62,63, H 7,82, N 5,08 %.
Příklad 9
Cis-l-(karboxamidomethyl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 235 °C (hydrochlorid).
-29CZ 289485 B6 'H-NMR (CDC13): δ 7,20 (m, 5H), 7,05 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J= 16 Hz), 3,20 (d, 1H, J= 18 Hz), 3,06 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,06 (m, 3H), 1,41 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 353.
Příklad 10
Cis-l-karboxymethyl-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 58 °C (hydrochlorid, velmi hygroskopický).
'H-NMR (CD3OD): δ 7,72 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,36 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,96 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,34 (m, 5H),2,07(m, 1H).
Hmotové spektrum: m/e 354.
Příklad 11
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-{5-fenylpent-l-yl)piperidín
Teplota tání: 109 °C (hydrochlorid, rozklad).
'H-NMR (CDCb δ 7,14 (m, 11 H), 6,78 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J - 6 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 2 Hz),
3,16 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,42 (m, 5H), 1,14 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 442.
Příklad 12
Cis-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(4-fenylbut-l-yl)piperidin
Teplota tání: 65 až 70 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDCI3): δ 7,20 (m, 11H), 6,84 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,68 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,38 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,02 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (m, 6H).
Hmotové spektrum: m/e 428.
Příklad 13
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(3-fenyl-prop-2-en-l-yl)piperidin
Teplota tání: 54 až 58 °C (hydrochlorid, rozklad).
-30CZ 289485 B6 ’Η-NMR (CDCIj): δ 7,20 (m, 11H), 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,28 (m, 2H), 3,76 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,44 (m, 1H).
Hmotové spektrum: m/e 412.
Příklad 14
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-l-{2-fenoxyeth-l-yl)-2-fenylpiperidin ’Η-NMR (CDCIj): δ 7,26 (m, 7H), 7,08 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,37 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,26 (m, 3H).
Hmotové spektrum: m/e 323.
Způsobem podle příkladu 3 je možno získat také výsledné produkty z následujících příkladů 15 až 17.
Příklad 15
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-l-methyl-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 58 °C (hydrochlorid, velmi hygroskopický, rozklad).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,22 (m, 5H), 7,04 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz),
3,02 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,04 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,38 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 310.
Příklad 16
Cis-l-benzyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 68 až 70 °C (hydrochlorid, rozklad).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,28 (m, 11H), 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 6Hz), 3,85 (d, 1H, J= 14Hz), 3,64 (d, 1H, J= 14Hz), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,62 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,38 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 386.
Příklad 17
Cis-l-(2-hydroxyeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 148 až 149 °C (hydrochlorid, rozklad).
-31CZ 289485 B6 ‘H-NMR (CDCIj): δ 7,28 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,70 (m, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,26 (m, 1H), 2,85.(m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C21H28N2O3 vypočteno; 340.2150, nalezeno: 340.2142.
Analýza pro C21H28O2O2 2HC1.2,6 H2O vypočteno C 54,81, H 7,71, N 6,08 % nalezeno C 54,81, H 8,02, N 5,82 %.
Příklad 18
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidin
2,0 g, 6,5 mmol l-benzyl-3-karbethoxy-2-fenyl-2,3-didehydropyrrolidinu, získaného podle publikace Celerier a další, Tetrahedron Lett., 28. 6597 (1987) se rozpustí v 70 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 1 ml koncentrovaného vodného roztoku chlorovodíku a 2,0 g 5% palladia na aktivním uhlí. Směs se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku vodíku 5,3 kPa celkem 1 hodinu, pak se směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit) a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači. Pak se k odparku přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, roztok se přidává do pH 8 a materiál se pak extrahuje třemi podíly methylenchloridu. Organická frakce se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovači, čímž se získá 1,1 g oleje. Tento materiál se uvede do suspenze v 10 ml, 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se zchladí na ledové lázni. Ke směsi se přidá 0,65 ml,
4,6 mmol benzylchlormravenčanu, chladicí lázeň se odstraní, směs se ještě 30 minut míchá, pak se přidá ether, vrstvy se oddělí, etherová fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovači. Surový materiál se čistí rychlou chromatografií na 80 g silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3 jako elučního činidla, čímž se získá 940 mg čistého l-benzyl-3-karbethoxy-2-fenylpyrrolidinu.
'H-NMR (CDCI3): δ 7,16 (m, 9H), 6,76 (m, 1H), 5,02 (m, 3H), 5,78 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (t, 3H, J = 6 Hz).
Hmotové spektrum: m/e 353.
Tento materiál se převede na výslednou látku obdobným způsobem jako materiál v příkladech 63 E až G.
'H-NMR (CDCI3): δ 7,26 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,34 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,9 (m, 2H).
Příklad 19
Cis-3-(N,N-methyl-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
V dusíkové atmosféře se do baňky s okrouhlým dnem vloží 75 mg, 0,24 mmol laktamu 5—(2— methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu, 0,036 ml, 0,48 mmol methyljodidu, 0,066 ml, 0,48 mmol triethylaminu a 0,2 ml THF. Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje třemi podíly methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovači. Odparek se znovu zpracovává svrchu uvedeným způsobem při použití
-32CZ 289485 B6 následujících množství jednotlivých látek: 0,11 ml, 1,4 mmol methyljodidu a 0,066 ml, 0,48 mmol triethylaminu. Směs se míchá 7,5 hodin při teplotě místnosti a v průběhu této doby se ke směsi přidá ještě 0,11 ml methyljodidu. Pak se reakční směs zpracovává svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá 70 mg čirého bezbarvého oleje. Tento surový materiál se čistí rychlou chromatografíi na sloupci s obsahem 7 g silikagelu při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 3 : 97, čímž se získá 44 mg cis-3-(N,N-methyl-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-6-onu.
’Η-NMR (CDC13): δ 1,86 (m, 5H), 2,52 (m, IH), 2,70 (m, IH), 3,34 (m, IH), 3,52 (d, IH, J =
14 Hz), 3,74 (d, IH, J = 14 Hz), 3,84 (s, 3H), 4,86 (m, IH), 6,90 (m, 2H), 7,80 (m, 7H).
Molekulová hmotnost pro C20H24N2O2 vypočteno: 324.1838, nalezeno: 324.1884.
V atmosféře dusíku se vloží do baňky s okrouhlým dnem 54 mg, 0,17 mmol cis-3-(N,N-methyl(2-methoxy)benzylamino)-2-fenylpiperidin-6-onu a 2,5 ml THF. Pak se pomalu přidá 0,43 ml, 0,86 mmol 2,0 M roztoku komplexu boranu a methylsulfidu v THF a reakční směs se zahřívá přes noc na 60 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, pomalu se přidá methanol a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se odpaří na rotačním odpařovači. Pak se přidají 2 ml ethanolu a 48 mg, 0,35 mmol uhličitanu draselného, reakční směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači a odparek se dělí mezi chloroform a vodu, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje chloroformem. Organické frakce se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří na 75 mg oleje. Tento olej se rozpustí v malém množství methylenchloridu a etheru a ke směsi se přidá chlorovodík až do nasycení. Pak se ke směsi přidá voda a směs se promyje dvěma podíly methylenchloridu. Vodná fáze se alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a pak se extrahuje třemi podíly methylenchloridu. Pak se vodná fáze alkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje čtyřmi podíly methylenchloridu. Frakce se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 20 mg výsledné látky ve formě oleje.
’Η-NMR (CDC13): δ 7,62 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (m, H), 7,06 (t, IH, J = 7 Hz), 6,82 (d, IH, J = 6 Hz), 6,70 (m, 2H), 4,06 (d, IH, J = 2 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,62 (d, IH, J = 12 Hz), 3,44 (d, IH, J = 12 Hz), 3,11 (m, IH), 2,81 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,73 (m, 4H).
Hmotové spektrum m/e 310.
Příklad 20
Cis-2,4-difenyl-3-(2-methoxybenzylamino)piperidin
V dusíkové atmosféře se vloží do baňky s okrouhlým dnem, opatřené zpětným chladičem 21,1 g, 89 mmol ethyl-4-nitro-3-fenylbutyrátu, získaného podle publikace McMurray J. E. a další, Syn. Comm., 8, 53 (1978) a 90 ml ethanolu. Pak se ke směsi přidá 9,04 ml, 89 mmol benzaldehydu a 13,7 g, 180 mmol octanu amonného a směs se zahřívá přes noc na 70 °C. Pak se reakční směs zchladí, přidá se malé množství ethanolu a vzniklá suspenze se zfiltruje. Pevný podíl se promyje malým množstvím ethanolu a pak etheru, čímž se získá 22,7 g, 4,6-difenyI-5-nitro-2oxopiperidin.
’Η-NMR (DMSO): δ 2,53 (dd, IH, J = 6, 18 Hz), 2,82 (m, IH), 3,88 (m, IH), 4,80 (d, IH, J = 8 Hz), 5,47 (t, IH, J = 8 Hz), 7,3 (m, 10H).
Hmotové spektrum: m/e 296.
-33CZ 289485 B6
Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 15 g, 50,6 mmol nitrolaktamu 4,6-difenyl-5-nitro-2oxopiperidinu a 85 ml methylenchloridu. Pak se přidá 5,72 g, 50,6 mmol terc.butoxidu draslíku a směs se 15 minut míchá. Ke směsi se přidá 85 ml methanolu, směs se 15 minut míchá a pak se zchladí na -78 °C. Reakční směsí se nechá 4 hodiny probublávat ozon, pak se směsí nechá probublávat dusík, přidá se 10 ml dimethylsulfidu a dusík se směsí nechá probublávat přes noc. Pak se ke směsi přidá směs vody a methylenchloridu, čímž se vyloučí 8,8 g směsi nitrolaktamu 4,6-difenyl-5-nitro-2-oxo-piperidinu a 2,5-dioxo-4,6-difenylpiperidinu, tento pevný podíl se nechá odfiltrovat za odsávání. Filtrát se odpaří na rotačním odpařovači a odparek se dělí mezi methylenchlorid a vodu. Obě vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvěma podíly ío methylenchloridu. Organická frakce se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 5,14 g surového 2,5dioxo-4,6-difenylpiperidinu, který se užije pro následující reakci bez dalšího čištění.
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 5,14 g, 19 mmol 2,5-dioxo-4,6difenylpiperidinu a 75 ml ethanolu. Pak se přidá roztok 3,96 g, 57 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 7,74 g, 95 mmol octanu sodného ve 25 ml vody a směs se míchá při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří na přibližně polovinu původního objemu a vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání. Získá se 1,5 g sraženiny, která se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a etherem, čímž se získá 722 mg 4,6-difenyl-5-oximino-2oxopiperidinu jako bílá pevná látka.
’Η-NMR (DMSO): δ 2,52 (m, 2H), 2,76 (m, IH), 4,12 (m, IH), 5,80 (m, IH), 7,30 (m, 10H), 8,24 (m, IH).
Hmotové spektrum: m/e = 280.
K roztoku 700 mg, 2,5 mmol 4,6-difenyl-5-oximino-2-oxopiperidinu se přidají přibližně 2 g vlhkého Rayneova niklu, promytého vodou až do neutrálního pH a pak ethanol a směs se vloží do Paarova přístroje při tlaku vodíku 0,042 MPa přes noc. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky (Celit) a filtrační koláč se důkladně promyje ethanolem. Pak se filtrát odpaří, čímž se získá 500 mg 5-amino-4,6-difenyl-2-oxopiperidinu ve formě pěny.
‘H-NMR (CDC13): δ 2,96 (m, 4H), 4,12, 4,5 (m, IH), 7,2 (m, 10H).
Hmotové spektrum: m/e = 266.
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 500 mg 1,9 mmol 5-amino-4,6difenyl-2-oxopiperidinu a 5 ml methanolu. Pak se přidá ještě 1 g molekulového síta 3A a pH směsi se upraví na 4,5 při použití methanolu, nasyceného chlorovodíkem. Pak se přidá ještě 284 mg, 2,1 mmol 2-methoxybenzaldehydu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu infusoriové hlinky (Celit), filtrační koláč se důkladně promyje methanolem a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači. Odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroformu, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třemi podíly chloroformu. Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se podrobí rychlé chromatografii na sloupci s obsahem 30 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methanolu a chloroformu v poměru 3:97, čímž se získá 115 mg, 4,6-difenyl-5-(245 methoxybenzylamino)-2-oxopiperidinu.
’Η-NMR (CDCIj): δ 2,36 (dd, IH, J = 6, 18 Hz), 2,99 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 3,35 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,74 (d, IH, J = 16 Hz), 4,22 (m, IH), 6,62 (d, IH, J = 6 Hz), 6,80 (t, IH, J = 6 Hz), 6,96 (m, 3H), 7,18 (m, 10H).
Hmotové spektrum: m/e = 386.
V atmosféře dusíku se vloží do baňky s okrouhlým dnem 115 mg, 0,3 mmol aminu 4,6-difenyl5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxopiperidinu a 5 ml THF. Ke směsi se přidá 0,74 ml, 1,5 mmol
2,0 M komplexu boranu a methylsulfidu v THF a reakční směs se zahřívá přes noc na 60 °C. Pak
-34CZ 289485 B6 se směs zchladí na teplotu místnosti a opatrně se přidá methanol. Směs se ještě 2 hodiny míchá a pak se odpaří na rotačním odpařovači. K systému se přidá 83 mg, 0,6 mmol uhličitanu draselného a 3 ml ethanolu a směs se zahřívá 3 hodiny na 85 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, odpaří a odparek se dělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogen5 uhličitanu sodného a extrahuje třemi podíly methylenchloridu. Methylenchloridové frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na 109 mg oleje. Tento surový materiál se podrobí rychlé chromatografií na sloupci s obsahem 5 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methanolu a chloroformu v poměru 1:19, čímž se získá 56 mg produktu. Hydrochlorid se získá rozpuštěním produktu v methylenchloridu a přidáním etheru, nasyceného chlorovodíkem. Směs se odpaří, ío odparek se rozetře s etherem a ether se odpaří. Teplota tání hydrochloridu je 176 až 178 °C za rozkladu.
'H-NMR (CDCI3): δ 7,18 (m, 11H), 6,92, 9 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,53 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,38 (s, 3H),
3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 3H), 2,12 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C25H28N2O vypočteno: 372.2202, nalezeno: 372.2193.
Výsledné produkty z následujících příkladů 21 až 26 je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem a připravit následujícím postupem:
A. Methyl 4-hydroxy-5-nitro-6,6-difenylhexanoát
Roztok 42,6 g, 187 mmol 2,2-difenylnitroethanu a 3,15, 28 mmol terc.butoxidu draselného se přidá za míchání ke směsi tetrahydrofuranu a terc.butanolu, užije se 320 ml směsi uvedených látek v poměru 1,5 : 1 při teplotě -78 °C a pak se přidá ještě 24,0 g, 206 mmol methyl-330 formylpropionátu. Pak se směs nechá v průběhu 1 hodiny zteplat na 10 °C a pak se přidá 1,8 ml kyseliny octové. Směs se zahustí ve vakuu, zředí 400 ml pufru o pH 7 a extrahuje 3 x 400 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na oranžový olej, který se rozetře s etherem, čímž se získá 29,94 g, methyl-4-hydroxy-5-nitro-6,6difenylhexanoátu. Filtrát se odpaří a odparek se podrobí rychlé chromatografii při použití 10% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá ještě 20,66 g methyl-4-hydroxy-5-nitro-6,6-difenylhexanoátu. Celkový výtěžek je 79 %.
’Η-NMR (CDCb): δ 7,2 - 7,4 (10H, m), 5,3 (1H, dd, J = 2,5, 12 Hz), 4,9 (1H, d, J = 12 Hz), 3,6 (3H, s), 2,6 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 1,7 - 2,0 (1H, m), 1,6 - 1,7 (1H, m).
-35CZ 289485 B6
B. 2-oxo-5-hydroxy-6-benzhydrylpiperidin
K míchané směsi 50,5 g, 147 mmol methyl-4-hydroxy-5-nitro-6,6-difenylhexanoátu ve 200 ml ethanolu se při teplotě 25 °C přidá 50 g neutrálního Raneyova niklu. Reakční směs se hydrogenuje vPaarově zařízení při tlaku vodíku 0,021 MPa. Po 18 hodinách se reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit), hlinka se promyje 400 ml ethanolu a 600 ml methylenchloridu. Organické fáze se slijí a odpaří ve vakuu na 40,25 g žlutého oleje, z něhož se po rozetření s chladným etherem ve výtěžku 45% získá 18,5 g 2-oxo-5-hydroxy-6benzhydrylpiperidinu při teplotě tání 208 °C: Odpařením matečného louhu se získá olejovitý ío zbytek, který se smísí s terc.butoxidem draselným v tetrahydrofuranu na 6 hodin při teplotě místnosti. Směs se extrahuje methylenchloridem, odpaří a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá ještě 2,55 g téže látky, celkový výtěžek je 51 %.
IR-spektrum má maxima při 3380, 1640 cm-1.
'H-NMR (CDCI3): δ 7,17 - 7,4 (10H, m), 5,49 (1H, bs), 4,18 (2H, s), 3,86 (1H, bs), 2,54-2,7 (1H, m), 2,3 - 2,42 (1H, m), 1,8 - 2,08 (2H, m).
Molekulová hmotnost pro C|gH2oN20 vypočteno: 282.1495, nalezeno: 282.1495.
C. 2,5-dioxo-6-benzhydrylpiperidin
K míchanému roztoku 2-oxo-5-hydroxy-6-benzhydrylpiperidinu (18,15 g, 64,5 mmol) ve
150 ml acetonu se při teplotě -5 °C přidá 2,67 g, 94 mmol Jonesova činidla a reakční směs se míchá ještě 4 hodiny. Pak se přebytek reakčního činidla rozloží 2-propanolem a roztok se odpaří ve vakuu na polovinu objemu, přidá se 1000 ml vody a směs se extrahuje 3 x 1000 ml methylenchloridu. Organická fáze se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a methylenchlorid se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 15,35 g, 2,5-dioxo-6-benzhydryl30 piperidinů.
'H-NMR (CDCb): δ 7,18-7,4 (10H, m), 4,8 (1H, d, J= 4 Hz), 4,7 (1H, dd, J= 4, 1,6 Hz), 2,38-2,6 (2H, m), 2,16-2,3 (2H, m), 1,9-2,01 (1H, m).
D. 2-oxo-5-oximino-6-benzhydrylpiperidin
K míchanému roztoku 15,35 g, 55 mmol 2,5-dioxo-6-benzhydrylpiperidinu ve 150 ml pyridinu se přidá 10,63 g, 165 mmol hydroxylaminhydrochloridu a směs se 15 minut míchá. Pak se směs odpaří ve vakuu na část objemu a vlije se do 250 ml LN kyseliny chlorovodíkové. Vodná báze se extrahuje 2 x 300 ml methylenchloridu a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 65 % získá 10,62 g 2-oxo-5-oximino-6-benzhydrylpiperidinu.
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,18 - 7,4 (10H, m), 5,96 (1H, bd), 5,59 (1H, bs), 4,8 (1H, m), 3,8 (1H, d,
J = 10 Hz), 2,98 - 3,09 (1H, m), 2,05 - 2,42 (3H, m).
Výsledné látky z příkladu 21 až 26 byly připraveny z produktu ze stupně D obdobným postupem jako sloučeniny v příkladech IB a 1C.
-36CZ 289485 B6
Příklad 21
Cis-3-benzylamino-2-benzhydrylpiperidin (X=H, n=l)
Teplota tání: 117 °C.
’Η-NMR (CDC13: δ 7,0 - 7,4 (15H, m), 4,39 (1H, d, J = 10 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 3,4 (1H, d, J = 12 Hz), 3,28 (1H, d, J = 10 Hz), 2,94 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 ίο (1H, m), 1,22 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C25H28N2 vypočteno: 356.2253, nalezeno: 356.2256.
Příklad 22
Trans-3-benzylamino-2-benzhydrylpiperidin (X=H, n=l)
Teplota tání: 186 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDCI3): δ 7,1 - 7,6 (15H, m), 4,57 (1H, d, J = 10 Hz), 3,82 (1H, d, J = 14 Hz), 3,65 (1H, d, J= 14 Hz), 3,46 (1H, bt), 2,9 (1H, m), 2,5 (3H, m), 2,05 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,45 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C25H28N2 vypočteno: 356.2253, nalezeno: 356.2269.
Příklad 23
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-benzhydrylpiperidin (X = 2-OMe, n = 1)
Teplota tání: 258 °C (hydrochlorid za rozkladu).
‘H-NMR (CDCI3): δ 6,7-7,4 (14H, m), 4,4 (1H, d, J= 10 Hz), 3,8 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J = 12 Hz), 3,45 (1H, bd), 3,39 (1H, d, J = 10 Hz), 3,0 (1H, bd), 2,62 (2H, m), 2,08 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,4 (1H, m), 1,2 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C26H30N2O vypočteno: 386.2358, nalezeno: 386.2358.
Příklad 24
T rans-3-(2-methoxybenzy lamino)-2-benzhydrylpiperidin (X - 2-OMe, n = 1) olej ’Η-NMR (CDCI3): δ 6,7 - 7,4 (14H, m), 4,55 (1H, d, J = 10 Hz), 3,8 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 14 Hz), 3,6 (1H, d, J = 14 Hz), 3,4 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,53 (1H, m), 1,45 (1H, m).
-37CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C26H30N2O vypočteno: 386.2358, nalezeno: 386.2318
Příklad 25
Cis-3-benzylamino-2-benzhydrylazepin (X = H,n = 2)
Teplota tání: 111 až 112 °C.
'H-NMR (CDCI3): δ 6,94 - 7,45 (15H, m), 4,33 (IH, d, J = 10 Hz), 3,52 (IH, d, J = 12 Hz), 3,34 (IH, d,J= 12 Hz), 3,21 (IH, dd, J = 2,1, 10 Hz), 3,16 (IH, bd), 2,4-2,58 (2H, m), 1,8 (IH, m),
1,56 (3H,m), 1,32 (2H,m).
Příklad 26
Trans-3-benzylamino-2-benzhydrylazepin 20 (X = H,n = 2)
Teplota tání: 186 až 187 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDClj): δ 7,0 - 7,5 (15H, m), 3,88 (IH, d, J = 11 Hz), 3,45 - 3,6 (2H, m), 3,22 (IH, d, 25 J = 12 Hz), 3,0 (IH, d, J = 12 Hz), 2,45 -2,62 (2H, m), 1,75 (IH, m), 1,5 (2H, m), 1,08 - 1,25 (3H,m).
Molekulová hmotnost pro C26H31N2 vypočteno: 371.2487, nalezeno: 371.2495.
Produkty z příkladů 27 až 33 s následujícím obecným vzorcem je možno získat podle příkladu 1.
Příklad 27
Cis-3-benzylamino-2-fenylpiperidin (R = H)
Teplota tání: 250 °C (hydrochlorid).
-38CZ 289485 B6 ’Η-NMR (CDCIj): 5 6,94 - 7,0 (10H, m), 3,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,52 (1H, d, J = 13 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,78 (1H, dt, J = 13, 3 Hz), 2,4 (1H, d, J = 12 Hz), 1,8 - 1,98 (1H, m), 1,6 (1H, tt, J = 12, 2,5 Hz), 1,42 (1H, d, J = 12 Hz).
Příklad 28
Cis-3-(2-fluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin (R = 2-F)
Teplota tání: > 260 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDC13): δ 7,31 - 7,2 (5H, m), 7,15 - 7,07 (1H, m), 6,97 - 6,85 (3H, m), 3,88 (1H, d, J = 3 Hz), 3,64 (1H, d, J= 14 Hz), 3,50 (1H, d, J= 14 Hz), 3,36-3,2 (1H, m), 2,87 -2,73 (2H, m), 2,07 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,88 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,67 - 1,58 (1H, m), 1,43 (1H, bd,
J= 13 Hz).
13C NMR (CDCI3): δ 162,6, 159,4,142,6,130,129,8,128,2, 128,127,127,8,127,6,126,8,126,4, 123,73,123,7, 115,114,7, 64,3, 55,5, 47,8,44,5,44,4, 29,1, 29,4.
Molekulová hmotnost pro C18H21N2F vypočteno: 284.1689, nalezeno: 284.1701.
Příklad 29
Cis-3-(2,6-difluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin (R = 2,6-diF)
Teplota tání: > 260 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,33 - 7,02 (6H, m), 6,7 (2H, t, J = 8 Hz), 3,86 (1H, d, J = 2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 (1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 10 Hz), 2,83 - 2,74 (1H, m), 2,09 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 14,4 Hz), 1,63 (1H, tt, J = 14,4 Hz), 1,4 (bd, 1H, J = 12 Hz).
13C NMR (CDClj): δ 142,1, 128,4, 128,3, 126,7, 126, 111,1, 110,8, 110,7, 63,8, 55,2, 47,7, 38,5, 28,9, 20,4.
Molekulová hmotnost vypočteno: 302.1595, nalezeno: 302.1607.
Příklad 30
Cis-3-(2-methylbenzylamino)-2-fenylpÍperidin (R = 2-CH3)
Teplota tání: 254 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,31 - 7,21 (4H, m), 7,09 - 6,96 (4H, m), 3,9 (1H, d, J = 2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 14 Hz), 3,28 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22 - 3,14 (1H, m), 2,91 - 2,87 (1H, m), 2,79 (1H, td, J = 8, 4 Hz), 2,14 (1H, db, J = 9 Hz), 1,98 (3, s), 1,97 - 1,75 (1H, m), 1,7 - 1,48 (3H, m).
-39CZ 289485 B6 ’3C NMR(CDC13): δ 142,7,138,6,136,4,130,128,4,128,2,126,7,126,6,125,5, 64,3, 54,2,49,7,
29,3,20,5, 18,5.
Molekulová hmotnost pro C19H24N2 5 vypočteno: 280.1939, nalezeno: 280.1952.
Příklad 31 o Cis-3-(2-trifluormethylbenzyIamino)-2-fenylpiperidin (R = 2-CF3)
Teplota tání: 249 °C (hydrochlorid za rozkladu).
‘H-NMR (CDC13): δ 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 - 7,16 (8H, m), 3,89 (1H, d, J = 2 Hz), 3,7 (1H, d, J = 15 Hz), 3,57 (1H, d, J = 15 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,86 - 2,74 (2H, m), 2,08 (1H, bd, J = 12 Hz), 1,93 - 1,8 (1H, m), 1,67 - 1,55 (2H, m), 1,44 (1H, bd, J = 14 Hz).
’3CNMR (CDC13): δ 142,7, 139,8, 131,5, 129,7, 128,2, 126,8, 126,5, 126,2, 125,4, 64,6, 56,2,
47,8,47,0, 29, 20,5.
Molekulová hmotnost pro Ci9H2iN2F3 vypočteno: 334.1657, nalezeno: 334.1665.
Příklad 32
Cis-3-(2-chlorbenzylamino)-2-fenylpiperidin (R = 2-C1)
Teplota tání: 256 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDC13): δ 7,31 - 6,97 (9H, m), 3,88 (1H, d, J = 2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15 Hz), 3,48 (1H, d, J = 15 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 10 Hz), 2,87-2,74 (2H, m), 2,09 (1H, bd, J = 15 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,68 - 1,57 (1H, m), 1,43 (1H, bd, J = 13 Hz).
’3C NMR (CDC13): δ 142,5, 138,1, 133,6, 129,7, 129,1, 128,3, 127,7, 126,8, 126,4, 64,3, 55,6, 48,7, 47,8,29,20,4.
Molekulová hmotnost pro C18H21N2CI vypočteno: 300.1394, nalezeno: 300.1394.
Příklad 33
Cis-3-(3-trifluormethylbenzylamino)-2-fenylpiperidin (R = 3-CF3)
Teplota tání: 240 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDC13): δ 7,41 - 7,14 (9H, m), 3,88 (1H, d, J = 2 Hz), 3,55 (1H, d, J = 14 Hz), 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,84 - 2,74 (2H, m), 2,01 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,85 (1H, qt, J = 12, 4 Hz), 1,63 - 1,54 (1H, m), 1,45 (1H, bd, J = 13 Hz).
-40CZ 289485 B6 13C-NMR (CDC13): δ 142,8, 142,1, 131,1, 128,4, 128,3, 127, 126,4, 124,5, 123,3, 123,3, 64,5, 55,8,51,47,7,29,4,20,4.
Molekulová hmotnost pro C19H21N2F3 5 vypočteno: 334.1657, nalezeno: 334.1663.
Produkty z příkladů 34 až 55 s následujícím obecným vzorcem je možno získat podle příkladu 1.
Příklad 34
Cis-3-{2-methoxybenzylamino)-2-(2-fluorfenyl)piperidin 15 (X = 2-F)
Teplota tání: 253 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDCI3): δ 8,03 (1H, t, J = 7 Hz), 7,62 - 7,54 (1H, m), 1,47 - 7,35 (2H, m), 7,27 - 7,19 20 (2H, m), 6,94 (2H, dd, J - 9, 2 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 13 Hz), 4,03 - 4,00 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, s), 3,67 (1H, bd, J = 13 Hz), 3,42 -3,37 (2H, m),
2,6 - 2,42 (2H, m), 2,38 - 2,3 (1H, m), 2,08 - 1,96 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C19H23N2OF 25 vypočteno: 3141795, nalezeno: 314.1778.
Příklad 35
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-chlorfenyl)piperidin (X = 2-C1)
Teplota tání: 264 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDCI3): δ 8,15 (1H, d, J = 6 Hz), 7,66 - 7,5 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 6 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 3 Hz), 4,19 - 4,1 (2H, m), 3,27 (1H, d, J = 12Hz), 3,78 (3H, s), 3,76 - 3,64 (1H, m), 3,52 - 3,4 (1H, m), 2,64-2,44 (2H, m), 2,38 - 2,26 (1H, m), 2,16 - 1,96 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C19H23N2OCI vypočteno: 330.1499, nalezeno: 330.1412.
-41 CZ 289485 B6
Příklad 36
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-methylfenyl)piperidin (X = 2-CH3)
Teplota tání: 260 °C (hydrochlorid).
ío Ή-NMR (CDC13): δ 7,97 (1H, bd, J= 8 Hz), 7,49-7,32 (4H, m), 7,08 (1H, d, J = 6 Hz),
6,95 - 6,88 (2H, m), 5,04 (1H, d, J = 3 Hz), 4,1 (1H, d, J = 14 Hz), 3,88 - 3,8 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,49 - 3,36 (1H, m), 2,59 - 2,27 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,0 (1H, bd, J = 10 Hz).
Molekulová hmotnost pro C2oH26N20 vypočteno: 310.2045, nalezeno: 310.2080, vypočteno: C 62,66, H 7,36, N 7,31 % nalezeno: C 62,75, H 7,46, N 7,2 %.
Příklad 37
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-trifluormethylfenyl)piperidin (X = 3-CF3)
Teplota tání: 268 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDCI3): δ 8,03 - 7,94 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, t, J = 7 Hz), 5,05 (1H, d, J = 2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 13 Hz), 3,86 (1H, d, J = 13 Hz), 3,72 (3H, s), 3,7 - 3,62 (1H, m), 3,3 - 3,2 (1H, m),
2,49 - 2,34 (2H, m), 2,3 - 2,18 (1H, m), 2,01 (1H, bd, J = 14 Hz).
Příklad 38
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-fluorfenyl)piperidin (X = 3-F)
Teplota tání: 264 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDClj): δ 7,62-7,5 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 7Hz), 7,3 -7,21 (2H, m), 6,93 (2H, t, J = 8 Hz), 5,03 (1H, d, J= 3 Hz), 4,16 (1H, d, J= 15 Hz), 4,06-3,96 (1H, m), 3,85 (1H, d, J= 13 Hz), 3,75 (3H, s), 3,66 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,47 -2,40 (2H, m), 2,30-2,15 (lH,m), 2,06-1,92 (lH,m).
Molekulová hmotnost pro Ci9H23N2OF vypočteno: 314.1795, nalezeno: 314.1790
Příklad 39
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-chlorfenyl)piperidin (X = 3—Cl)
Teplota tání: 258 až 260 °C (hydrochlorid).
-42CZ 289485 B6 ’Η-NMR (CDCIj): δ 7,72 (1H, bs), 7,7-7,58 (1H, m), 7,54 (2H, d, J= 4 Hz), 7,4 (1H, t, J = 8Hz), 7,2 (1H, d, J = 7 Hz), 6,97-6,92 (2H, m), 5,01 (1H, d, J = 4Hz), 4,17 (1H, d, J = 13 Hz), 3,99 (1H, bs), 3,88 (1H, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, s), 3,69-3,54 (1H, m), 3,17 - 3,14 (1H, m), 2,49 - 2,4 (2H, m), 2,3 - 2,16 (1H, m), 2,05 - 1,94 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C19H23N2OCI vypočteno: 330.1499, nalezeno: 330.1508.
Příklad 40
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methoxyfenyl)piperidin (X = 3-OM)
Teplota tání: 252 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,49-7,34 (2H, m), 7,28 - 7,16 (3H, m), 7,07 (1H, d, J= 6 Hz),
6,96 - 6,91 (2H, m), 4,94 (1H, d, J = 4 Hz), 4,15 (1H, d, J = 13 Hz), 3,96 (1H, bs), 3,86 (1H, d, J= 13 Hz), 3,83 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,68-3,6 (1H, m), 3,28- 3,22 (1H, m), 2,49 -2,35 (2H, m), 2,32 - 2,16 (1H, m), 2,06 - 1,94 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O2 vypočteno: 326.1994, nalezeno: 326.1983 vypočteno: C 60,15, H 7,07, N 7,01 % nalezeno: C 59,78, H 6,75, N 7,01 %.
Příklad 41
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methylfenyl)piperidin (X = 3-CH3)
Teplota tání: 243 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCb): δ 7,15 (2H, dd, J = 8,7 Hz), 7,07 - 6,94 (4H, m), 6,79 (1H, t, J = 7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83 (1H, d, J = 2Hz), 3,68 (1H, d, J= 14 Hz), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, J= 14 Hz), 3,26 (1H, bd, J= 12 Hz), 2,85-2,73 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,12 (1H, bd, J= 14 Hz), 1,92 (1H, qt, J = 13,14 Hz), 1,58 (1H, tt, J = 14 Hz), 1,38 (1H, bd, J = 13 Hz).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O vypočteno: 310.2045, nalezeno: 310.2069, vypočteno: C 62,66, H 7,36, N 7,31 % nalezeno: C 62,61, H 7,44, N 7,24 %.
Příklad 42
Cis-3-(2-methoxybenzylamÍno)-2-(4-fenylfenyl)piperidin (X = 4-Ph)
Teplota tání: 255 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDC13: δ 7,77 - Ί,Ί (4H, m), 7,63 - 7,44 (3H, m), 7,41 (2H, t, J = 2 Hz), 7,39 - 7,31 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 6, 2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 5,03 (1H, bs),
-43CZ 289485 B6
4,13 (1H, d, J= 13 Hz), 3,87 (2H, d, J= 13 Hz), 3,6 (4H, s), 3,34-3,3 (2H, bs), 2,58-2,1 (3H,m), 2,00-1,89 (lH,m).
Molekulová hmotnost pro C25H28N2O 5 vypočteno: 372.2202, nalezeno: 372.2220.
Příklad 43
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-fluorfenyl)piperidin (X = 4-F)
Teplota tání: 252 °C (hydrochlorid).
IR (KBr) max: 3280,2600,1605,1520,1240,1020 cm“1.
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,25-7,12 (3H, m), 6,99 -6,94 (3H, m), 6,8 (1H, t, J = 6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83 (1H, bs), 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,49 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,26-3,2 (1H, m), 2,82 -2,71 (2H, m), 2,11 (1H, bd, J= 13 Hz), 1,97 -1,83 (1H, m),
1,63 - 1,52 (1H, m), 1,38 (1H, bd, J = 13 Hz).
’3C NMR (CDCI3): 157,6, 138,3, 129,6, 128,3, 127,9,127,8, 120, 114,9, 114,6, 109,8,63,4, 54,8, 54,6,47,8,46,7,28,2,20,3.
Molekulová hmotnost pro C19H23N2OF vypočteno: 314.1795, nalezeno: 314.1802.
Příklad 44 30
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-methylfenyl)piperidin (X = 4-CH3)
Teplota tání: 233 °C (hydrochlorid).
IR (KBr) max: 3400, 2700,1610,1570, 1460,1260, 1040 cm“’.
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,18 - 7,11 (5H, m), 6,97 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,84 (1H, d, J = 2 Hz), 3,67 (1H, d, J= 14 Hz), 3,45 (3H, s), 3,4 (1H, d,
J = 14 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 8 Hz), 2,82 - 2,73 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,11 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 9, 4 Hz), 1,57 (1H, tt, J= 14,4 Hz), 1,37 (1H, bd, J = 13 Hz).
nCNMR (CDCb): δ 157,6, 139,4, 135,9, 129,6, 128,8, 128,4, 127,7, 126,2, 120, 109,8, 63,7, 54,8,54,7,47,8,46,7,28,2,21,0,20,4.
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O vypočteno: 310.2045, nalezeno: 310.2043.
Příklad 45
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-chlorfenyl)piperidin (X = 4-C1)
Teplota tání: 247 °C (hydrochlorid).
-44CZ 289485 B6
IR (KBr) max: 2950, 2640,1610,1570,1500,1450, 1250 cm“1.
’Η-NMR (CDCls): δ 7,26 - 7,13 (5H, m), 6,97 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,81 (1H, t, J = 8 Hz), 6,68 5 (1H, d, J = 8 Hz), 3,84 (1H, d, J= Hz), 3,7 (1H, d, J = 14 Hz), 3,48 (3H, s), 3,37 (1H, d,
J = 14 Hz), 3,26 (1H, bd, J = 8 Hz), 2,83 - 2,72 (2H, m), 2,12 (1H, bd, J = 9 Hz), 1,91 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,58 (1H, tt, J = 13,4 Hz), 3,83 (1H, bd, J = 13 Hz).
13C NMR (CDCI3): δ 157,6, 140,6, 132,4, 129,7, 128,2, 128, 127,7, 120, 109,9, 63,3, 54,8, 54,5,
47,7,46,8, 27, 20.
Molekulová hmotnost pro C19H23N2OCI vypočteno: 330.1498, nalezeno: 330.1489 vypočteno: C 56,52, H 6,24, N 6,94 % nalezeno: C 56,52, H 6,2, N 6,86 %.
Příklad 46
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-methoxyfenyl)piperidin (X = 4-OMe)
Teplota tání: 245 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,14 (3H, t, J = 8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,84 - 6,77 (3H, m), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,81 (1H, d, J = 2 Hz), 3,78 (1H, s), 3,67 (1H, d, J = 14 Hz, 3,47 (3H, s), 3,4 (1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 10 Hz), 2,81 - 2,72 (2H, m), 2,1 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 14,4 Hz), 1,56 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,36 (1H, bd, J = 14 Hz).
13C-NMR (CDCI3): δ 158,3, 157,6, 134,6, 129,6, 128,4, 127,7, 127,3, 120, 113,5, 109,8, 63,4,
55,2, 54,8, 54,7,47,8,46,7, 28,2,20,3.
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O2 vypočteno: 326.1996, nalezeno: 326.1968 vypočteno: C 60,15, H 7,07, N 7,01 % nalezeno: C 59,36, H 6,79, N 6,82 %.
Příklad 47
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-trifluormethylfenyl)piperidin (X = 4-CF3)
Teplota tání: 250 °C (hydrochlorid, rozklad).
’Η-NMR (CDClj): δ 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz), 6,77 (1H, t, J = 8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, s), 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,39 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,82 - 2,74 (2H, m),
2,13 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,98 - 1,78 (1H, m), 1,64 - 1,46 (1H, m), 1,38 (1H, bd, J = 14 Hz), ’3C-NMR (CDC13): δ 157,4, 146,5, 129,5, 127,8, 126,5, 124,8, 124,7, 119,8, 109,7, 63,6, 54,4, 54,3,47,5,46,6,28, 10.
-45CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C20H23N2OF3 vypočteno: 364.1762, nalezeno: 364.1710.
Příklad 48
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-bromfenyl)piperidin (X = 4-Br)
Teplota tání: 250 °C (hydrochlorid).
‘H-NMR (CDCI3): δ 7,36 (2H, d, J = 8 Hz), 7,14 - 7,05 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,79 (1H, d, J = 2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 14 Hz), 3,48 (3H, s), 3,34 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,78-2,68 (2H, m), 2,17 (1H, bd,
J = 14 Hz), 1,96 - 1,78 (1H, m), 1,56 (1H, tt, J = 14,4 Hz), 1,38 (1H, bd, J = 14 Hz).
13,
C-NMR (CDCI3): δ 157,6,141,4, 131,1,129,7,128,1,128,127,9,120,4,120,109,8,63,4, 54,8,
54,4,47,6,46,8,28,1,20,2.
Molekulová hmotnost pro Ci9H23N2OBr vypočteno:: 374.0980, nalezeno: 374.0926 vypočteno: C 50,91, H 5,62, N 6,25 % nalezeno: C 51,41, H 5,48, N 6,23 %.
Příklad 49
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-hydroxymethylfenyl)piperidin (X = 4-CHzOH)
Teplota tání: 248 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCIj): δ 7,2 - 7,04 (5H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,7 (1H, t, J = 8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 4,6 (2H, s), 3,82 (1H, d, J = 2 Hz), 3,62 (1H, d, J = 14 Hz), 3,43 (3H, s), 3,37 (1H, d, J= 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 8 Hz), 2,8 - 2,68 (2H, m), 1,96 -1,8 (1H, m), 1,56 (1H, tt, J = 14,4 Hz), 1,36 (1H, bd, J = 8 Hz).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O2 vypočteno: 326.1994, nalezeno: 326.1979 vypočteno: C 60,15, H 7,07, N 7,02 % nalezeno: C 60,04, H 6,93, N 6,83 %.
Příklad 50
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)piperidin (X = 3-F, 4-OMe)
Teplota tání: 250 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDCIj): δ 7,15 (1H, dt, J = 8, 2 Hz), 7,01 - 6,93 (3H, m), 6,89 - 6,78 (2H, m), 6,7 (1H, d, J = 8 Hz), 3,87 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22 (1H, bd, J = 9 Hz), 2,75 (2H, td, J = 13, 3 Hz), 2,1 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,86 (1H, qt, J = 13,4 Hz), 1,56 (1H, tt, J = 13,3 Hz), 1,35 (1H, bd, J = 13 Hz).
-46CZ 289485 B6 l3C-NMR (CDCI3): δ 157,6, 135,8, 229,7, 128,2, 128, 121,8, 121,7, 120, 114,3, 114,1, 113,
109,8, 63, 56,3, 54,7, 54,5,47,7, 46,8, 28,2, 20,3.
Příklad 51
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2,3-difluorfenyl)piperidin (X = 2,3-diF)
Teplota tání: 243 °C (hydrochlorid).
‘H-NMR (CDCI3): δ 7,21-7,12 (2H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J= 7,2 Hz), 6,81 (1H, t, J = 7 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8 Hz), 4,17 (1H, s), 3,61 (1H, d, J = 14 Hz), 3,54 (3H, s), 3,36 (1H, d, J = 14 Hz), 3,23 (1H, d, J= 14 Hz), 2,89 (1H, bs), 2,79 (1H, td, J = 12, 3 Hz), 2,03 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,85 (1H, qt, J = 13,4 Hz), 1,68 - 1,56 (1H, m), 1,41 (1H, bd, J = 14 Hz).
13C-NMR (CDCI3): δ 157,5, 132,6, 132,4, 129,5,128,3, 127,9, 123,6, 122,8, 120,2,115,3,115,1,
109,9, 58,3, 54,8, 53,2, 47,1 28,6, 20,4.
Příklad 52
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2,3-dichlorfenyl)piperidin (X = 2,3-diC 1)
Teplota tání: 249 °C (hydrochlorid).
‘H-NMR (CDCI3): δ 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 4,19 (1H, d, J = 2 Hz), 3,55 (1H, d, J = 12 Hz), 3,53 (3H, s), 3,32 (1H, d, J = 14 Hz), 3,23 (1H, bd, J = 12 Hz), 3,03 - 2,98 (1H, m), 2,81 (1H, td, J = 13, 3 Hz), 2,01 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,97 - 1,75 (1H, m), 1,7 - 1,62 (1H, m), 1,42 (1H, bd, J = 12 Hz).
Příklad 53
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-ethylaminofenyl)piperidin (X = 4-NEt)
Teplota tání: 241 °C (hydrochlorid).
‘H-NMR (CDCI3): δ 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,08-6,94 (3H, m), 6,78 (1H, t, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8 Hz), 3,77 (1H, bs), 3,69 (1H, d, J = 14 Hz), 3,5 (3H, s), 3,43 (1H, d, J = 14 Hz), 3,33 (1H, bd, J = 2 Hz), 3,12 (1H, q, J = 8 Hz), 2,84-2,68 (1H, m), 2,09 (1H, bd, J= 4 Hz), 1,96-1,49 (1H, m), 1,61-1,49 (1H, m), 1,35 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,25 (3H, t, J = 8 Hz).
Příklad 54
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methyl-4-methoxyfenyl)piperidin (X = 3-Me, 4-OMe)
Teplota tání: 248 °C (hydrochlorid).
-47CZ 289485 B6
IR (KBr) max 3540,2600,1610,1560, 1460, 1270, 1030 cm-1.
‘H-NMR (CDC13): δ 7,13 (IH, t, J = 8 Hz), 7,02 (IH, d, J = 8 Hz), 6,94-6,9 (2H, m), 6,74 (IH, t, J = 8 Hz), 6,7 (IH, d, J = 8 Hz), 6,64 (IH, d, J = 8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,78 (IH, s), 3,67 (IH, d, J = 1 Hz), 3,43 (3H, s), 3,38 (IH, d, J = 14 Hz), 3,21 (IH, bd, J = 14 Hz), 2,14 (3H, s), 2,11-2,07 (IH, m), 1,93 - 1,74 (IH, m), 1,59 - 1,53 (IH, m), 1,38- 1,33 (IH, m).
13C-NMR(CDC13): δ 157,6, 156,5, 134,1, 129,6, 128,6, 128,4, 127,7, 126,1, 124,4, 119,9, 109,7, 109,6,63,3,55,4,54,7,53,4,47,8,46,6,28,1,20,4, 16,3.
Molekulová hmotnost pro C2iH28N2O2 vypočteno: 340,2151, nalezeno: 340,2172.
Příklad 55
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-fluor-6-chlorfenyl)piperidin (X = 2-F, 6—Cl)
Teplota tání: 245 až 246 °C (hydrochlorid)
IR-spektrum (KBr) max 3280,2700, 1610,1580,1500,1450,1260,1010 cm’1.
‘H-NMR (CDC13): δ 7,16- 7,1 (3H, m), 6,99 -6,82 (2H, m), 6,79 (IH, t, J = 8 Hz), 6,68 25 (IH, d, J = 8 Hz), 4,37 (IH, d, J = 2 Hz), 3,68 (IH, d, J = 14 Hz), 3,55 (IH, s), 3,47 (IH, d,
J = 14 Hz), 3,2 (IH, bd, J = 14 Hz), 2,87 - 2,78 (IH, m), 2,7 (IH, t, J = 14 Hz), 2,4 - 2,0 (IH, m), 1,84 - 1,6 (2H, m), 1,36 (IH, bd, J = 14 Hz), 13C-NMR (CDC13): δ 157,4, 129,3, 128,3, 128,2, 127,8, 125,7, 125,6, 120,3, 115,4, 115, 10,9, 30 62,8, 62,8, 54,9, 53,47,9, 47,3,28,6,20,8.
Molekulová hmotnost pro C19H22N2OCIF vypočteno: 348,1405, nalezeno: 348,1369.
Výsledné produkty z příkladu 56 až 60, který je možno připravit způsobem podle příkladu 1 je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem:
-48CZ 289485 B6
Příklad 56
3-(2-methoxybenzylamino)piperidin (X = H)
Teplota tání: 198 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (hydrochlorid CD3OH): δ 7,48 (2H, t, J = 6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6 Hz), 7,04 (1H, t,
J = 8 Hz), 4,33 (2H, s, J = 4 Hz), 3,95 (3H,s), 3,8 (1H, bd, J = 9 Hz), 3,7 - 3,54 (1H, m), 3,41 ίο (1H, bd, J - 9 Hz), 3,25 (1H, t, J= 12 Hz), 3,18-3,01 (1H, m), 2,48-2,04 (1H, m), 2,24-2,1 (lH,m), 2,01 - 1,79 (lH,m).
Molekulová hmotnost pro CnH^O vypočteno: 220,1576, nalezeno: 220,1587.
Příklad 57
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(5-indanyl)piperidin 20 (X = 5-indan)
Teplota tání: 243 °C (hydrochlorid) ’Η-NMR (CDC13): δ 7,24-7,11 (3H, m), 6,97 (2H, t, J = 8 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz), 6,65 25 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83 (1H, bs), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,43 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 14 Hz),
2,23 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,88-2,72 (6H, m), 2,13 - 1,86 (5H, m), 1,56 (1H, tt, J = 4 Hz), 1,37 (1H, bd, J = 14 Hz).
Příklad 58
C is-3-(2-methoxybenzylamino)-2-( 1 -naftyl)piperidin (X=l-naftyl)
Teplota tání: 251 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CD3OH): δ 8,16 (1H, d, J = 6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7 Hz), 8,04 - 7,98 (1H, m), 7,94 7,86 (1H, m), 7,71 (1H, t, J= 8 Hz), 7,64 - 7,61 (1H, m), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 6 Hz), 6,66 (2H, t, J = 8 Hz), 5,73 (1H, bs), 4,06 - 3,99 (1H, m), 3,8 - 3,74 (2H, m),
3,49 - 3,4 (4H, m), 2,72 - 2,44 (3H, m), 6,84 (1H, bd, J = 8 Hz).
Molekulová hmotnost pro C23H26N2O vypočteno: 346,2045, nalezeno: 346,2062.
Příklad 59
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-naftyl)piperidin (X = 2-naftyl)
Teplota tání: > 250 °C (hydrochlorid za rozkladu) ’Η-NMR (CDCIj): δ 7,87 - 7,78 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5 - 7,39 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,1 (1H, t, J = 8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, t, J = 8 Hz), 6,47 (1H, d,
J = 8 Hz), 4,02 (1H, d, J = 2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 14 Hz), 3,37 - 3,2 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,89
-49CZ 289485 B6 (IH, bs), 2,88- 2,79 (IH, m), 2,16 (IH, bd, J = 14 Hz), 1,98 (IH, qt, J= 8, 3 Hz), 1,63 (IH, tt, J = 4, 12 Hz), 1,43 (IH, bd, J = 13 Hz).
Příklad 60
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-cyklopentylpiperidin (X = cyklopentyl) ío Teplota tání: 161 °C (hydrochlorid)
IR-spektrum (KBr) v max 3480,3420,2960, 1610, 1500, 1260, 1020 cm '.
'H-NMR (CDC13): δ 7,48 (IH, d, J = 8 Hz), 7,17 (IH, t, J = 8 Hz), 6,9 (IH, t, J = 8 Hz), 6,8 15 (IH, d, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,67 (IH, d, J = 13 Hz), 3,57 (IH, d, J=13Hz), 2,97 (IH, bd, J = 13 Hz), 2,69 - 2,64 (2H, m), 2,47 (IH, t, J = 9 Hz), 2,3 - 2,2 (2H, m), 1,75 (IH, bd, J = 9 Hz), 1,6 - 1,16 (7H, m), 1,0 - 0,9 (IH, m).
nC-NMR (CDCI3): δ 157,9, 130,6, 128,5, 127,5, 120,2, 110, 61,3, 59,2, 55,1, 47,9, 47,2, 39,
29,2,27,3,26,2, 25,8, 24,1,23,1.
Molekulová hmotnost pro Ci8H2gN2O vypočteno: 288,2201, nalezeno: 288,2172.
Výsledné produkty z příkladů 61 až 62, které je možno získat způsobem podle příkladu 1 je možno vyjádřit obecným vzorcem
Příklad 61
5-(2-methoxybenzylamino)-l-azaspiro[5.5]undekan (n = 2)
Teplota tání: 257 °C (hydrochlorid)
IR-spektrum (KBr) max 2940, 1605,1580,1500, 1460, 1250,1020 cm1.
'H-NMR (CDCI3) δ 7,27 - 7,18 (2H, m), 6,89 (IH, t, J = 8 Hz), 6,84 (IH, d, J = 8 Hz), 3,86 40 (IH, d, J= 14 Hz), 3,82 (3H, s), 3,68 (IH, d, J= 14 Hz), 2,74-2,68 (2H, m), 2,25-2,08 (IH, m), 1,81-1,25 (13H,m).
-50CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C18H28N2O vypočteno: 288,2202, nalezeno: 288,2182.
Příklad 62
10-(2-methoxybenzylamino)-6-aza-spiro[4,5]dekan (η = 1)
Teplota tání: 247 °C (hydrochlorid).
IR-spektrum (KBr) max 2960, 2700,1605,1580, 1500, 1480, 1260,1030 cm’1.
'H-NMR (CDCI3): δ 7,23 - 7,18 (2H, m), 6,89 (1H, t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, d, J = 14 Hz), 3,83 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 14 Hz), 2,76 - 2,7 (2H, m), 2,31 (1H, dd, J = 8,
Hz), 1,81-1,24 (12H, m).
Molekulová hmotnost pro C17H26N2O vypočteno: 274.2085, nalezeno: 274.2057.
Příklad 63
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
A. 4-fenyl-l-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-on
10,4 g, 71,0 mmol 4-fenylazetidin-2-onu, popsaného v publikaci Graf, Chem. Ber., 111 (1963) a Durst a další, J. Org. Chem. 35, 2043 (1970) se rozpustí ve 200 ml DMF a pak se přidá 12,8 g,
85 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu a 11,8 ml, 85 mmol triethylaminu. Směs se míchá hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do 500 ml etheru. Etherový roztok se promyje x 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, 2 x 50 ml vody a 1 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení roztoku bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření se odparek podrobí rychlé chromatografií na sloupci silikagelu. Po eluci 15% ethylacetátem v hexanu se získá 18,4g, 4—fenyl-l-(terc.butyldimethylsilyI)azetidin-2-onu ve formě oleje, který stáním tuhne. Výtěžek je 99 %.
‘H-NMR (CDCI3): δ 7,37 - 7,29 (5H, m), 4,51 (1H, dd, J = 6, 3 Hz), 3,5 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 16,3 Hz), 0,9 (3H, s), 0,89 (9H, s), 0,19 (3H, s).
B. 3-(3'-chlorpropyl)-4-fenyl-l-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-on
K míchanému roztoku 9,75 g, 37 mmol 4-fenyl-l-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-onu ve 100 ml THF se při -50 °C rychle pod dusíkem přidá čerstvě připravený roztok 44 ml, 45 mmol,
1M lithiumdiethylamidu v THF. Pak se reakční směs míchá ještě 15 minut při -50 °C, načež se přidá roztok 7,4 ml, 75 mmol l-brom-3-chlorpropanu ve 20 ml THF. Výsledná směs se míchá 15 minut při -50 °C a pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje x 300 ml etheru, extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se etherový roztok vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 17 g odparku, který se chromatografuje na sloupci silikagelu. Po eluci 5% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku 58 % získá 7,6 g 3-(3'-chlorpropyl)-4-fenyl-l-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-l-onu ve formě oleje.
‘H-NMR (CDCI3): δ 7,2-7,4 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,5 (2H, t, J = 5 Hz), 3,04 (1H, dt, J = 2,5, 7,5 Hz), 1,7 - 2,05 (4H, m), 0,9 (9H, s), 0,2 (3H, s).
-51 CZ 289485 B6
C. Cis-methyl-2-fenylpiperidin-3-karboxylát
3,07 g, 9,0 mmol 3-(3'-chlorpropyl)-4-fenyl-l-(terc.butyldimethylsilyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 10% methanolovém roztoku kyseliny sírové a roztok se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs zchladí, kyselina sírová se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a směs se extrahuje 2 x 200 ml etheru. Etherový roztok se promyje 2 x 50 ml vody a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením se získá 2,11 g v podstatě čistého 5-chlor-2-karbomethoxy-l-fenylpent-l-ylamin ve formě oleje. Takto získaný 5-chlor10 2-karbmethoxy-l-fenylpent-l-ylamin se rozpustí ve 20 ml DMF a přidá se 2,11 g jodidu sodného a 2,11 g hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se zahřívá 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs zchladí a extrahuje 200 ml etheru. Etherový roztok se promyje 2 x 50 ml vody a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením etheru se získá chromatograficky čistý cis-methyl-2-fenylpiperidin-3-karboxylát ve výtěžku 78 % jako 1,54 g olejovité látky.
’Η-NMR (CDC13): δ 7,31 - 7,5 (5H, m), 3,95 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,42 (3H, s), 3,39- 3,30 (lH,m), 3,01 -2,93 (1H, m), 2,84-2,74 (1H, m), 2,22-2,11 (1H, m), 1,90-1,66 (3H, m), 1,53-1,46 (lH,m).
D. Cis-methyl-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3-karboxylát
1,54 g, 7,0 mmol cis-methyl-2-fenylpiperidin-3-karboxylátu, 1,5 ml, 11,0 mmol triethylaminu a 1,5 ml, 11,0 mmol benzylchlormravenčanu se smísí ve 45 ml methylenchloridu a směs se míchá při 25 °C celkem 15 hodin. Na konci této doby se reakční směs vlije do 100 ml etheru, promyje se 2 x 50 ml vody a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na odparek, který se podrobí rychlé chromatografií na sloupci silikagelu. Po eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 se ve výtěžku 77 % získá 1,91 g cis-methyl-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3-karboxylátu ve formě oleje.
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,34 - 7,12 (10H, m), 5,97 (1H, bd), 5,30-5,1 (1H, m), 5,17 (1H, s),
4,15 - 3,90 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,98 - 2,91 (1H, m), 2,75 (1H, široký t, J = 12 Hz), 2,14 - 2,00 (2H, m), 1,85 - 1,48 (2H, m).
13C-NMR (CDCI3): δ 172,9,138,3,126,7,128,5,128,0,127,9,127,3, 67,4, 54,6, 51,8,39,7,25,1,
21,5.
E. Cis-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3-karboxamid
K suspenzi 1,66 g, 31 mmol chloridu amonného v 60 ml benzenu se při -5 °C pomalu přidá
15,6 ml, 31 mmol 2M roztoku trimethylhliníku v hexanu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se 1 hodinu míchá, po této době se již nevyvíjí plyn. Pak se přidá roztok 2,2 g, 6,2 mmol cis-methyl-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3karboxylátu v 10 ml benzenu a roztok se udržuje 16 hodin na teplotě 50 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti a opatrně se přidá 5% roztok kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit) a odparek se promyje 200 ml methylenchloridu. Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se alkalizuje a extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se uvede do suspenze ve směsi etheru a pentanu v poměru 1:1, čímž se ve výtěžku 66 % získá 1,4 g cis-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3-karboxamidu jako bílá pevná látka s teplotou tání 171 °C.
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,35 - 7,28 (10H, m), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,66-5,58 (1H, m), 5,48-5,37 (1H, m), 5,21 (1H, d, J= 12 Hz), 5,13 (1H, d, J= 12 Hz), 4,02 (1H, široký d, J =
13 Hz), 2,9 - 2,74 (2H, m), 2,11 - 1,98 (2H, m), 1,86 - 1,76 (1H, m), 1,66 - 1,5 (1H, m).
-52CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C20H22N2O3 vypočteno: 338,1630, nalezeno: 338,1634.
F. Cis-l-(benzyloxykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidin
1,4 g, 4,1 mmol cis-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3-karboxamidu se rozpustí ve 40 ml bezvodého terc.butanolu při teplotě 50 °C a přidá se 1,9 g, 4,3 mmol tetraacetátu olova. Výsledná hnědá reakční směs se zahřívá 1/2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak ío se v průběhu 1 hodiny přidá ještě 1,9 g, 4,3 mmol tetraacetátu olova. Na konci přidávání se reakční směs vlije do chladného IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit). Vodná fáze se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu, organické podíly se spojí, postupně promyjí vodou, 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá odparek, který se chromatografuje na sloupci silikagelu. Elucí 25% ethylacetátem v hexanu se získá 1,1 g chromatograficky homogenního cis—l— (benzoyloxykarbonyl)-3-(N-terc.butoxykarbonyl)-2-fenylpiperidinu ve formě oleje, který se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztokem se nechá 5 minut probublávat plynný chlorovodík. Pak se reakční směs vlije do vodného roztoku amoniaku a směs se extrahuje 2 x 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 65 % získá 0,83 g chromatograficky čistého cis-l-(benzyloxykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidinu jako olejovitá kapalina.
Cis-l-(benzoyloxykarbonyl)-3-(N-terc.butoxykarbonyl)-2-fenylpiperidin:
*H-NMR (CDCI3): δ 7,39 - 7,16 (10H, m), 5,46 (1H, široký d, J = 6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 13 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13 Hz), 4,14 - 3,93 (2H, m), 3,23 (1H, široký t), 1,9 - 1,5 (5H, m), 1,39 (9H, s).
Cis-l-(benzyloxykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidin:
‘H-NMR (CDCIj): δ 7,42-7,36 (2H, m), 7,32-7,12 (8H, m), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,07 (lH,d, J= 12 Hz), 4,95 (1H, d, J= 12 Hz), 4,06 (1H, široký d, J= 12, 5 Hz), 3,12-3,08 (2H, m), 1,88- 1,53 (4H,m).
G. Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
0,78 g, 2,5 mmol cis-l-(benzyloxykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidinu se rozpustí ve 25 ml methanolu a pH se upraví na 5 přidáním methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1,0 g práškového molekulového síta, 0,163 g, 2,5 mmol kyanborohydridu sodíku a 0,411 g,
3,0 mmol o-methoxybenzaldehydu a výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit) a filtrát se extrahuje vodným roztokem hydroxidu amonného. Vodná fáze se extrahuje 3 x 60 ml methylenchloridu a extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,18 g olejovitého odparku, který se rozpustí ve 27 ml ethanolu a přidá se
1,2 g 10% palladia na aktivním uhlí a 0,864 g, 14 mmol mravenčanu amonného. Výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě 25 °C. Na konci této doby se reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit), která se promyje 50 ml ethanolu a 100 ml methylenchloridu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která se rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu amonného a roztok se extrahuje 3 x 60 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá žlutý olej, z něhož se ve výtěžku 83 % izoluje 728 mg cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu jako bílá pevná látka při použití etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tato pevná látka se nechá překrystalovat ze směsi ethanolu a methanolu, čímž se získá 0,58 mg hydrochloridu výsledné látky s teplotou tání 250 °C.
-53CZ 289485 B6
Příklad 64 (+)-S,S-cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se získá způsobem podle příkladu 63, vychází se z enanciomemě čistého (+)R-4fenylazetidin-2-onu.
Teplota tání hydrochloridu je 249 °C za rozkladu.
[a]D = +77 (c=1,CH3OH).
Příklad 65 15 (-)-R,R-cis-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se získá způsobem podle příkladu 63, vychází se z enanciomemě čistého (—)S—4— fenylazetidin-2-onu.
Teplota tání hydrochloridu je 251 °C za rozkladu.
[a]D = -79° (c = 1, methanol).
Výsledné látky z příkladů 66 až 70, které je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1, je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem:
Příklad 66
Trans-3-(2-chlorbenzylamino)-2-fenylpiperidin (R, = H,X = 2-C1)
Teplota tání: > 255 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,42 - 7,02 (9H, m), 3,69 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,09 (1H, široký d, J = 11,4 Hz), 2,75 (1H, široký t, J = 11,8, 2,9 Hz),
2,62 - 2,54 (1H, m), 2,29 - 2,23 (1H, m), 1,79 - 2,23 (2H, m), 1,34 - 1,24 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro CigH2iCl vypočteno: 300,1392, nalezeno: 300,1387.
-54CZ 289485 B6
Příklad 67
Cis-3-benzylamino-2-(3-trifluorfenyl)piperidin (Ri = 3-CF3, X = H)
Teplota tání: > 270 °C (hydrochlorid za rozkladu).
‘H-NMR (hydrochlorid, MeOH-CDCl3): δ 8,85 (2H, široký s), 8,74 - 8,44 (2H, m), 8,21 (IH, s),
8,16 - 8,02 (4H, m), 5,97 (IH, široký s), 4,86 (IH, široký s), 4,58 (IH, t, J = 10 Hz), 4,46 - 4,36 (2H, m), 4,2 - 4,13 (2H, m), 3,24 - 3,08 (3H, m), 2,75 (IH, široký d, J = 10 Hz).
Molekulová hmotnost pro Ci9H2iN2CF3 vypočteno: 296,1889, nalezeno: 296,1904.
Příklad 68
Cis-3-benzylamino-2-fenylpiperidin (R1 = Η, X = H)
Teplota tání: 250 °C (hydrochlorid za rozkladu).
‘H-NMR (CDCIj): δ 6,94 - 7,4 (10H, m), 3,89 (IH, d, J = 2,3 Hz), 3,52 (IH, d, J = 13 Hz), 3,32 (IH, d, J = 13 Hz), 3,25 (IH, široký d, J = 12 Hz), 2,88 (IH, d, J = 2,5 Hz), 2,78 (IH, široký t, J= 12, 3 Hz), 2,4 (IH, d, J= 12 Hz), 1,8-1,98 (IH, m), 1,6 (IH, d, J= 12, 2,5 Hz), 1,42 (IH, d, J = 12 Hz).
Příklad 69
Trans-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin (Ri = Η, X = 2-OMe)
Teplota tání: > 250 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDC13): δ 7,29 - 7,24 (5H, m), 7,14 (IH, t, J = 8 Hz), 6,97 (IH, d, J = 8 Hz), 6,81 (IH, t, J = 8 Hz), 6,67 (IH, d, J = 8 Hz), 3,68 (IH, d, J = 14 Hz), 3,47 (IH, d, J = 14 Hz), 3,39 (3H, s), 3,38-3,34 (IH, m), 3,06 (IH, široký d, J= 14 Hz), 2,73 (IH, td, J= 9, 3 Hz), 2,51 (IH, td, J = 8 Hz, 3 Hz), 2,32 - 2,2 (IH, m), 1,76 - 1,5 (2H, m), 1,36 - 1,2 (IH, m).
Hmotové spektrum (M+298.18).
Příklad 70
Cis-3-benzylamino-2-(4-fenylfenyl)piperidin (Ri = 4-Ph, X = H)
Teplota tání: > 268 °C (hydrochlorid).
‘H-NMR (CD3OH, hydrochlorid): δ 7,8 (4H, m), 7,59 (2H, d, J = 5 Hz), 7,40 (2H, t, J = 3 Hz), 7,38 - 7,24 (6H, m), 4,98 (IH, široký s), 3,98 (IH, široký s), 3,87 (IH, d, J = 10 Hz), 3,68 - 3,58 (2H, m), 3,34 - 3,22 (3H, m), 2,46 - 2,16 (3H, m), 2,01 -1,90 (IH, m).
-55CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro c24h26n2 vypočteno: 342,2096, nalezeno: 342,2057.
Výsledné látky z příkladů 71 až 75, které je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1, je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem:
Příklad 71
Cis-3-(2-methoxybenzyIamino)-2-(3-thienyl}-piperidin (X = 3-thienyl) 15
Teplota tání: > 239 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDCI3): 5 7,25 - 7,11 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 6,85 - 6,82 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,94 (1H, široký s), 3,73 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,57 (3H, s), 3,45 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,20 (1H, široký d, J = 10,4 Hz), 2,82 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,76 (1H, dt, J = 12,5, 3,1 Hz), 2,11 (1H, široký d, J= 13,4 Hz), 1,97-1,84 (1H, m), 1,57 (1H, tt, J = 13,4, 3,5 Hz), 1,36 (1H, široký d, J = 13,2 Hz).
Molekulová hmotnost pro C17H22N2OS vypočteno: 302,1535, nalezeno: 302,1444.
Příklad 72
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-benzylpiperidin (X=benzyl)
Teplota tání: > 241 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCIj): δ 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,29 - 7,2 (6H, m), 6,93 (1H, dt, J = 7,4, 1,0 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,2, 0,7 Hz), 3,89 (1H, d, J= 13,5 Hz), 3,85 (1H, s), 3,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,00 - 2,89 (2H, m), 2,82 (1H, s), 2,79 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,71 - 2,67 (1H, m),
2,57 (1H, dt, J = 10,7, 3,2 Hz), 1,97 - 1,92 (1H, m), 1,75 - 1,63 (1H, m), 1,44 - 1,36 (2H, m).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O vypočteno: 310,2045, nalezeno: 310,2073.
-56CZ 289485 B6
Příklad 73
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-cyklohexylpiperidin 5 (X = cyklohexyl)
Teplota tání: 225 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDC13): δ 7,13 - 7,31 (2H, m), 6,9 (1H, t, J = 8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9 Hz), 3,9 10 (lH,d, J = 14 Hz), 3,81 (3H, s), 3,6 (1H, d, J= 15 Hz), 3,11 (1H, Široký d, J = 9 Hz), 2,72 (1H, široký s), 2,6 (1H, t, J = 10 Hz), 2,19 (1H, d, J = 9 Hz), 2,11 (1H, široký d, J = 12 Hz), 2,01 - 1,53 (1H, m), 1,38- 1,04 (6H, m), 0,92 - 0,65 (2H, m).
Molekulová hmotnost pro C19H30N2O 15 vypočteno: 302,2358, nalezeno: 302,2352.
Příklad 74
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-terc.butylpiperidin (X = terc.butyl)
Teplota tání: 251 °C (hydrochlorid) ’Η-NMR (CDCh): δ 7,33 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 6,90 (1H, dt, J= 7,4, 0,95 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,91 (1H, d, J= 13,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,55 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,13 (1H, široký d, J = 12,1 Hz), 2,88 (1H, široký s), 2,61 (1H, dt, J = 12,3, 2,9 Hz), 2,19 (1H, d, J =1,9 Hz), 2,12 (1H, široký d, J= 12,9 Hz), 1,76-1,66 (1H, m), 1,35 - 1,22 (2H, m), 9,95 (9H, s).
Molekulová hmotnost pro C17H28N2O vypočteno: 276,2201, nalezeno: 276,2217.
Příklad 75
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-furanyl)-piperidin (X = 3-furanyl)
Teplota tání: > 247 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCI3): δ 7,34 (2H, d, J= 1,4 Hz), 7,19 (1H, dt, J= 7,7, 1,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 6,85 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,15 (1H, td, J = 1,2 Hz), 3,8 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,14 (1H, široký d, J = 12,7 Hz),
2,75 (2H, dt, J = 12,1, 3,2 Hz), 2,09 (1H, široký d, J = 13,6 Hz), 1,93 - 1,83 (1H, m), 1,54 (1H, tt,
J = 13,2, 3,5 Hz), 1,36 (1H, široký d, J = 13,1 Hz).
Molekulová hmotnost pro C17H22N2O2 vypočteno: 286,1681, nalezeno: 286,1682.
-57CZ 289485 B6
Příklad 76
Cis-3-(2-methoxybenzylamino>-2-fenylazacykloheptan
Výsledná látka byla připravena způsobem podle příkladu 63, jako výchozí látka byl užit (±)-4-fenylazetidin-2-on a ve stupni B byl užit l-brom-4-chlorbutan místo l-brom-3-chlorpropan. Výsledný hydrochlorid měl teplotu tání 230 °C za rozkladu.
‘H-NMR (CDCb): δ 1,21 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,36 ío (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,45 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,50 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,76 (t, 1H,
J = 6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 4H).
Molekulová hmotnost pro C2oH27N20 vypočteno: 311,2124, nalezeno: 311,2132.
Výsledné produkty z příkladu 77 až 81 s následujícím obecným vzorcem byly připraveny způsobem podle příkladu 1.
Příklad 77
3a-(benzylamino)-3p-methyl-2p-fenylpiperidin 25 (R = CH3,C = H)
Teplota tání: 269 °C (hydrochlorid za rozkladu).
‘H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,1 - 7,45 (m, 10H), 3,81 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,66 30 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,05 - 3,1 (m, 1H), 2,78 (dt, J = 3 a 11 Hz, 1H), 1,4 - 2,0 (m, 4H), 1,15 (s, 3H).
nC-NMR (CDClj): δ 141,6, 141,1, 128,8, 128,3, 127,83, 127,81, 127,3, 126,6, 70,0, 65,9, 54,8, 47,9 45,5,37,1,23,5, 18,9, 15,3.
Analýza pro C19H2422.2HCI.I/8H2O vypočteno: C 64,18, H 7,44, N 7,88 % nalezeno: C 64,12, H 7,36, N 7,85 %.
Molekulová hmotnost pro C19H24N2 vypočteno: 280,193, nalezeno: 280,1932.
-58CZ 289485 B6
Ή-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,1 - 7,4 (m, 10H), 3,64 (dd, J=13Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,13 - 3,18 (m, 1H), 2,73 (dt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2,1 (široký d, io J = 13,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,52 (m, 1H), 1,25 - 1,4 (m, 1H), 0,93 (s, 3H).
13C-NMR (CDC13): δ 142,1, 141, 129,1, 128,1, 127,9, 27,5, 127, 126,4, 72,1, 53,3, 47,9, 45,3,
34,5, 24,7,22,5.
Příklad 78
P~(benzy lamino)-3 a-methyl-2 β-fenylpiperidin (R = CH3,X = H).
Teplota tání: 238 °C (hydrochlorid).
Molekulová hmotnost pro Ci9H24N2 vypočteno: 280,193, nalezeno: 280,1930.
Příklad 79
3a-(2-methoxybenzylamino)-3p-methyl-2(3-fenylpiperidin (R = CH3,C = OCH3)
Teplota tání: 233 °C (hydrochlorid za rozkladu).
‘H-NMR (CDClj, 300 MHz): 7,15 - 7,46 (m, 7H), 6,85 (dt, J = 7, 1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,7 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,76 (dt, J = 3,11 Hz, 1H),
1,97 (široký d, J = 11 Hz, 1H), 1,55 - 1,83 (m, 3H), 1,14 (s, 3H).
Molekulová hmotnost pro C2oH26N20 vypočteno: 310,2046, nalezeno: 310,2038.
Příklad 80
3p-(2-methoxybenzylamino)-3a-methyl-2p-fenylpiperidin (R = CH3,X = OCH3)
Teplota tání: 242 °C (hydrochlorid).
‘H-NMR (CDC13, 300 MHz): 5 7,15 - 7,4 (m, 7H), 6,91 (dt, J = 7, 1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (dd, J= 13 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,5 (dd, J= 13 Hz, 1H), 3,13 -3,21 (m, 1H), 2,75 (dt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2,16 (široký d, J = 14 Hz, 1H), 1,73 - 1,91 (m, 1H), 1,48 (široký d, J = 13 Hz, 1H), 1,33 (dt, J = 14,4 Hz, 1H), 0,93 (s, 3H).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O vypočteno: 310,2045, nalezeno: 310,2092.
-59CZ 289485 B6
Příklad 81
3a-(2-methoxybenzylamino)-5|3-methyl-2p-fenylpiperidin (R = CH3, X = OCH3)
Teplota tání: 208 °C (rozklad).
’Η-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,22 - 7,31 (m, 5H), 7,16 (dt, J = 7, 1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (široký d, J = 8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 11, 3 Hz, 1H), 2,67 - 2,86 (m, 2H), 1,97 - 2,09 (m, 1H), 1,43 - 1,58 (m, 2H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O vypočteno: 310,2046, nalezeno: 310,2045.
Příklad 82
3(3-(3-thienylmethylamino)-2(3-(3-thienyl)piperidin
Výsledná látka byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 1. Teplota tání: 262 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7,05 - 7,3 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 5,1 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 5 a 1 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,6 (dd, J = 14 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14 Hz, 1H),
3,16 - 3,21 (m, 1H), 2,89 - 2,92 (m, 1H), 2,76 (dt, J = 12, 3 Hz, 1H), 1,3 - 2,1 (m, 4H).
13C-NMR (CDC13): δ 144,1, 142, 127,5, 126,2, 125,7, 125,3, 120, 120,3, 61,2, 54,8, 45,6, 46,4, 28,7, 20,5.
Molekulová hmotnost pro Ci4HigN2S2 vypočteno: 278,0906, nalezeno: 278,0922.
Analýza:
vypočteno C 47,86, H 5,74, N 7,97 % nalezeno C 47,87, H 5,79, N 7,61 %.
Příklad 82-A 40
Výsledná látka byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 1. Trans-3-benzylamino-2-fenylpiperidin (R = X - H)
Teplota tání: 269 °C (hydrochlorid za rozkladu).
’Η-NMR (CDClj, 300 MHz): δ 6,9 - 7,4 (m, 10H), 3,63 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,07 (bdt, J= 11,6 Hz, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 1,56-1,8 (m, 3H), 1,2-1,38 (m, 1H).
Molekulová hmotnost pro Ci8H22N2 vypočteno: 266,1783, nalezeno: 266,1764.
-60CZ 289485 B6
Příklad 83
Cis-(2S,3S)-l-(4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin dimesylát
Výsledná látka byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 2.
Teplota tání: 55 až 60 °C (41 %).
ío C35H38F2N2O.2CH3SO3H ’Η-NMR (CDC13): δ 1,20 -1,80 (m, 4H), 1,92 -2,20 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,46-2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,60 - 3,82 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,78 - 6,95 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 5H), 7,26 - 7,42 (m, 5H).
Hmotové spektrum (m/e, %): 540 (5, M+), 364 (100), 314 (15), 148 (53), 121 (87), 91 (90).
Příklad 84
Cis-(2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenyl-l-[4-(thiofen-2-yl)but-l-yl]
Výsledná látka byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 2.
C27H34N2OS, olej ’Η-NMR (CDCIj): δ 1,32- 1,60 (m, 6H), 2,8-2,9 (m, 1H), 1,96-2,3 (m, 4H), 2,50-2,72 (m, 4H), 3,16 - 3,38 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 - 3,80 (m, 1H), 6,59 - 6,76 (m, 3H), 6,81 - 6,88 (m, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 5H).
Hmotové spektrum (m/e, %): 434 (60, M+), 271 (31), 258 (100), 121 (32), 91 (35).
Výsledné produkty z příkladů 85 až 89 byly připraveny způsobem podle příkladu 1.
Příklad 85
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)piperidin dimesylát
C19H22C1FN2O.2CH3SO3H, hygroskopická pevná látka (34 %).
‘H-NMR (CDC13: δ 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,78 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,87 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 - 7,12 (m, 5H), 7,22 - 7,31 (m, 1H).
Hmotové spektrum FAB (m/e), (%): 349 (100, M+), 351 (35), 178 (25), 155 (29), 119 (31).
Příklad 86 50
Cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidin díhydrochlorid C2iH28N2O3.2HCl
Teplota tání: 235 až 237 °C, výtěžek 6 %.
-61 CZ 289485 B6 ‘H-NMR (CDCb, volná báze): δ 1,42 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,83-2,20 (m, 4H), 2,72 - 2,87 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,65 (d, 1H) 3,72 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 6,58 - 6,70 (m, 2H), 6,73 - 6,88 (m, 3H), 7,18 - 7,28 (m, 2H).
Hmotové spektrum FAB (m/e, a): 357 (100, M+), 190 (18), 151 (26), 119 (29).
Příklad 87
Cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-l-ethyl-2-(3-fluorfenyl)piperidin dimesylát C22H29FN2O2.2CH3SO3H, olej.
’H-NMR-(CDC13, volná báze): δ 0,97 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,86-2,15 (m, 5H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,68 (d, 1H), 3,70 (s, 3H),
6,58 - 6,70 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 7,10 (dd, 2H), 7,25 (m, 1H).
Hmotové spektrum FAB (m/e) (%): 373 (100, M+), 359 (10), 206 (46).
Příklad 88
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)piperidin dihydrochlorid C20H25ClN2O2.2HCl
Teplota tání: 256 až 259 °C, výtěžek: 25 %.
'H-NMR (CDCb, volná baze): δ 1,40 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,80-2,15 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,75 - 6,88 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H).
13C-NMR (CDCb, volná báze): δ 20,1, 28,2, 46,1, 47,6, 54,7, 55,0, 55,1, 63,9, 110,8, 111,1,
112,8,118,5,124,5, 127,2, 129,13,129,18,130,2,143,9, 156,0, 159,6.
Příklad 89
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amÍno-2-(3-chlorfenyl)piperidin dihydrochlorid
C19H22C12N2O.2HC1
Teplota tání: 270 až 273 °C, výtěžek: 6 %.
’Η-NMR (DMSO-d6, hydrochlorid): δ 1,39-1,65 (m, 3H), 1,87 (m, 4H), 2,13 (d, 1H), 2,77 (t, 2H), 3,21 - 3,66 (m, 6H), 3,84 (s, 1H), 6,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 7,07-7,27 (m,5H).
-62CZ 289485 B6
Příklad 90 (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidin
Do baňky se vloží 10 g 10% paladia na aktivním uhlí, 100 ml methanolu, 150 ml ethanolu, 3,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 5 g hydrochloridu výsledné látky z příkladu 64. Směs se protřepává ve vodíkové atmosféře při tlaku 0,03 MPa, po protřepávání přes noc se k systému přidá ještě 5 g katalyzátoru a směs se protřepává v atmosféře vodíku ještě 3 dny. Pak se směs zředí vodou, zfiltruje se přes infusoriovou hlinku (Celit) a hlinka se propláchne vodou. Filtrát se odpaří k odstranění většiny alkoholu, zbývající kapalina se extrahuje chloroformem a chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,16 g výsledného produktu. [a]D (hydrochlorid) = + 62,8° (C = 0,46, MeOH).
'H-NMR (CDCIj): δ 1,68 (m, 4H), 2,72 (m, IH), 2,95 (m, IH), 3,16 (m, IH), 3,80 (d, IH, J = 3 Hz), 7,24 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro CnHi6N2:
vypočteno: 176,1310, nalezeno: 176,1309.
Analýza pro CnH16N2.2HCl.l/3H2O vypočteno: C 51,78, H 7,36, N 10,98 % nalezeno: C 51,46, H 7,27, Ν 10,77 %.
Příklad 91 (+)-(2S,3 S)-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 600 mg, 3,4 mmol (+)-(2S,3S)-3amino-2-fenylpiperidinu, 8 ml kyseliny octové a 622 mg, 3,7 mmol 2,5-dimethoxybenzaldehydu a směs se 30 minut míchá. K systému se přidá 1,58 g, 7,5 mmol triacetoxyborohydridu sodíku a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří, zahuštěná směs se alkalizuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a pak se extrahuje methylenchloridem. Methylen35 chloridový extrakt se promyje vodou a pak se extrahuje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Tento další extrakt se alkalizuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a opět se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na 528 mg bezbarvého oleje, který se rozpustí v methylenchloridu a k roztoku se přidá ether, nasycený chlorovodíkem. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a míchá v izopropanolu
2 hodiny při teplotě 60 °C. Filtrací se získá 414 mg výsledného produktu ve formě hydrochloridu.
Ještě 400 mg téže látky se získá extrakcí počáteční alkalické vrstvy dalším podílem methylenchloridu, extrakt se znovu vysuší síranem sodným a odpaří.
[a]„ (hydrochlorid) = + 60,5° (c = 0,58, CH3OH).
’Η-NMR (CDC13): δ 1,38 (m, IH), 1,58 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,13 (m, IH), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 3,36 (d, IH, J = 18 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d, IH, J = 18 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,88 (d, IH, J = 3 Hz), 6,62 (m, 3H), 7,24 (m, 5H).
Hmotové spektrum m/e 326.
Analýza pro C20H26N2O2. 2HC1.0,25H2O vypočteno: C59,48,H7,11,N 6,93 % nalezeno: C 59,33, H 6,91, N 7,23 %.
-63CZ 289485 B6
Příklad 92
3-{2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-fenylpiperidin
A. 3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-fenylpyridin
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 1,5 g, 10 mmol 2-methoxy-5methylenaldehydu a 22 ml kyseliny octové. Pak se k systému, chlazenému na ledové lázni přidá ío 3,6 g, 17 mmol triacetoxyborohydridu sodného po malých podílech. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se odpaří a odparek se dělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan. Vrstvy se oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na 2,5 g hnědého oleje. Tento surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,65 g výsledné produktu ve formě žlutého oleje.
'H-NMR (CDCI3): 5 2,22 (s, IH), 3,72 (s, 3H), 4,24 (d, 2H, J = 4 Hz), 4,73 (široký t, IH), 6,70 (d, IH, J = 5 Hz), 7,0 (m, 4H), 7,33 (m, IH), 7,44 (m, 2H), 7,59 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,99 (d, IH, J = 1 Hz).
B. 3-{2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Do baňky se vloží 700 mg, 1,97 mmol výsledného produktu z příkladu 92A, 32 ml ethanolu, 118 μΐ 2,07 mmol kyseliny octové a 30 mg oxidu platičitého. Směs se protřepává pod vodíkem při tlaku 0,03 MPa přibližně 30 hodin. V průběhu této doby se k systému přidá ještě 270 mg oxidu platičitého a přibližně 18 ml kyseliny octové. Pak se reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit), filtrační koláč se promyje ethanolem a filtrát se odpaří. Odparek se dělí mezi dichlormethanem a ÍM vodný roztok hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na
540 mg žlutého oleje. Tento olej se dělí mezi dichlormethan a ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, vrstvy se oddělí a organická fáze se extrahuje ÍM kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty se spojí, promyjí se dichlormethanem a alkalizují ÍM vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem, extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledný olej se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití 4,5 až 5 % methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 110 mg výsledné látky, která má po převedení na hydrochlorid teplotu tání 245 až 247 °C.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,30 -1,42 (m, IH), 1,48 - 1,98 (m, 2H), 2,04 - 2,16 (m, IH), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,70 (m, 2H), 3,18 - 3,30 (m, IH), 3,35 (d, IH, J= 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,58 (d, IH,
J = 12 Hz), 3,85 (d, IH, J = 3 Hz), 6,53 (d, IH, J = 8 Hz), 6,71 (d, IH, J = 2 Hz), 6,88 (dd, IH, J = 4,1 Hz), 7,14 - 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O:
vypočteno: 10,2041, nalezeno: 310,2024.
Analýza pro C2oH26N20.2HCl.l,2H20 vypočteno: C 59,31, H 7,56, N 6,92 % nalezeno: C 59,31, H 7,40, N 6,85 %.
-64CZ 289485 B6
Příklad 93 (2S,3S)-l-(3-kyanprop-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Výsledná látka byla získána způsobem podle příkladu 2 stím rozdílem, že allylbromid byl nahrazen 4-brombutyronitrilem.
Teplota tání je 63 až 67 °C za rozkladu.
’Η-NMR (CDC13): δ 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,21 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 13 Hz),
6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,20 (m, 5H).
Hmotové spektrum m/e 363.
Příklad 94 (2S,3S)-l-(4-aminobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
1,9 g sloučeniny z příkladu 93 se rozpustí v baňce v 10 ml kyseliny octové. K systému se přidá 1,9 g 5% platiny na aktivním uhlí (60 % vody) a směs se protřepává ve vodíkové atmosféře pod tlakem 0,03 MPa celkem 4 hodiny. Pak se směs zředí ethanolem, zfiltruje se přes infusoriovou hlinku (Celit) a filtrát se odpaří. K odparku se přidává vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8 a pak se směs extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 1,6 g výsledné látky ve formě oleje.
'H-NMR (CDC13): δ 1,50 (m, 8H), 2,02 (m, 3H), 2,52 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,26 (d, 1H,
J = 3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,77 (široký s, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,71 (t, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 5H). Hmotové spektrum: m/e 367.
Příklad 95 (2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-l-[4-(2-naftamidobut-l-yl)]-2-fenylpiperidin
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 100 mg, 0,27 mmol výsledné látky z příkladu 94 a 0,5 ml methylenchloridu a systém se zchladí na ledové lázni. Pak se přidá ještě 38 μΐ, 0,27 mmol 2-naftoylchloridu a směs se 20 minut míchá. Pak se směs vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na 150 mg oleje. Tento surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci 6 g silikagelu při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 1:10, čímž se získá 71 mg výsledného produktu, který se převede na hydrochlorid s teplotou tání 105 až 107 °C za rozkladu.
‘H-NMR (CDC13): δ 1,50 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 1 Hz), 3,40 (m, 5H), 3,68 (d, 1H, J= 15 Hz), 6,28 (široký s, 1H), 6,61 (d, 1H,
J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 8,22 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/e 521.
-65CZ 289485 B6
Příklad 96 (2S,3S)-3-(2-(methoxybenzyl)amino-l-[(N-naft-2-ylmethyl)-4-aminobut-l-yl)]-2-fenyl5 piperidin
Na sloučeninu z příkladu 95 se působí borandimethylsulfidem za podmínek, uvedených v příkladu 1B, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 97 (2RS,3RS)-l-(5-karbethoxypent-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 2, přičemž allylbromid se nahradí ethyl
6-bromhexanoátem.
Teplota tání: 80 až 95 °C.
'H-NMR (CDCIj): δ 1,12 (m, 5H), 1,42 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 2,16 (t, 2H, J = 7Hz), 2,46 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,23 (m, 1H, J = 3 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,02 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H).
Hmotové spektrum m/e 438.
Příklad 98 (2RS,3RS)-l-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
V atmosféře dusíku se vloží do baňky s okrouhlým dnem 95 mg, 0,22 mmol produktu z příkladu 97 a 1 ml THF. Systém se zchladí na lázni s ledem a acetonem, přidá se 0,44 ml, 0,44 mmol ÍM lithiumaluminiumhydridu v etheru a směs se míchá 10 minut. Lázeň se odstraní, směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti a pak se znovu uloží do lázně. K systému se opatrně přidá 0,4 ml 2M vodného hydroxidu sodného a směs se míchá ještě 20 minut při teplotě místnosti. K systému se přidá síran sodný, směs se ještě 30 minut míchá, pevný podíl se odfiltruje za odsávání a filtrát se odpaří. Surový materiál se čistí rychlou chromatografií na 5 g silikagelu při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 3 : 47, čímž se získá 49 mg produktu.
Teplota tání hydrochloridu je 67 až 68 °C za rozkladu.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,18 (m, 4H), 1,42 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 2,00 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,23 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 9Hz), 7,22 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 396.
-66CZ 289485 B6
Příklad 99 (2S,3S)-l-(5-karboxypentyl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin (2S,3S)-l-(5-karbethoxypentyl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin se připraví způsobem podle příkladu 97 při použití jediného enanciomeru (2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidinu místo odpovídajícího racemátu. Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 250 mg tohoto esteru a 8 ml 4M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 60 °C a pak se odpaří. Surový produkt se rozetře nejprve s etherem a pak se směsí izopropanolu a etheru, čímž se získá výsledná látka ve formě hydrochloridu.
'H-NMR (DMSO-dó): 5 1,14 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,78 (m, 3H), 2,36 (m, 10H), 3,00 (m, IH), 3,80 (m, 4H), 4,22 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,92 (m, 2H).
Molekulová hmotnost: pro C25H34N2O3:
vypočteno: 410,2569, nalezeno: 410,2546.
Příklad 100 (25.35) -3-(2-methoxybenzyl)amino-l-(n-methyl-5-karboxamidopent-l-yl)-2-fenylpiperidin
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem uloží 75 mg, 0,17 mmol výsledného produktu z příkladu 99 a 0,5 ml THF. K míchané suspenzi se přidá 47 μΐ, 0,34 mmol triethylaminu a 54 mg, 0,34 mmol Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se míchá 30 minut a pak se zahustí. K. systému se přidá 0,25 ml 40% methylaminu ve vodě. Reakční směs se míchá 30 minut a pak se vlije do směsi nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a chloroformu. Směs se extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci 5 g silikagelu při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá 36 mg výsledného produktu ve formě oleje.
'H-NMR: 1,14 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,82 (m, IH), 2,04 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 5Hz), 3,18 (m, IH), 3,27 (d, IH, J = 3 Hz), 3,32 (d, IH, J= 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, IH, J = 15 Hz), 6,61 (ld, IH, J = 9 Hz), 6,72 (t, IH, J = 6 Hz), 6,83 (d, IH, J = 6 Hz), 7,08 (t, IH, J = 9 Hz), 7,24 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 423.
Příklad 101 (25.35) -l-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl]-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Tuto látku je možno získat způsobem podle příkladu 2 tak, že se allylbromid nahradí 4-jodbutyl4-fluorfenylketonem.
Teplota tání je 59 až 60 °C za rozkladu.
'H-NMR (CDCIj): δ 1,46 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,24 (m, IH), 3,30 (d, IH, J = 3 Hz), 3,38 (d, IH, J= 16 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,68 (d, IH, J = 16 Hz), 6,62 (d, IH, J = 9Hz), 6,72 (t, IH, J = 6 Hz), 6,84 (d, IH, J = 6 Hz), 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,92 (m, 2H).
-67CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C29H33N2O2F vypočteno: 460,2532, nalezeno: 460,2528.
Příklad 102 (25.35) -l-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxybut-l-yl]-3-(2-ethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 569 mg, 1,24 mmol výsledného produktu z příkladu 101 a 2,5 ml methanolu a systém se zchladí na ledové lázni. K systému se přidá ve dvou podílech 47 mg, 1,24 mmol borohydridu sodíku. Směs se 30 minut míchá, pak se přidá 12 mg borohydridu sodíku a směs se míchá ještě 30 minut. Pak se přidá 0,5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí chloroformem, nechá se zteplat na teplotu místnosti a vlije se do směsi chloroformu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje chloroformem, extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na 500 mg oleje, který se čistí rychlou chromatografií na 20 g silikagelu při použití směsi methanolu a chloroformu v poměru 1:19, čímž se získá 295 mg produktu, který se převede na svou sůl s kyselinou methansulfonovou.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,50 (m, 4H), 1,94 (m, 6H), 2,40, 2,55 (2m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,98 (3,40 (2m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 4,57, 4,71 (2m, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,28 (m, 6H), 7,46 (m, 1H).
Molekulová hmotnost pro C29H35N2O2F vypočteno: 462,2678, nalezeno: 462,2688.
Příklad 103 (2S,3S)-l-(5,6-dimethylmethylendioxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkladu 2 tak, že se allylbromid nahradí 5,6dimethylendioxy-l-methylsulfonyloxyhexanem.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,44 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (m, 5H).
Příklad 104 (25.35) -l-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin
Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 3,2 g produktu z příkladu 103 a 100 ml směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 1. K systému se přidá 50 ml dichlormethanu, nasyceného chlorovodíkem a reakční směs se nechá stát 3 hodiny při teplotě místností a pak se odpaří. Odparek se rozpustí v horkém izopropanolu a přidá se ether. Rozpouštědlo se slije od vzniklé pryže a odloží.
Piyžovitý produkt se rozetře se směsí horkého izopropanolu a etheru. Z výsledného pryžovitého produktu se získá 630 mg pevné látky. Matečný louh se odpaří a olejovitý produkt se rozetře se směsí horkého izopropanolu a etheru za vzniku 850 mg pevné látky. Oba produkty se smísí na 2 hodiny v 50 ml etheru a pak se rozpouštědlo odstraní pipetou. Pevný podíl se pak dále čistí dělením mezi dichlormethanem s ÍM vodným hydroxidem sodným, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným a odpaří, načež se odparek rozpustí v dichlormethanu
-68CZ 289485 B6 a přidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se získá 710 mg hydrochloridu výsledného produktu jako velmi hygroskopická bělavá pevná látka.
'H-NMR (CDC13): δ 1,34 (m, 8H), 1,80 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,54 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,34 5 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,66 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,74 (t, 1H,
J = 6 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C25H36N2O3 vypočteno: 412,2726, nalezeno: 412,2699.
Výsledné produkty z příkladu 105 až 106 byly získány způsobem podle příkladu 1.
Příklad 105 (2RS,3RS,5SR)-3-{2-methoxybenzylamino)-5-methyl-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 179 až 181 °C (hydrochlorid za rozkladu).
'H-NMR (CDCI3): δ 7,20 (m, 6H), 7,00 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,48 (s, 3H), 2,84 (m, 3H), 1,78 (m, 3H), 1,13 (d, 3H, J = 7 Hz).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O vypočteno: 310,2045, nalezeno: 310,2101.
Příklad 106 (2RS,3RS,5RS)-3-{2-methoxyben2ylamino)-5-methyl-2-fenylpiperidin Teplota tání: 248 až 249 °C (hydrochlorid za rozkladu).
'H-NMR (CDClj): δ 7,18 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,72 (t, 1H, 35 J = 7 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,77 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,38 (s, 3H),
3,34 (s, 1H, J = 12 Hz), 3,14 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,02 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,81 (d, 3H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro C2oH26N20 40 vypočteno: 310,2045, nalezeno: 310,2076.
Analýza pro C20H26N2O.2HC1.2/3H2O vypočteno: C 60,75, H 7,47, N 7,09 % nalezeno: C 60,78, H 7,32, N 6,84 %.
Příklad 107
Cis-3-(2,5-dÍmethoxybenzylamino)-l-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl]-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 101.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,38 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 6,50 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,82 (m, 2H).
-69CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C30H35N2FO3 vypočteno: 490,2629, nalezeno: 490,2633.
Analýza pro C3oH35N203F.2CH3S03H.4,75H20 vypočteno: C 50,01, H 6,88, N 3,64 % nalezeno: C 49,93, H 6,52, N 3,56 %.
Příklad 108
Cis-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná pevná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,38 (dd, 1H, J = 6,12 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 8,10 Hz), 7,16 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C19H22N2F2O vypočteno: 332,1697, nalezeno: 332,1698.
Analýza pro CI9H22N2OF2. 2HC1.0,85H2O vypočteno: C 54,25, H 6,15, N 6,66 % nalezeno: C 54,26, H 5,84, N 6,94 %.
Příklad 109
Cis-3-{2-chlor-4-fluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,44 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, 35 J = 12 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,75 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro Ci8H2oN2 35C1F vypočteno: 318,1294, nalezeno: 318,1280.
Příklad 110
Cis-3-(2-ethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,10 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,40 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,69 (m, 3H), 3,86 (d, 1H,
J = 2 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,24 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O vypočteno: 310,2041, nalezeno: 310,2045.
-70CZ 289485 B6
Příklad 111
Cis-3-(2-hydroxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
‘H-NMR (CDC13): δ 1,62 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,72 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,36 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C18H22N2O vypočteno: 282,1732, nalezeno: 282,1724.
Analýza pro C1sH22N2O.2HCl.2H2O 15 vypočteno: C 55,26, H 7,20, N 7,16 % nalezeno: C55,13, H 7,12, N 6,84%.
Příklad 112
Cis-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
‘H-NMR (CDCI3): δ 1,45 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8, 9 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 9, 12 Hz), 7,28 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C19H22N2OF2 vypočteno: 332,1698, nalezeno: 332,1700.
Analýza pro C19H22N2OF2.2HCI vypočteno: C 56,30, H 5,97, N 6,92 % nalezeno: C 56,17, H 5,84, N 6,59 %.
Příklad 113
Cis-3-(2-chlor-5-fluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
‘H-NMR (CDCI3): δ 1,40 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,68 (d, 2H, J= 18 Hz), 3,72 (d, 1H, J= 18 Hz), 6,82 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 5H).
Analýza pro C,8H20N2lF.2HC1.2/3H2O vypočteno: C 53,56, H 5,83, N 6,95 % nalezeno: C 53,63, H 5,53, N 6,83 %.
-71 CZ 289485 B6
Příklad 114 (2S,3S)-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin 5 Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 275 až 277 °C (hydrochlorid).
’Η-NMR (CDCIj): δ 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,26 10 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 3 Hz),
6,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 3, 8 Hz), 7,28 (m, 1H).
Hmotové spektrum: m/e 330.
Příklad 115
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,37 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,42 (5, 3H), 3,58 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 3 Hz),
6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 3,8 Hz), 7,24 (m, 5H).
Příkladlló (2S,3S)-l-(5-acetamidopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 95.
’Η-NMR (CDCb): δ 1,14 (m, 2H), 1,40 (m, 5H), 1,86 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 3,22 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H,
J = 15 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,22 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C26H37N3O2 vypočteno: 423,2885, nalezeno: 423,2869.
Příklad 117 (2S,3S)-l-(5-aminopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 94.
’Η-NMR (CDCIj): δ 1,30 (m, 7H), 1,76 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,54 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,60 (d, 1H,
J = 6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,24 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C24H35N3O vypočteno: 381,2780, nalezeno: 381,2755.
-72CZ 289485 B6
Příklad 118 (2S,3S)-l-(5-benzamidopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 95.
’Η-NMR: 5 1,40 (m, 8H), 1,96 (m, 5H), 2,54 (m, 2H), 3,34 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,26 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,78 (d, 2H, J = 6 Hz).
o
Molekulová hmotnost pro C31H39N3O2 vypočteno: 485,3042, nalezeno: 485,3001.
Příklad 119 (2S,3S)-l-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamin)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 98.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,22 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (m, 5H), 2,54 (m, 1H), 2,62 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,48 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,70 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,28 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C25H36N2O2 vypočteno: 396,2777, nalezeno: 396,2738.
Příklad 120 (2S,3S)-l-(5-karboxethoxypent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 97.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,14 (m, 5H), 1,48 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 2,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,74 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C27H38N2O3 vypočteno: 438,2879, nalezeno: 438,2839.
Příklad 121
C is— 1 -(5-hydroxypent-1 -yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 98.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,08 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 1,72 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = Hz), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H).
-73CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C24H34N2O2 vypočteno: 382,2616, nalezeno: 382,2565.
Příklad 122
Cis-l-(4-karbethoxybut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 97. o 'H-NMR (CDCb): δ 1,22 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,46 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,28 (m, IH), 3,26 (m, IH), 3,34 (d, IH, J = 15 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,62 (d, IH, J = 15 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,61 (d, IH, J = 9 Hz), 6,72 (t, IH, J = 6 Hz), 6,83 (d, IH, J = 6 Hz), 7,08 (t, IH, J = 9 Hz), 7,28 (m, 5H).
:5
Molekulová hmotnost pro C26H36N2O3 vypočteno: 424,2723, nalezeno: 424,2734.
Příklad 123
C i s— 1 -(5-karboxypent-1 -y l)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-feny lpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 99.
Teplota tání: 53 až 65 °C.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,10 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 2,30 (m, 10H), 2,96 (m, IH), 3,70 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,90 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 410.
Příklad 124
Cis-l-(3-hydroxyprop-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 98.
Teplota tání: 93 až 96 °C (rozklad).
'H-NMR (CDCI3): δ 1,34 (m, 3H), 2,00 (m, 4H), 2,65 (m, IH), 2,76 (m, IH), 3,31 (m, 3H), 3,38 (d, IH, J = 15 Hz), 3,51 (s, 3H), 3,62 (d, IH, J = 15 Hz), 3,74 (m, 2H), 6,64 (d, IH, J = 9 Hz),
6,73 (t, IH, J = 6 Hz), 6,88 (d, IH, J = 6 Hz), 8,07 (t, IH, J = 9 Hz), 7,30 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 354.
Analýza pro C22H3oN202.2HC1.2,65H20 50 vypočteno: C 55,61, H 7,90, N 5,89 % nalezeno: C 55,62, H 7,75, N 5,67 %.
-74CZ 289485 B6
Příklad 125
Cis-l-(3-karboxyprop-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamin)-2-fenylpiperidin 5 Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 99.
Teplota tání: 100 až 105 °C (rozklad).
’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,92 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 3,46 (m, 4H), 3,78 (m, 3H), 4,00 (m, 3H), io 6,94 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,86 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 382.
Příklad 126
Cis-l-(2-karbethoxyeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 97.
Teplota tání: 110 až 112 °C.
’Η-NMR (CDCb): δ 1,18 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J= 15 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,04 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,28 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 396.
Příklad 127
Cis-l-(3-karbethoxyprop-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin 35 Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 97.
Teplota tání: 75 až 90 °C.
’Η-NMR (CDC13): δ 1,14 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 2,08 (m, 5H), 2,50 40 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 1 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,60 (d, 1H,
J = 15 Hz), 4,00 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 410.
Příklad 128
Cis-l-(4-hydroxybut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 98.
’Η-NMR (CDCb): δ 1,90 (m, 10H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,44 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 6 Hz), 7,06 (t, 1H,
J = 6 Hz), 7,30 (m, 5H).
-75CZ 289485 B6
Hmotové spektrum: m/e 368.
Analýza pro C25H34N2O3.2HC1.3/4 H2O 5 vypočteno: C 60,71, H 7,86, N 6,16 % nalezeno: C 60,75, H 7,55, N 6,05 %.
Příklad 129 10
Cis-l-{hex-l-yl)-3-{2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 2.
Teplota tání: 48 až 50 °C.
'H-NMR (CDCIj): δ 0,85 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,15 (m, 7H), 1,50 (m, 3H), 2,05 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 5H), 3,80 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,35 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C25Hj6N2O vypočteno: 380,2827, nalezeno: 380,2808.
Příklad 130
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(6-fenylhex-l-yl)piperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 2.
Teplota tání: 48 až 53 °C.
'H-NMR (CDCIj): δ 1,25 (m, 4H), 1,55 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 8H).
Analýza pro C3iH4oN20.2HC1.3,2H20 vypočteno: C 63,40, H 4,77, N 7,95 % nalezeno: C 63,40, H 4,71, N 7,89 %.
Příklad 131
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(7-fenylhept-l-yl)piperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 2.
Teplota tání: 67 až 77 °C.
'H-NMR (CDCIj): δ 1,15 (m, 5H), 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 7H), 2,50 (m, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 6,65 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8Hz), 7,30(m, 11H).
Molekulová hmotnost pro C33H44NO nalezeno: 470,3297, nalezeno: 470,3281.
-76CZ 289485 B6
Příklad 132
Cis-3-(4-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 264 až 266 °C. io ’Η-NMR (CDC13): δ 1,28- 1,40 (m, 1H), 1,44-1,88 (m, 2H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,64-2,84 (m, 2H), 3,10 - 3,22 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,12 - 7,28 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro Ci9H24N2O vypočteno: 296,1885, nalezeno: 296,1871.
Analýza pro Ci9H24N2O.2HC1.0,6H2O vypočteno: C 60,03, H 7,21, N 7,37 % nalezeno: C 60,80, H 7,11, N 7,45 %.
Příklad 133
Cis-2-fenyl-3-(thien-2-ylmethylamino)piperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 250 až 252 °C.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,30 - 1,40 (m, 1H), 1,46 - 1,52 (m, 1H), 1,68 - 1,86 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 2,64 - 2,78 (m, 1H), 2,84 - 2,92 (m, 1H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 3,44 (d, 1H, J = 12 Hz),
3,54 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,72 - 6,80 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 - 7,30 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro Ci6H20N2S vypočteno: 272,1373, nalezeno: 272,1327.
Analýza pro Ci6H2oN2S.2HCl.l,lH20 40 vypočteno: C 52,62, H 6,67, N 7,67 % nalezeno: C 52,64, H 6,38, N 7,65 %.
Příklad 134 45
Cis-3-(2-methoxynaft-l-ylmethylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 222 až 225 °C.
'H-NMR (CDCIj): δ 1,36-1,48 (m, 1H), 1,52-2,04 (m, 2H), 2,18-2,32 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,02 - 7,32 (m, 8H), 7,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,60 55 7,70 (m, 2H).
-77CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C23H26N2O vypočteno: 346,2041, nalezeno: 346,2043.
Příklad 135
Cis-2-fenyl-3-(thien-3-ylmethylamino)piperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 264 až 267 °C.
’Η-NMR (CDCIj): δ 1,30 - 1,40 (m, 1H), 1,46-1,64 (m, 1H), 1,70-1,88 (m, 1H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,68 - 2,78 (m, 1H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 3,14 - 3,22 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 12 Hz),
3,48 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 7,14 - 7,28 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro Ci6H2oN20 vypočteno: 272,1342, nalezeno: 272,1364.
Analýza pro Ci6H2oN2S.2HCl.O,6 H2O vypočteno: C 53,96, H 6,57, N 7,86 % nalezeno: C 53,97, H 6,25, N 7,77 %.
Příklad 136
Cis-3-(2-difluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 274 až 276 °C.
’Η-NMR (CDCI3): δ 1,28 - 1,40 (m, 1H), 1,44 - 1,62 (m, 1H), 1,66 - 1,84 (m, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 1H), 2,64-2,76 (m, 2H), 2,10-3,20 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,50 - 6,58 (m, 1H), 6,62 - 6,78 (m, 2H), 7,10 - 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C18H20N2F2 vypočteno: 302,1590, nalezeno: 302,1560.
Analýza pro Ci8H2oN2F2.2HC1.0,2 H2O vypočteno: C 57,06, H 5,96, N 7,39 % nalezeno: C 56,94, H 5,94, N 7,37 %.
Příklad 137
Cis-3-(3-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 92.
Teplota tání: 243 až 246 °C.
-78CZ 289485 B6 'H-NMR (CDC13): δ 1,32- 1,42 (m, IH), 1,48 - 1,90 (m, 2H), 1,96-2,04 (m, IH), 2,68-2,78 (m, IH), 2,85 (d, IH, J= 4 Hz), 3,16-3,26 (m, IH), 3,29 (d, IH, J= 12 Hz), 3,46 (d, IH, J = 12 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, IH, J = 3 Hz), 6,50 - 6,58 (m, 2H), 6,62 - 6,68 (m, IH), 7,04 (t, IH, J = 8 Hz), 7,16 - 7,38 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C19H24N2O vypočteno: 296,1885, nalezeno: 296,1873.
Analýza pro Ci9H24N2O.2HC1.0,3 H2O 10 vypočteno: C 60,89, H 6,75, N 7,48 % nalezeno: C 60,72, H 6,84, N 7,27 %.
Příklad 138 15 (2S,3S)-l-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 101.
Teplota tání: 217 až 219 °C.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,32 - 1,56 (m, 2H), 1,68 - 2,20 (m, 6H), 2,48 - 2,64 (m, 2H), 2,68 - 3,00 (m, 2H), 3,20 - 3,28 (m, IH), 3,31 (d, IH, J = 4 Hz), 3,36 (d, IH, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,65 (d, IH, J = 15 Hz), 6,61 (d, IH, J = 7 Hz), 6,72 (t, IH, J = 6 Hz), 6,84 (t, IH, J = 6 Hz), 7,08 (t, IH, J = 8 Hz), 7,10 - 7,30 (m, 6H), 7,40 (t, IH, J = 6 Hz), 7,50 (d, IH, J = 6 Hz), 7,87 (d, 2H,
J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro C29H34N2O2 vypočteno: 442,2616, nalezeno: 442,2577.
Příklad 139 (2S,3S)-l-(4-hydroxy-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 102.
Teplota tání: 190 až 194 °C.
‘H-NMR (CDCI3): δ 1,40 - 2,24 (m, 10H), 2,42 - 2,66 (m, IH), 2,74 - 2,84 (m, IH), 3,02 - 3,14,
3,30 - 3,40 (2m, IH), 3,44 - 3,62 (m, 5H), 3,66 - 3,82 (m, IH), 4,50 (široký s, 2H), 4,62 - 4,70, 4,76-4,82 (2m, IH), 6,68 (d, IH, J = 8 Hz), 6,74-6,82 (m, IH), 6,98 (t, IH, J = 6 Hz), 7,08 - 7,18 (m, IH), 7,20 - 7,62 (m, 10H).
Molekulová hmotnost pro C29H36N2O2 vypočteno: 444,2772, nalezeno: 444,2745.
Analýza pro C29H36N2O2.2HCl.3H2O vypočteno: C 64,38, H 7,56, N 5,18 % nalezeno: C 64,27, H 7,31, N 5,15 %.
-79CZ 289485 B6
Příklad 140
Cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin 5 Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 190 až 194 °C.
'H-NMR (CDCb): δ 1,28-1,40 (m, 1H), 1,48-1,92 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1H), 2,66-2,80 ío (m, 2H), 3,14 - 3,24 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,48 - 6,62 (m, 3H), 7,10 - 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O2 vypočteno: 326,1995, nalezeno: 326,1959.
Analýza pro C2oH26N202.2HC1.0,3 H2O vypočteno: C 59,34, H 7,12, N 6,92 % nalezeno: C 59,33, H 6,96, N 6,76 %.
Příklad 141
Cis-3-(3-fluor-4-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin 25 Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 92.
Teplota tání: 272 až 274 °C.
'H-NMR (CDCb): δ 1,34-2,04 (m, 4H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,22 30 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,60 - 6,76 (m,3H), 7,10-7,32 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C19H23FN2O vypočteno: 314,1791, nalezeno: 314,1773.
Analýza pro C19H23FN2O.2HCI. 1,1 H2O vypočteno: C 56,05, H 6,73, N 6,88 % nalezeno: C 55,96, H 6,48, N 6,71 %.
Příklad 142
Cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin 45 Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 270 až 272 °C.
'H-NMR (CDCb): 5 1,30 - 1,42 (m, 1H), 1,48 - 2,12 (m, 3H), 2,64 - 2,82 (m, 2H), 3,12 - 3,26 50 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,84 (d, 1H, J = 3 Hz),
6,53 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 3, 8 Hz), 6,70 - 6,80 (m, 1H), 7,12 - 7,40 (m, 5H).
Molekulová hmotnost: pro C19H23FN2O vypočteno: 314,1791, nalezeno: 314,1766.
-80CZ 289485 B6
Analýza pro Ci9H23FN2O.2HC1.0,5H2O vypočteno: C 57,58, H 6,61, N 7,07 % nalezeno: C 57,35, H 6,36, N 7,03 %.
Příklad 143
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin ío Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
Teplota tání: 270 až 273 °C.
'H-NMR (CDC13): δ 1,32 - 1,42 (m, 1H), 1,50 - 2,12 (m, 3H), 2,68 - 2,82 (m, 2H), 3,18 - 3,28 15 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,58 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 4 Hz),
6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 3, 8 Hz), 7,12 - 7,32 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro Ci9H23ClN2O vypočteno: 330,1495, nalezeno: 330,1491.
Analýza pro Ci9H23C1N2O.2HC1.0,4 H2O vypočteno: C 55,52, H 6,33, N 6,82 % nalezeno: C 55,52, H 6,10, N 6,70 %.
Příklad 144
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-l-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 104.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,34 (m, 8H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,54 (m, 3H), 6,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (široký s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 446.
Příklad 145
Cis-l-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 104.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,38 (m, 8H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,30 45 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 6,56 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 442.
Příklad 146
Cis-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
-81 CZ 289485 B6 ’Η-NMR (CDCI3): δ 1,00 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (široký s, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,20 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C21H28N2O vypočteno: 324,2197, nalezeno: 324,2180.
Analýza pro C2iH28N2O.2HCl.l,66 H2O vypočteno: C 59,02, H 7,85, N 6,55 % nalezeno: C 59,07, H 7,77, N 6,69 %.
Příklad 147
Cis-3-(3-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin 'H-NMR (CDClj): δ 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C19H23N2OF vypočteno: 314,1794, nalezeno: 314,1768.
Analýza pro Ci9H23N2OF.2HCl.l,5 H2O vypočteno: C 55,08, H 6,80, N 6,76 % nalezeno: C 54,89, H 6,48, N 6,79 %.
Příklad 148
Cis-3-(5-chlor-3-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
'H-NMR (CDClj): δ 1,42 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,20 35 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 6,66 (d, 1H,
J = 9 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C19H22N2OCIF vypočteno: 348,1401, nalezeno: 348,1406.
Příklad 149
Cis-3-(3-chlor-5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
'H-NMR (CDCb): δ 1,44 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 2 Hz),
6,55 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C19H22N2OCIF vypočteno: 348,1401, nalezeno: 348,1411.
-82CZ 289485 B6
Analýza pro Ci9H22N2OC1F.2HC1.0,25 H2O vypočteno: C 53,53, H 5,79, N 6,57 % nalezeno: C 53,58, H 5,60, N 6,41 %.
Příklad 150
Cis-3-(3,5-dichlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin ío Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.
'H-NMR (CDC13): δ 1,44 (m, IH), 1,56 (m, IH), 1,82 (m, IH), 2,08 (m, IH), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 3,50 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (m, IH), 6,68 (s, IH), 7,26 (m, 6H).
Molekulová hmotnost pro C19H22N2OCI2 vypočteno: 364,1105, nalezeno: 364,1105.
Analýza pro C19H22N2OCI2.2HCI vypočteno: C 52,07, H 5,52, N 6,39 % nalezeno: C 51,69, H 5,50, N 6,32 %.
Příklad 151
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-4-methyl-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 1.
‘H-NMR (CDClj): δ 7,10 (m, 6H), (d, IH, J = 7 Hz), 6,68 (t, IH, J = 7 Hz), 6,68 (t, IH, J = 30 7 Hz), 6,55 (d, IH, J = 7 Hz), 3,97 (d, IH, J = 2 Hz), 3,56 (d, IH, J = 14 Hz), 3,34 (s, 3H), 3,28 (d, IH, J= 15 Hz), 2,90 (m, 2H), 2,36 (s, IH), 2,16 (s, IH), 2,04 (s, IH), 1,12 (m, IH), 1,06 (d, 3H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2O 35 vypočteno: 310,2045, nalezeno: 310,2035.
Příklad 152 (2S, 3S)-l-(4-oximino-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnem vloží 445 mg, 1 mmol (2S,3S)-l-(4-oxo-4fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu a 6 ml ethanolu. K systému se přidá 209 mg, 3,2 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 417 mg, 5 mmol octanu sodného v 6 ml vody a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří a odparek se dělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří na 368 mg zlatého oleje. Tento surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci při použití 7% methanolu v chloroformu jako elučního činidla, čímž se získá 174 mg výsledného produktu ve formě oleje.
'H-NMR (CDCI3): δ 1,78 (m, 7H), 2,56 (m, 3H), 2,80 (m, IH), 3,18 (m, IH), 3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 6,61 (d, IH, J = 8 Hz), 6,72 (t, IH, J = 6 Hz), 6,87 (d, IH, J = 6 Hz), 7,08 (t, IH, J = 8 Hz), 7,28 (m, 8H), 7,48 (m, 2H).
-83CZ 289485 B6
Vzorek této sloučeniny krystalizoval při pomalém odpařování směsi chloroformu a methanolu, struktura byla potvrzena na jediném krystalu analýzou pomocí rtg-paprsku.
Příklad 153 (2RS,3RS,6RS) a(2RS,3RS,6SR)-3-(2-methoxybenzylamino)-6-methylpiperidin Výsledná látka byla připravena jako v přikladu 63.
Polárnější izomer: Rf = 0,28 (1:9 MeOH/CH2Cl2)·
Teplota tání: 274 až 276 °C.
'H-NMR (CDC13): 5 7,28-7,02 (m, 6H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,61 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,44-3,26 (m, 5H), 2,76 (d, 1H, J = 4 Hz), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,90 - 1,64 (m, 4H), 1,24 - 1,08 (m, 4H).
Méně polárnější izomer: Rf= 0,34 (1:9 MeOH/CH2CI2.
Teplota tání: 203 až 206 °C (hydrochlorid).
'H-NMR (CDC13): δ 7,32 - 7,06 (m, 6H), 6,90 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,63 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,39 (s, 3H), 3,36 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,84 - 2,64 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,72 - 1,30 (m, 5H), 1,16 (d, 3H, J = 6 Hz).
Příklad 154 (2S,3S)-3-(2-methoxybenzylamino)-l-[4-(4-methylfenylsulfonamido)but-l-yl]-2-fenylpiperidin
Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 95.
'H-NMR (CDCb): δ 1,40 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,96 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,41 (m, 4H), 3,68 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,69 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,22 (m, 7H), 7,68 (d, 2H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro C30H39N3O3S vypočteno: 521,2708, nalezeno: 521,2715.
Příklad 155 (2S,3S)-l-(4-kyanobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 93.
Teplota tání: 89 až 91 °C (rozklad).
'H-NMR (CDCb): δ 1,48 (m, 5H), 1,90 (m, 5H), 2,20 (t, 2H, J = 9 Hz), 2,52 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J = 12 Hz),
6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (m, 5H).
-84CZ 289485 B6
Molekulová hmotnost pro C24H31N3O vypočteno: 377,2467, nalezeno: 377,2449.
Příklad 156
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-l-[4--(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl]-2-fenylpiperidin
Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 101.
Ή-NMR (CDCI3): δ 1,48 (m, 2H), 1,96 (m, 5H), 2,58 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 3,28 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,05 (m, 3H), 7,26 (m, 5H), 7,88 (m, 2H).
Příklad 157 (2S,3S)-l-(4-acetamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 95.
Ή-NMR (CDCI3): δ 1,42 (m, 6H), 1,82 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,59 25 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,42 (s, 3H),
3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 9Hz), 7,26 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 409.
Příklad 158 (2S,3S)-l-(4-benzamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 95.
Teplota tání: 146 až 150 °C (rozklad).
Ή-NMR (CDCI3): δ 1,46 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,30 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 6,24 (široký s, 1H), 6,56 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,68 (d, 2H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro C30H37N3O2 vypočteno: 471,2885, nalezeno: 471,2851.
Příklad 159 50
Cis-2-(3,5-dibromfenyl)-3-(2-methoxybenzylamino)piperidin Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 1.
Teplota tání: > 240 °C (hydrochlorid).
-85CZ 289485 B6 ’Η-NMR (CDCI3): δ 7,48 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,14 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,74 (s, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,34 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,82 (m, 7H), 1,54 (m, 1H),
1,46 (m,lH).
Molekulová hmotnost pro ^5Η22Ν2ΟΒγ79Βγ81 vypočteno: 454,0078, nalezeno: 454,0143.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I:
    CCA)m
    20 ve kterém znamená:
    m je celé číslo od 0 do 6, přičemž ve skupině (CA),,,, A znamená dva atomy uhlíku v případě, že v této skupině je pouze jedna
    25 vazba uhlík-uhlík, nebo jeden atom vodíku v případě, že v této skupině je dvojná vazba uhlíkuhlík, nebo A není přítomen v případě, že v této skupině je přítomna trojná vazba uhlík-uhlík, a dále libovolný uhlíkový atom ve skupině (CA)m může být případně substituován substituentem R8,
    30 R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atomem fluoru,
    R2 je zbytek vybraný ze souboru, do kterého patří atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až
    35 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až
    7 atomů uhlíku, ve kterých jeden z uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, arylovou skupinu vybranou ze souboru, do kterého patří fenylová skupina a naftylová skupina, dále heteroarylová skupina vybraná ze souboru, do kterého patří indanylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová
    40 skupina, izothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina a chinolylová skupina, dále fenylalkylové skupiny obsahující v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku, benzhydrylová skupina a benzylová skupina, přičemž každá
    -86CZ 289485 B6 z uvedených arylových a heteroarylových skupin a fenylových částí v uvedené benzylové skupině, fenylalkylových skupinách obsahujících v alkylové části 2 až 6 atomů uhlíku a benzhydrylové skupině mohou být případně substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze souboru, do kterého patří atomy halogenu, nitroskupina, alkylové skupiny
    5 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylová skupina, aminová skupina,
    O
    II alkyl-O-C
    O
    II alkyl-O-C-alkyl
    O
    II alkyl-C-O0 il alkyl-C-alkyl-OO
    II alkyl-CO
    II alkyl-C-alkyl0
    II dialkylaminová skupina , -CNH-alkyl
    O
    II alkyl-C-NH-alkyl
    O O li II
    -NHCH a -NHC-alkyl ío ve kterých alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, a kde jedna z fenylových částí uvedeného benzhydrylového zbytku může být případně nahražena naftylovou skupinou, thienylovou skupinou, furylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou,
    R5 představuje atom vodíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů
    15 uhlíku, nebo R2 a R5 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří nasycený karbocyklický kruh obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, kde jeden z uvedených atomů uhlíku může být případně nahražen atomem kyslíku, dusíku nebo síry,
    R3 představuje ary lovou skupinu vybranou ze souboru, do kterého patří fenylová skupina anaftylová skupina, dále heteroarylovou skupinu vybranou ze souboru, do kterého patří indanylová skupina, thienylová skupina, fiirylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová
    25 skupina, tetrazolylová skupina a chinolylová skupina, a cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, ve které jeden z uvedených uhlíkových atomů může být případně nahražen atomem dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž každá z uvedených arylových a heteroarylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty, a uvedená cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku může být případně substituována jedním nebo dvěma
    30 substituenty, přičemž každý z těchto uvedených substituentů je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
    -87CZ 289485 B6
    O 0 0
    II li II
    -CNH-alkyl , alkyl-C-NH-alkyl , -NHCH
    O
    II
    -NHC-alkyl kde uvedené alkylové části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, a
    5 R4 a R7 jsou každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, aminovou skupinu, oxoskupinu (=0), nitrilovou skupinu, alkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl-O-C
    II alkyl-O-C-alkyl
    O
    II alkyl-C-010
    O O
    II II alkyl-C-alkyl-O- , alkyl-C0
    II alkyl-C-alkylkde uvedené alkylové skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, a dále zbytky uvedené u významu substituentu R2,
    15 R6 představuje skupiny
    NHČR , NHCH2R9, SO2R9, nebo jeden ze zbytků uvedených u významu substituentů R2, R4 a R7,
    R8 představuje oximinovou skupinu (=NOH) nebo jeden ze zbytků uvedených u významů R2, R4 aR,
    R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom vodíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
    25 s tou podmínkou, že:
    (a) jestliže m je O, potom substituent R8 není přítomen, (b) žádný ze substituentů R4, R6 a R7 nemůže tvořit společně s atomem uhlíku, na který jsou
    30 připojeny, kruh se substituentem R5, a (c) v případě, že substituenty R4 a R7 jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku, potom buďto každý ze substituentů R4 a R7 je nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom fluoru a alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo substituenty R4 a R7 společně
    35 s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří nasycený karbocyklický kruh, který společně s kruhem obsahujícím dusík, ke kterému je připojen, tvoří spirosloučeninu, a radioaktivní izotopy těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin.
    -88CZ 289485 B6
  2. 2. 3-Aminopiperidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo atomem fluoru, přičemž ostatní symboly
    5 mají stejný význam jako v nároku 1.
  3. 3. 3-Aminopiperidinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterých substituenty R1, R4, R5, R6 a R7 znamenají atom vodíku, R2 znamená fenylovou skupinu, R3 představuje 2methoxyfenylovou skupinu, ve které fenylová část může být případně substituována chlorem, ío fluorem, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo trifluormethanem, a m je 0.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce VII:
    (VII) ve kterém mají symboly R1, R2, R3, R4, R5 a R7 stejný význam jako v nároku 1, jako meziprodukt postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce Vil:
    (VII)
    25 ve kterém mají symboly R2, R3, R4, R5 a R7 stejný význam jako v nároku 1, a R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atomem fluoru, jako meziprodukt postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2.
  6. 6. Radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu podle nároku 1, kde uvedený radioaktivní izotop je vybrán ze skupiny zahrnující tritiové izotopy a 14C-izotopy odvozené od uvedené sloučeniny.
    35
  7. 7. Radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu podle nároku 2 nebo 3, kde uvedený radioaktivní izotop je vybrán ze skupiny zahrnující tritiové izotopy a 14C-izotopy odvozené od uvedené sloučeniny.
  8. 8. 3-Aminopiperidinový derivát podle nároku 2, kterým je 3-amino-2-fenylpiperidin.
    -89CZ 289485 B6
  9. 9. 3-Aminopiperidinový derivát podle nároku 2, kterým je (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidin.
  10. 10. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru
    5 zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofíi, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo ío potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vy zn a č uj íc í se tím, že obsahuje 3-aminopiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 v množství účinném k prevenci nebo léčení uvedeného stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  11. 11. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraného ze souboru
    15 zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofíi, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo
    20 potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje 3-aminopiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 v množství účinném k prevenci nebo léčení uvedeného stavu a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  12. 12. 3-Aminopiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky
    25 přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro použití k léčení nebo prevenci stavu vybraného ze souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofíi, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku
    30 stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců.
  13. 13. 3-Aminopiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro použití k léčení nebo prevenci stavu vybraného ze
    35 souboru zahrnujícího zánětová onemocnění, stavy úzkosti, kolitidu, stavy deprese nebo dysthymické poruchy, psychózu, stavy bolesti, alergii, chronickou obstrukční bronchopulmonámí nemoc, poruchy hypersenzitivity, vazospastickou nemoc, fibrozující a kolagenní poruchy, reflexní sympatickou dystrofíi, poruchy v důsledku závislosti, somatická onemocnění v důsledku stresu, periferální neuropatii, neuralgii, neuropatologické poruchy, poruchy vyplývající z posílení
    40 nebo potlačení imunitního systému a revmatická onemocnění u savců.
  14. 14. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkouP, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství 3-aminopiperidinového
    45 derivátu obecného vzorce I podle nároku 1, které je účinné k antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
  15. 15. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované
    50 látkouP, vyznačující se tím, že obsahuje takové množství 3-aminopiperidinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 2, které je účinné k antagonizování účinku látky P na receptorovém místě této látky, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
    -90CZ 289485 B6
  16. 16. 3-Aminopiperidinový derivát nebo odvozená heterocyklická sloučenina obsahující dusík obecného vzorce I podle nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro použití k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá neboje usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P.
  17. 17. 3-Aminopiperidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 nebo farmaceuticky přijatelná sůl odvozená od této sloučeniny pro použití k léčení nebo prevenci takového stavu u savců, jehož léčení nebo prevence probíhá nebo je usnadněno v důsledku snížení neurotransmise zprostředkované látkou P.
CS199110A 1990-01-04 1991-01-04 3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů CZ289485B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS1091A3 CS1091A3 (en) 1991-08-13
CZ289485B6 true CZ289485B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22220614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS199110A CZ289485B6 (cs) 1990-01-04 1991-01-04 3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0558156A3 (cs)
JP (1) JPH0757748B2 (cs)
KR (1) KR930009441B1 (cs)
CN (2) CN1035944C (cs)
AT (1) ATE115127T1 (cs)
AU (1) AU625511B2 (cs)
BR (1) BR9100016A (cs)
CA (1) CA2033497C (cs)
CZ (1) CZ289485B6 (cs)
DE (1) DE69014848T2 (cs)
DK (1) DK0436334T3 (cs)
ES (1) ES2064667T3 (cs)
FI (2) FI114096B (cs)
GR (1) GR3014940T3 (cs)
HU (5) HU222724B1 (cs)
IE (1) IE63770B1 (cs)
IL (3) IL112348A (cs)
MY (1) MY105438A (cs)
NO (1) NO178187C (cs)
NZ (1) NZ236581A (cs)
PL (5) PL164204B1 (cs)
PT (1) PT96405B (cs)
RU (1) RU2105758C1 (cs)
UA (1) UA41251C2 (cs)
WO (1) WO1991009844A1 (cs)
YU (1) YU48026B (cs)
ZA (1) ZA9136B (cs)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
ATE113947T1 (de) * 1990-06-01 1994-11-15 Pfizer 3-amino-2-arylchinuclidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
CA2086434C (en) * 1990-07-23 1998-09-22 John A. Lowe, Iii Quinuclidine derivatives
CA2106200C (en) * 1991-03-26 1996-11-19 Terry J. Rosen Stereoselective preparation of substituted piperidines
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
JPH07110850B2 (ja) * 1991-06-20 1995-11-29 フアイザー・インコーポレイテツド 窒素含有複素環化合物のフルオロアルコキシベンジルアミノ誘導体
TW202432B (cs) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
DE69210029T2 (de) * 1991-08-20 1997-01-09 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0533280B2 (en) * 1991-09-20 2004-12-01 Glaxo Group Limited Novel medical use for tachykinin antagonists
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU675786B2 (en) * 1992-04-15 1997-02-20 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DE69331190T2 (de) * 1992-05-18 2002-04-18 Pfizer Überbrückte azabicyclische derivate als substanz p antagonisten
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
EP0652866B1 (en) * 1992-07-28 1998-11-25 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azacyclic compounds
AU4396193A (en) * 1992-08-04 1994-03-03 Pfizer Inc. 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5563161A (en) * 1992-09-10 1996-10-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
ES2147759T3 (es) * 1992-12-10 2000-10-01 Pfizer Heterociclos no aromaticos sustituidos con aminometileno y uso como antagonistas de la sustancia p.
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE166867T1 (de) * 1993-02-18 1998-06-15 Merck Sharp & Dohme Azacyclische verbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung als tachykinin antagoniste
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
DK0700384T3 (da) * 1993-05-28 1997-12-08 Pfizer fremgangsmåde til fremstilling og opløsning af 2-phenyl-3-aminopiperidin
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
PT719253E (pt) * 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
WO1995007908A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IL111002A (en) * 1993-09-22 1998-09-24 Glaxo Group Ltd History of piperidine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
CA2181376A1 (en) * 1994-01-28 1995-08-03 Malcolm Maccoss Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
ES2180693T3 (es) 1995-12-21 2003-02-16 Pfizer 3-((bencil 5-sustituido)amino)-2-fenilpiperidinas como antagonistas de la sustancia p.
AU2462097A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
WO1999007376A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
CA2298779A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
DE69907220T2 (de) * 1998-08-25 2004-02-05 Novartis Ag Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7071184B2 (en) 2000-03-21 2006-07-04 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU7334901A (en) 2000-07-11 2002-01-21 Du Pont Pharm Co Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
WO2002028853A1 (fr) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Compose de benzylamine, son procede de production et produit intermediaire correspondant
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
US20050038072A1 (en) * 2001-12-28 2005-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogeneous cyclic ketone derivative, process for producing the same, and use
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
MX2007004661A (es) 2004-10-18 2007-06-22 Lilly Co Eli Derivados de 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para usarse como antagonistas del receptor mglur3.
GB0423356D0 (en) 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2770486C (en) 2006-09-22 2014-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
DK2429296T3 (en) 2009-05-12 2018-03-12 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
US8859776B2 (en) 2009-10-14 2014-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
RU2624045C2 (ru) 2010-08-17 2017-06-30 Сирна Терапьютикс,Инк ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (cs) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
YU491A (sh) 1994-01-20
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
FI20040479A (fi) 2004-04-01
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
FI910034A (fi) 1991-07-05
KR910014350A (ko) 1991-08-31
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
IE910007A1 (en) 1991-07-17
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
PT96405B (pt) 1998-06-30
NO910016L (no) 1991-07-05
HUT60719A (en) 1992-10-28
HU910006D0 (en) 1991-08-28
CS1091A3 (en) 1991-08-13
NZ236581A (en) 1992-10-28
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
HUT68179A (en) 1995-05-29
IL112348A0 (en) 1995-03-30
MY105438A (en) 1994-10-31
CA2033497C (en) 1997-01-07
PL293389A1 (en) 1992-07-13
HUT68130A (en) 1995-05-29
IL96821A0 (en) 1991-09-16
PL293392A1 (en) 1992-07-13
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
PL164205B1 (en) 1994-06-30
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
CN1045595C (zh) 1999-10-13
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
CN1087083A (zh) 1994-05-25
PL293390A1 (en) 1992-07-13
NO178187C (no) 1996-02-07
DE69014848T2 (de) 1995-05-04
AU6862191A (en) 1991-07-18
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
PT96405A (pt) 1991-10-15
HUT68180A (en) 1995-05-29
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
CN1053060A (zh) 1991-07-17
PL288592A1 (en) 1992-06-15
YU48026B (sh) 1996-10-09
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
CN1035944C (zh) 1997-09-24
PL164244B1 (en) 1994-07-29
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
IL112348A (en) 1998-06-15
BR9100016A (pt) 1991-10-22
FI114096B (fi) 2004-08-13
AU625511B2 (en) 1992-07-16
IE63770B1 (en) 1995-06-14
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
NO178187B (no) 1995-10-30
ZA9136B (en) 1992-08-26
EP0558156A2 (en) 1993-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289485B6 (cs) 3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5606065A (en) Process for preparing N-alkylene piperidino compounds and their enantiomers
EP0591040B1 (fr) Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines
US5214055A (en) Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
CZ290475B6 (cs) Fluoralkoxybenzylaminové deriváty heterocyklů obsahujících dusík, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a pouľití těchto derivátů
CA2141051A1 (en) Substituted nitrogen-containing heterocycles
IE911683A1 (en) "New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them"
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
EP1499589A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1019373B1 (fr) Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain
US5716965A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
FI97541C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
US5639766A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
WO1998018762A1 (fr) Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060104