FI97541C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

97541

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-dife-nyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarbok-syylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten N-sub- stituoitujen atsaheterosyklisten karboksyylihappojen ja niiden estereiden, geo-metristen ja optisten isomeerien sekä farmaseuttiset! hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 Y-(CH2)s-0-(CH2)r-NvJ^.R4 (1) 0*^-R6 15 jossa kaavassa Y on R1 R1 20 CH-CH9- tai C=CH-

2 Δ 2 R RZ

jolloin R1 ja R2 tarkoittavat fenyyliä, joka voi olla sub- stituoitu halogeenilla, trifluorimetyylillä, C1.6-alkyylillä 25 tai C1.6-alkoksilla; s on 1, 2 tai 3; r on 2, 3 tai 4; R4 ja .·. : R5 tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä sidoksen; • »» ; ja R6 on OH tai C^g-alkoksi.

I Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia r-aminovoihapon hermostovälitysjärjestelmässä poikkeavan toiminnan kliini-’·’ ’ 30 sessä hoidossa.

Viime vuosina on aikaansaatu paljon farmakologista tutkimusta liittyen τ-aminovoihappoon (tämän jälkeen mer- 2 97541 kitty GABA), inhiboivaan välittäjäaineeseen nisäkkään keskushermostossa .

GABA:n talteenoton inhibitio johtaa tämän inhiboivan välittäjäaineen parannettuun saatavuuteen synaptisessa 5 kuilussa ja nostaa täten GABA'ergistä aktiivisuutta. Kohonnut GABA'erginen aktiivisuus voi olla hyödyllinen ahdistuksen, kivun ja epilepsian, kuten myös lihas- ja lii-kuntahäiriöiden hoidossa (katso esimerkiksi P. Krogsgaard-Larsen et ai., Progress in Medicinal Chemistry, 22 (1985) 10 68-112).

Hyvin tunnettu ja tehokas GABArn talteenoton inhiboi ja synoptisesta kuilusta hermojen yhdyskohtaa edeltäviin hermopäätteisiin ja hermoston tukisoluihin, on esimerkiksi piperidiini-3-karboksyylihappo (nipekotiinihap-15 po). Kuitenkin, ollessaan suhteellisen polaarinen yhdiste ja täten kykenemätön läpäisemään veri-aivoestettä, piperi-diini-3-karboksyylihapolla ei ole havaittu olevan mitään käytännöllistä hyötyä lääkkeenä.

US-patenttijulkaisu nro 4 383 999 ja nro 4 514 414 20 (Smith Kline Beckman Corporation) ja EP 236342, kuten myös EP 231996 (Novo Industri A/S) kuvaavat N-(4,4-disubstitu-oituj en-3-butenyyli)-atsaheterosyklisten karboksyylihap-pojen joitakin johdannaisia GABA:n talteenoton inhiboiji-na. Julkaisuissa EP 342635 ja EP 374801, vastaavasti (Novo 25 Industri A/S) kuvataan N-substituoituja atsaheterosyklisiä 4 1» .·. : karboksyylihappoja, joissa oksiimieetteriryhmä ja vinyyli- • * · ^ | eetteriryhmä muodostavat osan N-substituentista GABAtn • · ! *. talteenoton inhiboijina. Julkaisussa EP 221572 (Warner- • · · • 11

Lambert Company) kuvataan l-aryylioksialkyylipyridiini-3- • · · *·* 30 karboksyylihappoja GABArn talteenoton inhiboijina.

Yunger, L. M. et ai.:in mukaisesti julkaisussa J. *.:.· Pharm. Exp. Therap. 228 (1984) 109, N-(4,4-difenyyli-3- buten-l-yyli)nipekotiinihappo (merkitty SK&F 89976A), il . 97541 3 N-(4,4-difenyyli-3-buten-l-yyli)guvasiini (merkitty SK&F 100330A), N-(4,4-difenyyli-3-buten-l-yyli)homo-B-proliini (merkitty SK&F 100561) ja N-(4-fenyyli-4-(2-tienyyli)-3-buten-l-yyli)nipekotiinihappo (merkitty SK&F 100604J) ovat 5 GABA:n talteenoton oraalisesti vaikuttavia inhibiittejä.

Tämä tieto on koottu julkaisuun Krogsgaard-Larsen, P. et ai., Epilepsy Res. 1 (1987) 77 - 93.

Guvasiini on 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karbok-syylihappo.

10 Nyt kuvatut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet voi vat esiintyä geometrisinä ja optisina isomeereinä ja yhdisteryhmä käsittää kaikki isomeerit ja niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin. Isomeerit voidaan erottaa standardimenetelmien avulla, kuten kromatografisesti tai 15 jakokiteyttämällä sopivia suoloja.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat valinnaisesti esiintyä farmaseuttisesti hyvksyttävinä happoadditiosuo-loina tai - kun karboksyylihappo ei ole esteröity - farmaseuttisesti hyväksyttävinä metallisuoloina tai - valinnai-20 sesti alkyloituina - ammoniumsuoloina.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat niitä, jotka on johdettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, fosfori-, etikka-, 25 maito-, omena-, ftaali-, sitruuna- ja fumaarihaposta.

.·. : Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on suurempi lipo- • i · .·, ; fiilisyys - ja täten suurempi saatavuus aivoihin - kuten • · · m’.' '. myös korkeampi affiniteetti GABA:n talteenottokohtiin kuin * f · lähtöyhdisteillä (ts. piperidiini-3-karboksyylihappo (ni- 4 4 k '·' 30 pekotiinihappo) ja 1,2, 5,6-tetrahydropyridiini-3-karbok- syylihappo (guvasiini)) ilman N-substituenttia. Täten :.i.: niillä on kiinnostavia hyödyllisiä farmakologisia ominai suuksia.

4 97541

On havaittu, että yleisen kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä, jotka inhiboivat GABA:n talteenottoa synaptisesta kuilusta, on hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia keskushermostossa, koska ne aiheuttavat 5 GABA'ergisen aktiivisuuden selektiivistä parantumista.

Kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi kivun, ahdistuksen, keskushermoston pyramiidiradan ulkopuolisen liikuntahäiriön, epilepsian ja tiettyjen lihas-ja liikuntahäiriöiden hoidossa. Niitä voidaan myös käyttää 10 rauhoittavina, hypnoottisina ja masennusta vastustavina lääkkeinä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden estereitä, geometrisiä ja optisia isomeerejä sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 15 a) yhdiste, jonka kaava on Y-(CH2)s-0-(CH2)r-Z (II) jossa Y, r ja s tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on 20 sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, p-tolueenisulfo-naatti tai mesylaatti, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on lii r5 25 f Τ' I < » | V-i hn^T\r4 / (III) :"· J O^R6 m 0 30 jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on il . 97541 5 ry” ^C-CHMCH2) ,.-0-(CH2)r-N^\ (IV) 5 r2^ 1 0^\r6 jossa R1, R2, R4, R5, R6, r ja s tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrogenoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen 10 yhdiste, jossa R4 ja R5 tarkoittavat vetyä ja Y on R1 ^CH-CH_- r2/ 15

Menetelmävaihtoehdon a) mukainen alkylointireaktio voidaan toteuttaa liuottimesa, kuten asetonissa, dibutyy-lieetterissä, 2-butanonissa, tetrahydrofuraanissa tai to-lueenissa emäksen, esim. kaliumkarbonaatin ja katalyytin, 20 esim. alkalimetallijodidin, läsnäollessa, lämpötiloissa aina käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, esim. 1 - 120 tunnin aikana.

Menetelmävaihtoehdon b) mukainen hydrogenointi voidaan toteuttaa liuottimessa (esim. metanolissa) katalyytin 25 (esim. palladium/hiilen) läsnäollessa esim. 1-10 atm:n ,\ : paineessa esim. 0,5 - 18 tunnin aikana.

« ii ·, ; Kaavojen II ja IV mukaiset yhdisteet voidaan hei- i · i ! posti valmistaa menetelmillä, jotka ovat tunnettuja alaan perehtyneille.

f * % ** * 30 Tietyissä olosuhteissa voi olla tarpeen suojata edeltävissä menetelmissä käytetyt välituotteet, esim, kaa-**.:.· van mukainen III yhdiste, sopivilla suojaryhmillä. Karbok- syylihapporyhmä voidaan esimerkiksi esteröidä. Tällaisten - 97541 6 ryhmien lisäämistä ja poistamista on kuvattu julkaisussa "Protective Groups in Organic Chemistry" J. F. W. McOrnie ed. (New York, 1973).

Mikäli menetelmissä a) ja b) valmistetaan esterei-5 tä, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R6 on OH, voidaan valmistaa hydrolysoimalla esteriryhmä, edullisesti huoneenlämpötilassa vesipitoisen alkalimetallihydroksidi-liuoksen ja alkoholin seoksessa, kuten metanolissa tai etanolissa, esimerkiksi n. 0,5 - 6 tunnin aikana.

10 Farmakologiset menetelmät

Arvot [3H]-GABA:n talteenoton in vitro inhiboinnil-le näille yhdisteille määritettiin pääosin Fjalland:in menetelmällä (Acta Pharmacol. Toxicol. 42 (1978) 73 - 76).

Urospuolisen Wistar rotan aivokuorikudosta homoge-15 noitiin varovasti käsin käyttäen lasi/PTFE homogenoijaa 10 tilavuudessa 0,32 M sakkaroosia. Inkubointi toteutettiin 40 mM tris HC1 puskurissa (pH 7,5 30 °C:ssa), joka sisälsi 120 nM NaCl, 9,2 nM KC1, 4 mM MgS04, 2,3 mM CaCl2 ja 10 mM glukoosia, 60 minuutin aikana 30 °C:ssa).

20 Arvot GABA:n talteenoton inhiboinnille joillekin edustaville yhdisteille on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

[3H]-GABA:n talteenoton inhibointi 25 Esim, nro IC^n (nM) in vitro 2 108 : 4 670 • « · .*:·! 8 222 • · i 14 51 30 16 49 • · · is 43 :·: : 22 251 28 69 31 47 35 34 75 it 7 - 9754Ί

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä, koska niillä on huomattavaa farmakologista aktiivisuutta ihmisessä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen hyödyllisiä johtuen niiden GABA:n talteenoton inhiboinnista.

5 Edeltävissä viittauksissa annos vaihtelee riippuen käytetystä kaavan I mukaisesta yhdisteestä, antomuodosta ja toivotusta hoidosta. Yleensä kuitenkin tyydyttäviä tuloksia saadaan annoksella n. 0,5 mg - 1000 mg, edullisesti n. 1 mg - n. 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä, joka 10 edulliset! annetaan 1-5 kertaa päivässä, valinnaisesti viivytetyssä vapautusmuodossa. Tavallisesti oraaliselle antomuodolle sopivat annosmuodot sisältävät n. 0,5 mg - n. 1000 mg, edullisesti n. 1 mg - 500 mg kaavan I yhdistettä sekoitettuna farmaseuttisen kantaja-aineen tai laimentimen 15 kanssa. Mitään myrkyllisiä vaikutuksia ei ole havaittu.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa tai, missä mahdollista, metalli- tai alempi-alkyyliammoniumsuo-lana. Tällaiset suolamuodot osoittavat suurinpiirtein sa-20 man suuruusluokan aktiivisuutta kuin vapaat emäsmuodot.

Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla tavallinen kiinteä tai nestemäinen kantaja-aine. Esimerkkejä kiinteistä kantaja-aineista ovat laktoosi, valkea kaoliini, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar, peptiini, 25 arabikumi, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Esimerk- .·. : kejä nestemäisistä kantaja-aineista ovat siirappi, maapäh- .·. : kinäöljy, oliiviöljy ja vesi.

• * *

Vastaavasti, kantaja-aine tai laimennin voi sisäl- « · · ’ tää mitä tahansa alalla tunnettua vapautumista hidastavaa 30 ainetta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidi- • · * *·*·* stearaattia, pelkästään tai sekoitettuna vahan kanssa.

• * * * Mikäli käytetään kiinteää kantaja-ainetta oraalista antomuotoa varten, valmiste voidaan tabletoida, panna ko- 97541 8 viin gelatiinikapseleihin jauheena tai pellettimuodossa tai se voi olla pastillien muodossa. Määrä kiinteää kantaja-ainetta vaihtelee laajalti, mutta on tavallisesti n.

25 mg - n. 1 g. Mikäli käytetään nestemäistä kantaja-ai-5 netta, valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gela-tiinikapselin tai steriilin injektoitavan liuoksen, kuten vesipitoisen tai ei-vesipitoisen nestemäisen suspension tai liuoksen muodossa.

Tavallisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan 10 yksikköannosmuodossa, joka sisältää 50 - 200 mg vaikuttavaa aineosaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kanto-aineen kanssa/yksikköannos.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden annos on 1 - 500 mg/päivä, esim. n. 100 mg/annos, kun annetaan potilaille, 15 esim. ihmisille, lääkkeenä.

Tavanomainen tabletti, joka voidaan valmistaa tavallisilla tabletointimenetelmillä, sisältää:

Ydin

Vaikuttava yhdiste (vapaana yhdisteenä 20 tai sen suolana) 100 mg kolloidinen piidioksidi (Areosil ) 1,5 mg selluloosa, hienokiteinen (Avicel ) 70 mg p modifioitu selluloosakumi (Ac-Di-Sol ) 7,5 mg magnesiumstearaatti 25 Päällyste: ;*.J HPMC n. 9 mg .·. : *Mywacett 9-40 T n. 0,9 mg • · · * Asyloitu monoglyseridi käytettynä pehmentimenä kalvo-’ päällysteelle 30 Antotie voi olla mikä tahansa tie, joka tehokkaasti '··’ kuljettaa vaikuttavan yhdisteen tarkoituksenmukaiseen tai » ♦ I • · · - 97541 9 haluttuun toimintakohtaan, kuten oraalinen tai ruoansulatuskanavan ulkopuolinen, joista oraalinen tie on edullinen.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan 5 seuraavissa esimerkeissä.

Seuraavassa TLC on ohutkerroskromatografia, THF on tetrahydrofuraani, CDC13 on deuterokloroformi ja DMSO-d6 on heksadeuterodimetyylisulfoksidi. Yhdisteiden rakenteet määritettiin alkuaineanalyysillä ja NMR:llä, missä bents-10 hydryylin, allyylin ja vinyylin protonien huiput otsikko-yhdisteissä on esitetty, mikäli tarkoituksenmukaista.

NMR spektri ajettiin Bruker WM 400 MHz:n laitteistolla käyttäen tetrametyylisilaania referenssinä. Sp. on sulamispiste ja annettu °C-asteina. HPLC analyysi toteu-15 tettiin käyttäen kolmea käänteisfaasijärjestelmää A: 5pm C18 4 x 200 mm:n pylvästä eluoiden 30 - 80 %:n pitoisuus-gradientilla 0,1 %:ista TFA/asetonitriiliä ja 0,1 %:ista TFA/vettä 30 minuutin aikana ja T = 25 °C; B: 5 pm C18 4 x 250 mm:n pylvästä eluoiden 30 - 50 %:n pitoisuusgra-20 dientilla asetonitriiliä ja 0,1 M ammoniumsulfaattipus-kuriliuosta (pH 3,3) 25 minuuttia ja T = 35 °C; C: 5 pm C18 4 x 250 mm käänteisfaasipylväs eluoiden 50-%:isella asetonitriilillä ja 0,1 M ammoniumsulfaattipuskuriliuok-sella (pH 3,3) 30 minuutin aikana ja T 35 °C. TFA on 25 trifluorietikkahappo. Pylväskromatografia toteutettiin :*·.· käyttäen W. C. Still et al.:in julkaisussa J. Org. Chem.

: 43, (1978) 2923 - 2925 kuvaamaa menetelmää Merck silika- ,·;·. geelillä 60 (Art. 9385). Lähtöaineena käytetyt yhdisteet • · · ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai yhdisteitä, joita hel- , 30 posti voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

• · · • · ·

• · I

• * · • · · - 97541 10

Esimerkki 1 (R)-N-(2-(2-(difenyyliamino)etoksi)etyyli)-3-pipe- ridiinikarboksyylihappo etyyliesteri (menetelmä A)

Seosta, jossa oli natriumhydridiä (0,70 g, 0,023 5 moolia, 80-%:isena öljydispersiona) ja difenyyliamiinia (3,4 g, 0,020 moolia) kuivassa dibutyylieetterissä (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti typen ilmakehässä. Reaktioseos jäähdytettiin 50 °C:seen ja 2,2'-diklooridietyylieetteriä (10 ml) lisät-10 tiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja haihtuvat aineosat poistettiin tyhjössä jättämään 4,6 g raakaa 2-kloori-l-(2-(difenyyliamino)etoksi)etaania öljynä. Tämä öljy liuotettiin kuivaan dibutyylieetteriin (10 ml) ja 15 etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (3,7 g, 0,024 moo lia) ja kaliumkarbonaattia (3,3 g, 0,024 moolia) lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia typen ilmakehässä ja sekoitettiin sitten yön yli huoneenlämpötilassa. Etyyliasetaattia (50 ml) lisät-20 tiin, seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silikageelillä (150 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina. Tämä antoi 3,8 g (48 % laskettuna difenyyli-amiinista) otsikkoyhdistettä öljynä. TLC: rf = 0,22 (Si02; ; : 25 n-heptaani/THF =7 : 3).

Esimerkki 2 • · : (R)-N-(2-(2-(difenyyliamino)etoksi)etyyli)-3-pipe- • · /;·, ridiinikarboksyylihappo hydrokloridi • * *

Esimerkissä 1 valmistettua esteriä (3,5 g, 8,8 . 30 mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhyd- • · · ’·*·* roksidiliuosta (1,5 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitet- t · * *·* * tiin huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Väkevää vetyklori- dihappoliuosta (2,2 ml) lisättiin jäähdyttäen reaktioasti-aa jäähauteessa ja dikloorimetaania (300 ml) lisättiin. 35 Saatu emulsio kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin ii 97541 11 haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka kiteytettiin asetonista. Tämä antoi 1,5 g (43 %) otsikkoyhdistettä.

Sp. 145 - 148 °C.

Laskettu C22H28ClN203.H20:lle 5 C, 64,9 %; H, 7,2 %; Cl, 8,8 %; N, 6,9 %; havaittu: C, 64,6 %; H, 7,4 %; Cl, 9,0 %; N, 6,7 %.

Esimerkki 3 (R)-N-(6-(difenyyliamino)-1-heksyyli)-3-piperidii-nikarboksyylihappo etyyliesteri 10 Seosta, jossa oli natriumhydridiä (0,7 g, 0,023 moolia, 80-%:isena öljydispersiona) ja difenyyliamiinia (3,4 g, 0,020 moolia) kuivassa dibutyylieetterissä (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti typen ilmakehässä. Reaktioseos jäähdytettiin ja 1,6-15 dibromiheksaania (3,1 ml) lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja jäähdytettiin sitten 40 °C:seen. Etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (3,5 g, 0,022 moolia) ja kaliumkarbonaattia (3,1 g, 0,022 moolia) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyt-20 täen 16 tuntia typen ilmakehässä. Etyyliasetaattia (50 ml) lisättiin, seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silikageelillä (200 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina. Tämä antoi 3,4 g (42 % laskettuna di-: ; 25 fenyyliamiinista) otsikkoyhdistettä öljynä. TLC: rf 0,26 :*·,· (Si02; n-heptaani/THF = 7 : 3).

• · : Esimerkki 4 « · (R) -N- (6- (difenyyliamino) -1-heksyyli) -3-piperidii-nikarboksyylihappo hydrokloridi . 30 Esimerkissä 3 valmistettua esteriä (3,4 g, 8,3 • · · • · · mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhyd-’·* roksidiliuosta (1,5 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitet- ‘ : tiin huoneenlämpötilassa kuusi tuntia. Väkevää vetyklori- dihappoliuosta (2,3 ml) lisättiin jäähdyttäen reaktio-35 astiaa jäähauteessa ja dikloorimetaania (300 ml) lisät- . 97541 12 tiin. Saatu emulsio kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka kiteytettiin etyyliasetaatista. Tämä antoi 2,8 g (81 %) otsik-koyhdistettä. Sp. 143 - 146 °C.

5 Laskettu C24H33C1N202: lie: C, 69,1 %; H, 8,0 %; Cl, 8,5 %; N, 6,7 %; havaittu: C, 69,2 %; H, 8,2 %; Cl, 8,6 %; N,6,5 %.

Yhdisteet esimerkeissä 5-9 valmistettiin samanlaisilla menetelmillä kuin esimerkeissä 3 ja 4 on kuvattu. 10 Esimerkki 5 (R)-N-(3-(difenyyliamino)-1-propyyli)-3-piperidii-nikarboksyylihappo hydrokloridi

Sp. 146 - 151 °C. Laskettu C21H27C1N202: lie: C, 67,3 %; H, 7,3 %; Cl, 9,5 %; N, 7,5 %; havaittu: 15 C, 67,1 %; H, 7,4 %; Cl, 9,4 %; N, 7,5 %.

Esimerkki 6 (R) -N- (4- (difenyyliamino)-1-butyyli)-3-piperidiini-karboksyylihappo hydrokloridi

Sp. 196 - 198 °C. Laskettu C22H29C1N202: lie: 20 C, 67,9 %; H, 7,5 %; Cl, 9,1 %; N, 7,2 %; havaittu: C, 67,7 %; H, 7,7 %; Cl, 8,9 %; N, 7,0 %.

Esimerkki 7 (R)-N-(5-(difenyyliamino)-1-pentyyli)-3-piperidii-nikarboksyylihappo hydrokloridi :t 25 Sp. 175 - 178 °C. Laskettu C23H31C1N202: lie: C, 68,2 %; H, 7,8 %; Cl, 8,8 %; N, 6,9 %; havaittu: • · C, 67,8 %; H, 7,8 %; Cl, 8,7 %; N, 6,6 %.

» ·

Esimerkki 8 • ♦ · (R)-N-(7-(difenyyliamino)-1-heptyyli)-3-piperidii- . 30 nikarboksyylihappo hydrokloridi • · · •j** Sp. 115 - 120 °C. Laskettu C25H35C1N202:lie: ’ C, 69,7 %; H, 8,2 %; Cl, 8,2 %; N, 6,5 %; havaittu: C, 69,5 %; H, 8,3 %; Cl, 8,2 %; N, 6,4 %.

- 97541 13

Esimerkki 9 (R)-N-(8-(dif enyy 1 i amino) -1 - oktyy 1 i) - 3 -piper idi ini - karboksyylihappo hydrokloridi

Sp. 80 - 86 °C. Laskettu C26H37C1N202:lie: 5 C, 70,2 %; H, 8,4 %; Cl, 8,0 %; N, 6,3 %; havaittu: C, 69,8 %; H, 8,5 %; Cl, 7,8 %; N, 6,2 %.

Esimerkki 10 (R) -N- (4- (2 - (difenyyliamino) etoksi) -1-butyyli) - 3- piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi 10 3,4-dihydro-2H-pyraania (92,5 g, 1,1 moolia) lisät tiin tipoittain 2-bromietanoliin (125 g, 1,0 moolia) jää-hauteessa. Lämpötila pidettiin 25 - 30 °C:ssa lisäyksen aikana. Kun lisäys oli täydellinen, väkevää vetykloridi-happoliuosta (1 ml) lisättiin ja reaktioseosta sekoitet-15 tiin yön yli huoneenlämpötilassa. Seos jaettiin tyhjössä antamaan 147 g (70 %) 2-bromietyylitetrahydropyran-2-yyli-eetteriä.

Seosta, jossa oli natriumhydridiä (2,0 g, 0,050 moolia, 60-%:isena öljydispersiona), difenyyliamiinia 20 (7,6 g, 0,045 moolia) ja kuivaa dietyleeniglykolidimetyy- lieetteriä (30 ml), sekoitettiin kolme tuntia 135 °C:ssa typen ilmakehässä. Reaktioseos jäähdytettiin käyttäen jää-haudetta ja 2-bromietyylitetrahydropyran-2-yylieetteriä (10,5 g, 0,050 moolia) ja kuivaa dibutyylieetteriä (15 ml) 25 lisättiin ja sitten seosta sekoitettiin kolme tuntia 120 °C:ssa. Seos jäähdytettiin, kaadettiin veteen (300 ml) j*. : ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt • · t·;*. orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuo- « · · tin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin isopropa- . 30 noliin (150 ml) ja 4 N rikkihappoliuosta (30 ml) lisät- • · ·

*;!** tiin. Seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 30 minuuttia ja pH

» i · *·* säädettiin 7: ään 4 N natriumhydroks idi liuoksella. Neutra- loitu seos kaadettiin veteen (1 1) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 35 kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin - 97541 14 tyhjössä. Jäännös flashkromatografoltiin silikageelillä (200 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina. Tämä antoi 5,4 g (56 %) 2-(difenyyli-amino)etanolia.

5 Natriumhydridiä (0,4 g, 10,0 mmoolia, 60-%:isena öljydispersiona) suspendoitiin kuivaan dibutyylieetteriin (25 ml) ja typen ilmakehässä lisättiin 2-(difenyyliamino)-etanolia (2,1 g, 10,0 mmoolia). Seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa ja kuumennettiin sitten 10 130 °C:ssa yksi tunti. Litiumhydridiä (0,1 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yksi tunti. Seos jäähdytettiin 80 °C:seen ja l-bromi-4-klooributaania (2,0 g, 11,7 mmoolia) lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 12 tuntia ja toinen annos 15 l-bromi-4-klooributaania (4,0 g, 23,4 mmoolia) lisättiin.

Kuumentamista jatkettiin vielä 24 tuntia. Dibutyylieet-teriä (25 ml) lisättiin jäähdytettyyn reaktioseokseen ja sitten lisättiin varovasti vettä (25 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja liuotin 20 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silikageelillä (100 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina. Tämä antoi 2,0 g 1-kloo-ri-4-( 2-(difenyyliamino)etoksi)butaania.

Seosta, jossa oli l-kloori-4-(2-(difenyyliamino)- 25 etoksi)butaania (2,0 g, 6,6 mmoolia), etyyli-(R)-3-piperi- : diinikarboksylaattia (1,1 g, 7,0 mmoolia), kaliumkarbo- :*·.· naattia (1,0 g, 7,2 mmoolia) ja kuivaa dibutyylieetteriä, • · kuumennettiin 150 °C:ssa neljä tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös 30 f lashkromatografoitiin silikageelillä (150 g) käyttäen « » ( lii seosta, jossa oli n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina.

• · · • · · *. Tämä antoi 1,5 g (34 % laskettuna 2-(difenyyliamino)eta- • nolista) (R)-N-(4-(2-(difenyyliamino)etoksi)-l-butyyli)- 3-piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteriä öljynä. TLC: 35 rf = 0,23 (Si02; n-heptaani/THF =7 : 3).

- 97541 15 (R)-N-( 4-( 2-( difenyyliami.no )etoksi )-l-butyyli )-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteriä (1,5 g, 3,5 mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natrium-hydroksidiliuosta (0,85 ml) lisättiin. Reaktioseosta se-5 koitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Väkevää vety-kloridihappoliuosta (1,7 ml) lisättiin jäähdyttäen reak-tioastiaa jäähauteessa ja dikloorimetaania (300 ml) lisättiin. Saatu emulsio kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka kitey-10 tettiin asetonista. Tämä antoi 1,1 g (73 %) otsikkoyhdis-tettä.

HPLC retentioaika = 26,9 minuuttia (järjestelmä A). Laskettu C24H33C1N203: lie: C, 66,6 %; H, 7,7 %; Cl, 8,2 %; N, 6,5 %; havaittu: 15 C, 66,6 %; H, 7,7 %; Cl, 8,4 %; N, 6,3 %.

Esimerkkien 11 ja 12 yhdisteet valmistettiin menetelmällä, joka on samanlainen kuin esimerkissä 10 kuvattu. Esimerkki 11 (R) -N- (3- (3-difenyyliamino-1—propyylioksi) -1-pro-20 pyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi

Sp. 138 - 140 °C. Laskettu C24H33C1N203; lie: C, 66,6 %; H, 7,7 %; Cl, 8,2 %; N, 6,5 %; havaittu: C, 66,9 %; H, 7,8 %; Cl, 8,2 %; N, 6,4 %.

Esimerkki 12 25 (R)-N-(2-(4-difenyyliamino-l-butyylioksi ) etyyli )- 3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi HPLC retentioaika = 27,0 minuuttia (järjestelmä A). Esimerkki 13 • · · (R) -N- (2- (3,3-difenyyli-l-propyylioksi) etyyli) -3-. 30 piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteri • ti I » « ”* Seosta, jossa oli natriumhydridiä (0,80 g, 0,020 f · * *·| moolia, 60-%:isena öljydispersiona) ja 3,3-difenyyli-l- propanolia (4,25 g, 0,020 moolia) kuivassa dibutyylieette-rissä (30 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 mi-35 nuuttia ja kuumennettiin sitten palautusjäähdytyslämpöti- - 97541 16 lassa 2,5 tuntia typen ilmakehässä. Reaktioseos jäähdytettiin 60 °C:seen ja 2-bromietyylitetrahydro-2-pyranyylieet-teriä (4,2 g, 0,020 moolia) lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia typen ilma-5 kehässä. Reaktioseos jäähdytettiin, pestiin vedellä ja orgaaninen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkromatografia silikageelillä (150 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina, antoi 2,6 g öljyä, joka liuotettiin isopropanoliin (25 ml). 4 N 10 rikkihappoliuosta (10 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa yksi tunti. Dikloorimetaania (250 ml) lisättiin ja erotettu orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin 15 haihdutettiin tyhjössä antamaan 2,5 g (49 %) 2-(3,3-di-fenyyli-l-propyylioksi)etanolia öljynä.

Liuos, jossa oli 2-(3,3-difenyyli-l-propyylioksi)-etanolia (2,5 g, 0,010 moolia) kuivassa THF:sä (20 ml), pantiin jäähauteeseen ja liuos, jossa oli n-butyyliliti-20 umia heksaaneissa (4,0 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain typen ilmakehässä. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseos-ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja kuumennettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilaan 1 tunniksi. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja p-tolueenisulfo-. 25 nyylikloridia (2,1 g, 0,011 moolia) lisättiin. Seosta se- ·*·.· koitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia ja kuumennet- • * j*. | tiin sitten palautusjäähdytyslämpötilaan 1 tunniksi. Jääh- » · dytettyyn reaktioseokseen lisättiin kuivaa kaliumkarbo- # · · naattia (2,0 g, 0,015 moolia) ja etyyli-(R)-3-piperidiini- . 30 karboksylaattia (2,0 g, 0,0125 moolia) ja seosta kuumen- • · « nettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. Jääh- • * « * dytetty reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml) ja uutet tiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdu-35 tettiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silika- it . 97541 17 geelillä (150 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina. Tämä antoi 0,9 g (11 % laskettuna 3,3-difenyyli-l-propanolista) otsikkoyhdistettä öljynä. TLC: rf = 0,24 (Si02; n-heptaani/THF = 7 : 3). XH NMR 6 5 (CDC13) 4,10 (t, 1H).

Esimerkki 14 (R) -N- (2- (3,3-difenyyli-l-propyylioksi) etyyli ) -3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi

Esimerkissä 13 valmistettua esteriä (0,9 g, 2,3 10 mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natrium-hydroksidiliuosta (0,6 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Väkevää vety-kloridihappoliuosta (0,7 ml) lisättiin jäähdyttäen reak-tioastiaa jäähauteessa ja dikloorimetaania (300 ml) lisät-15 tiin. Saatu emulsio kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan öljymäinen jäännös, joka kiteytettiin asetonista. Tämä antoi 0,5 g (54 %) otsikkoyhdistettä.

Sp. 178 - 179 °C. Laskettu C23H30ClNO3: lie: 20 C, 68,4 %; H, 7,5 %; Cl, 8,8 %; N, 3,5 %; havaittu: C, 67,9 %; H, 7,5 %; Cl, 8,8 %; N, 3,3 % ΧΗ NMR (DMS0-d6) δ 4,12 (t, 1H).

Esimerkki 15 N-(2-(3,3-difenyyli-l-propyylioksi)etyyli)-1,2,5,6-: ; 25 tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihappoetyyliesteri

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (20 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain typen ilmakehässä • · kuivaan etyleeniglykoliin (40 ml) 10 °C:ssa. Kun lisäys il· 4 oli suoritettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenläm- . 30 pötilassa. 3-bromi-l,1-difenyyli-l-propeenia (13,7 g, 50 ' S · “I mmoolia, valmistettu samalla tavalla kuin esimerkin 23 • · · ·, ’ menetelmässä on kuvattu) lisättiin ja reaktioseosta sekoi tettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Seos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 35 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natrium- 97541 18 sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkromatografia silikageelillä (150 g) käyttäen seosta, jossa oli sykloheksaania ja etyyliasetaattia (7 : 3) elu-enttina antoi 6,2 g (48 %) 2-(3,3-difenyyli-3-propen-l-5 yylioksi)etanolia.

2 - ( 3,3-difenyyli-3-propen-1-yylioksi)etanolia (4,0 g, 15,7 mmoolia) liuotettiin kuivaan dioksaaniin (80 ml) ja sekoitettiin vedyn ilmakehässä kolme tuntia huoneenlämpötilassa 10-%:isen palladium/hiili-katalyytin 10 (50-%:inen vesipitoinen tahna) läsnäollessa ja suodatet tiin sitten. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 4,0 g (100 %) 2-( 3,3-difenyyli-l-propyylioksi)etanolia.

Liuos, jossa oli 2-(3,3-difenyyli-l-propyylioksi)-etanolia (3,9 g, 15 mmoolia) kuivassa THF:ssä (30 ml) ja 15 jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (6,0 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten 20 huoneenlämpötilaan, p-tolueenisulfonyylikloridia (2,9 g, 15 mmoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1,5 tuntia. Etyyli-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiini-karboksylaatti hydrokloridia (3,8 g, 20 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (5,0 g, 38 mmoolia) lisättiin ja seosta 25 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja kuumennet- ·’·,· tiin sitten palautus jäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseok- • * ϊ sen annettiin seistä yön yli ja laimennettiin jäävedellä ··'. (25 ml) ja etyyliasetaatilla (100 ml). Erotettu orgaaninen % * · faasi uutettiin 10-%:isella sitruunahappoliuoksella (4 x . 30 50 ml) ja yhdistetyt vesipitoiset uutteet pestiin etyyli- • · · asetaatilla (25 ml). Hapan vesipitoinen faasi säädettiin • · « **! ’ pH-arvoon 5 natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla - 97541 19 ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 1,9 g (32 %) otsikkoyhdistettä öljynä.

TLC: rf = 0,21 (Si02; n-heptaani/THF - 7 : 3). lH NMR

(CDC13) δ 4,12 (t, 1H); 7,00 (m, 1H).

5 Esimerkki 16 N- (2- (3,3-di f enyyli -1-propyy Iloksi) etyyli )-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridiinikarboksyylihappohydrokloridi

Esimerkissä 15 valmistettu esteriä (1,9 g, 4,8 mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhyd-10 roksidiliuosta (1,0 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Väkevää vetyklori-dihappoliuosta (1,5 ml) lisättiin jäähdyttäen reaktioasti-aa jäähauteessa ja dikloorimetaania (500 ml) lisättiin. Saatu emulsio kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin 15 haihdutettiin tyhjössä antamaan öljymäinen jäännös, joka pestiin kahdesti asetonilla ja kiteytettiin etyyliasetaatista. Tämä antoi 1,5 g (78 %) otsikkoyhdistettä kiteisenä aineena.

Sp. 155 - 156 °C. Laskettu C23H28C1N03: lie: 20 C, 68,7 %; H, 7,0 %: Cl, 8,8 %; N, 3,5 %; havaittu: C, 68,2 %; H, 7,2 %; Cl, 8,8 %; N, 3,4 %.

*H NMR (DMS0-d6) δ 4,13 (t, 1H); 7,02 (m, 1H).

Esimerkki 17 (R) -N- (2- (3-fenyyli-3- (3- (trif luorimetyyli) fenyy-, . 25 li)-1-propyylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyy- lihappo etyyliesteri • · i Liuosta, jossa on n-butyylilitiumia heksaaneissa (16 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain typen ilmakehässä kui- vaan etyleeniglykoliin (40 ml) 10 °C:ssa. Kun lisäys oli . .·. 30 suoritettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpö- « · · • · · tilassa. 3-bromi-l-fenyyli-l-(3-(trifluorimetyyli)fenyy-li)-l-propeenia (12,0 g, 35 mmoolia, valmistettu samalla • · menetelmällä kuin esimerkissä 23) lisättiin ja reaktiose osta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 72 tuntia. Seos 35 kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla - 97541 20 (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Flashkromatografia jäännöksestä silikageelillä (150 g) käyttäen seosta, jossa oli sykloheksaania ja etyyliase-5 taattia (7 : 3) eluenttina antoi 5,9 g (52 %) 2-(3-fenyy-11-3-(3-( tri fluor ime tyyli ) f enyyli )-2-propen-l-yylioksi )-etanolia. 2-(3-fenyyli-3-(3-(trifluorimetyyli)fenyyli)-2-propen-l-yylioksi)etanolia (5,0 g, 15,5 mmoolia) liuotettiin kuivaan dioksaaniin (80 ml) ja sekoitettiin vedyn 10 ilmakehässä 18 tuntia huoneenlämpötilassa 10-%risen pal-ladium/hiili-katalyytin (50-%:inen vesipitoinen tahna) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin tyhjössä antamaan 4,0 g (95 %) 2-(3-fenyyli-3-(3-trifluorimetyyli) fenyyli)-l-propyylioksi)etanolia. LH NMR (CDC13) 15 6 4,20 (t, 1H).

Liuos, jossa oli 2-(3-fenyyli-3-(3-trifluorimetyyli ) fenyyli ) -1-propyylioksi )etanolia (4,8 g, 15 mmoolia) kuivassa THFrssä (35 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuos, jossa oli n-bu-20 tyylilitiumia heksaaneissa (6,0 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittaan. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, p-toluee-nisulfonyylikloridia (2,9 g, 15 mmoolia) lisättiin ja se- . . 25 osta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja jääh- dytettiin sitten huoneenlämpötilaan. Etyyli-(R)-3-piperi- • · : diinikarboksylaattia (3,2 g, 20 mmoolia) ja kaliumkarbo- naattia (2,8 g, 20 mmoolia) lisättiin ja seosta kuumennet-tiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Reaktioseos laimen- . .·. 30 nettiin jäävedellä (100 ml) ja etyyliasetaatilla (150 ml).

• · · t*|*t Erotettu orgaaninen faasi pestiin laimealla natriumbikar- t · · bonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuo- • · ’ ’ : tin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silikageelillä (100 g) käyttäen seosta, jossa oli syklo- li 97541 21 heksaania ja etyyliasetaattia (7 :3) eluenttina, antamaan 2,4 g (35 %) otsikkoyhdistettä öljynä.

TLC: rf = 0,11 (Si02; sykloheksaani/etyyliasetaatti = 7:3). XH NMR (CDClj) 6 4,20 (t, 1H).

5 Esimerkki 18 (R) -N- (2- (3-fenyyli-3- (3- (trif luor ime tyyli) fenyy-li)-1-propyylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyy-lihappo hydrokloridi

Esimerkissä 17 valmistettua esteriä (2,4 g, 5,2 10 mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhyd-roksidiliuosta (1,1 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Väkevää vetyklo-ridihappoliuosta (1,6 ml) lisättiin jäähdyttäen jäähau-teessa ja dikloorimetaania (400 ml) lisättiin. Saatu emul-15 sio kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan öljymäinen jäännös, joka pestiin kahdesti asetonilla ja liuotettiin tolueeniin (50 ml). Orgaaninen liuos uutettiin vedellä (2 x 50 ml) ja yhdistetyt vesipitoiset uutteet pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). 20 Vesi haihdutettiin vesipitoisesta faasista tyhjössä antamaan jäännös, joka pestiin dikloorimetaanilla. Tämä antoi 0,8 g (33 %) otsikkoyhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.

HPLC retentioaika = 11,4 minuuttia (järjestelmä A).

. ; 25 Laskettu C24H29C1F3N03.H20: lie: « « ·,*·: C, 58,8 %; H, 6,4 %; Cl, 7,5 %; N, 2,9 %; havaittu: :/·: C, 58,6 %; H, 6,5 %; Cl, 7,5 %; N, 2,7 %.

:H NMR (DMS0-d6) δ 4,30 (dt, 1H).

Esimerkki 19 . 30 (R) -N- (2-(3,3-bis (4-kloorifenyyli)-1-propyyli- oksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyli-esteri 2-( 3,3-bis( 4-kloorifenyyli )-2-propen-l-yylioksi )-etanolia (4,5 g, 14,0 mmoolia, valmistettu kuten esimer-35 kissä 35 on kuvattu) liuotettiin kuivaan dioksaaniin 97541 22 (50 ml) ja sekoitettiin vedyn ilmakehässä 18 tuntia huoneenlämpötilassa 10-%risen palladium/hiili-katalyytin (50-%:isena vesipitoisena tahnana) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 5 öljy, joka flashkromatografoitiin silikageelillä (100 g) käyttäen seosta, jossa oli sykloheksaani/etyylilasetaattia (6 : 4) eluenttina. Tämä antoi 3,5 g (78 %) 2-(3,3-bis(4-kloorifenyyli)-1-propyylioksi)etanolia.

TLC: rf = 0,40 (Si02; n-heptaani/etyyliasetaatti =3:7). 10 NMR (CDC13) δ 4,08 (t, 1H).

Liuos, jossa oli 2-(3,3-bis(4-kloorifenyyli)-1-propyylioksi )etanolia (3,5 g, 10,8 mmoolia) kuivassa THFrssä (25 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaa-15 neissa (4,3 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain. Kun lisäys 011 suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. p-tolueenisulfonyylikloridia (2,1 g, 10,8 mmoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja 20 asetonia (30 ml) lisättiin jäännökseen. Seos suodatettiin ja suodokseen lisättiin etyyli-(R)-3-piperidiinikarbok-sylaattia (1,8 g, 11,5 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (1,5 g, 10,8 mmoolia). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja sekoitettiin sitten kaksi päivää . 25 huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin • · ·.1·· haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkromatografia si- : likageelillä (200 g) käyttäen seosta, jossa oli n-hep- :1·1: taania ja etyyliasetaattia (6:4) eluenttina, antoi 2,0 g (40 %) otsikkoyhdistettä öljynä.

. .·. 30 TLC: rf = 0,17 (Si02; n-heptaani/etyyliasetaatti = 7 : 3).

• · · XH NMR (CDCI3) 6 4,13 (t, 1H).

• · · li · 97541 23

Esimerkki 20 (R) -N- (2-(3,3-bis(4-kloorifenyyli)-1-propyyli-oksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydro-kloridi 5 Esimerkissä 19 valmistettua esteriä (1,9 g, 4,0 mmoolia) liuotettiin etanoliin (15 ml) ja 4 N natriumhyd-roksidiliuosta (3,0 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Väkevää vetyklori-dihappoliuosta (1,5 ml) lisättiin jäähdyttäen jäähauteessa 10 ja dikloorimetaania (400 ml) lisättiin. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan öljymäinen jäännös, joka pestiin kahdesti asetonilla ja kiteytettiin etyyliasetaatista. Tämä antoi 1,4 g (74 %) otsikkoyhdistettä kiteisenä 15 aineena. Sp. 165 - 167 °C.

HPLC retentioaika = 13,7 minuuttia (järjestelmä A) lH NMR (DMS0-d6) δ 4,20 (t, 1H).

Esimerkki 21 (R) -N- (2 - (3,3-difenyyli-2-propen-l-yylioksi ) etyy-20 li)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteri (menetelmä B)

Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli propiofeno-nia (20,1 g, 0,15 moolia) kuivassa dietyylieetterissä (125 ml) ja jota pidettiin typen paineessa huoneenlämpö-. 25 tilassa, lisättiin liuos, jossa oli fenyylimagnesiumbromi- dia (55 ml, 3 M dietyylieetterissä) kuivassa dietyylieet-: terissä (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti ja :*·*: seos, jossa oli kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (100 ml) ja vettä (50 ml), lisättiin. Faasit erotettiin ja . .·. 30 vesipitoinen faasi uutettiin dietyylieetterillä (100 ml).

#·;·. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 0,5 N vetykloridihap- poliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin • · • ’ ' haihdutettiin tyhjössä antamaan kiinteä jäännös, joka jau hettiin sykloheksaanissa (100 ml). Kiinteä aine kerättiin 97541 24 suodattamalla ja kuivattiin antamaan 26,4 g (83 %) 1,1-difenyyli-l-propanolia.

Seosta, jossa oli 1,1-difenyyli-l-propanolia (64 g, 0,30 moolia), isopropanolia (300 ml) ja 5 N rikkihappo-5 liuosta (150 ml) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (600 ml) ja uutettiin tolueenilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan kiinteä jään-10 nös, joka jauhettiin iso-oktaanissa. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla antamaan 28,8 g (49 %) 1,1-difenyyli- 1- propeenia.

Seosta, jossa oli 1,1-difenyyli-l-propeenia (17,0 g, 0,10 moolia), hiilitetrakloridia (100 ml), bent-15 soyyliperoksidia (0,2 g) ja N-bromisukkiini-imidiä (17,8 g, 0,10 moolia), kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 3-bromi-l,1-difenyyli-l-propeeni kvanti-20 tatiivisena saantona.

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (7,3 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain typen ilmakehässä etyleeniglykoliin (20 ml) 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa. 25 3-bromi-l,1-difenyyli-l-propeenia (5,0 g, 18,3 mmoolia) • · :/♦· lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilas- sa yksi tunti, 80 °C:ssa 0,5 tuntia ja lopuksi huoneenläm- • · pötilassa kolme tuntia. Vettä (100 ml) lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Faasit erotettiin ja orgaani- . .·. 30 nen faasi pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin natrium- • · « sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen • · « *. flashkromatografia silikageelillä (150 g) käyttäen n-hep- • · taania ja THF (4 : 1) eluenttina, antoi 2,9 g (62 %) 2- (3,3-difenyyli-2-propen-l-yylioksi)etanolia.

ti . 97541 25

Liuos, jossa oli 2-(3,3-difenyyli-2-propen-l-yyli-oksi)etanolia (3,0 g, 11,8 mmoolia) kuivassa THFrssä (30 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaa-5 neissa (5,0 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja p-tolueeni-sulfonyylikloridia (2,3 g, 12,1 mmoolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Etyyli-(R)- 3-piperidiinikarboksylaattia (2,7 g, 17,7 mmoolia) ja ka-10 liumkarbonaattia (2,5 g, 17,7 mmoolia) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tuntia. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja natriumsitraattipuskuriliuoksella 15 (2 x 100 ml, pH 6). Sitten orgaaninen faasi uutettiin 5-%:isella sitruunahappoliuoksella (3 x 75 ml) ja yhdistetyt happamat vesipitoiset uutteet pestiin etyyliasetaatilla (25 ml). Happamaan vesipitoiseen liuokseen lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuosta kunnes pH oli 11 ja tämä 20 liuos uutettiin välittömästi etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsul-faatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 1,5 g (33 %) otsikkoyhdistettä öljynä.

TLC: rf = 0,20 (Si02; n-heptaani/THF « 7 : 3). *H NMR

·. ! 25 (CDC13) 6 4,08 (d, 2H); 6,22 (t, 1H).

: *.: Esimerkki 22 • · 1'·.: (R) -N- (2- (3,3-difenyyli-2-propen-l-yylioksi) etyy- • · li)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi

Esimerkissä 21 valmistettua esteriä (1,4 g, 3,6 30 mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhyd- • · · roksidiliuosta (0,9 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitet- • · · *. tiin huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Väkevää vetykloridi- : · happoliuosta (2,0 ml) lisättiin jäähdyttäen jäähauteessa ja dikloorimetaania (250 ml) lisättiin. Saatu emulsio kui-35 vattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyh- 26 9754Ί jössä antamaan öljymäinen jäännös, jota sekoitettiin asetonin kanssa. Tämä antoi 0,85 g (60 %) otsikkoyhdistettä kiteisenä aineena. Sp. 160 - 165 °C.

HPLC retentioaika = 16,6 minuuttia (järjestelmä A).

5 :H NMR (DMS0-d6) δ 4,03 (d, 2H); 6,22 (t, 1H).

Esimerkki 23 (R)-N-(2-(3-(2-metyylifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi 10 Propiofenonia (6,7 g, 50 mmoolia) lisättiin tipoit taan liuokseen, jossa oli 2-metyylifenyylimagnesiumklori-dia (30 ml 2,0 M liuoksena dietyylieetterissä) ja kuivaa THF (50 ml) typen ilmakehässä. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi tun-15 tia. Ylimäärä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta lisättiin ja seos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 10,4 g (92 %) l-(2-metyylifenyyli)-1-fenyyli-l-propanolia.

20 TLC: rf = 0,50 (Si02; n-heptaani/THF =7:3).

1-(2-metyylifenyyli)-1-fenyyli-l-propanolia (10,4 g, 46 mmoolia) liuotettiin isopropanoliin (100 ml) ja 4 N rikkihappoliuosta (50 ml) lisättiin. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia ja jäähdytet-25 tiin huoneenlämpötilaan. Vettä (300 ml) lisättiin ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt or- • · : gaaniset uutteet pestiin laimealla natriumbikarbonaatti- ♦ · ··· liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haih- ♦ · · dutettiin tyhjössä antamaan 9,0 g (91 %) l-(2-metyylife- , 30 nyyli)-l-fenyyli-l-propeenia.

• · · **!;* Liuokseen, jossa oli 1-( 2-metyylifenyyli )-1-fenyy- *·* * li-l-propeenia (9,0 g, 43 mmoolia) hiilitetrakloridissa (40 ml), lisättiin N-bromisukkiini-imidiä (7,7 g, 43 mmoolia) ja bentsoyyliperoksidia (0,1 g). Reaktioseosta 35 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia.

ti 97541 27 Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin silikageelin läpi ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 9,3 g (76 %) 3-bromi-1-(2-metyyli fenyyli)-1-fenyy1i-1-propeenia.

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa 5 (13,0 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain typen ilmakehässä etyleeniglykoliin (30 ml) 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa.

3-bromi-l-(2-metyylifenyyli)-l-fenyyli-l-propeenia (9,3 g, 32 mmoolia) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huo-10 neenlämpötilassa 100 tuntia. Seos kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkroma-tografia silikageelillä (200 g) käyttäen seosta, jossa oli 15 n-heptaania ja THF (4 : 1) eluenttina, antoi 3,9 g (45 %) 2-(3-( 2-metyylifenyyli )-3-fenyyli-2-propen-l-yylioksi )eta-nolia. TLC: rf = 0,20 (Si02; n-heptaani/THF = 7 : 3).

Liuos, jossa oli 2-(3-(2-metyylifenyyli)-3-fenyyli- 2-propen-l-yylioksi)etanolia (3,4 g, 12,5 mmoolia) kuivas-20 sa THF:ssä (30 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (5,5 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja p-tolueenisulfonyylikloridia (2,6 g, 13,8 mmoolia) li-. 25 sättiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tun- : tia. Etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (2,9 g, 18,8 :*·.· mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (2,6 g, 18,8 mmoolia) li- • · ;*·*; sättiin ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 18 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jääveteen , .·, 30 (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yh- • · » distetyt orgaaniset uutteet pestiin 10-%:isella natrium- • · » *. sitraattipuskuriliuoksella (2 x 100 ml, pH 6). Orgaaninen faasi uutettiin 5-%:isella sitruunahappoliuoksella (4 x 75 ml) ja yhdistetyt happamat vesipitoiset uutteet pestiin 35 tolueenilla (50 ml). Happamaan vesipitoiseen liuokseen - 97541 28 lisättiin 4 N natriumhydroksidiliuosta kunnes pH oli 9 ja tämä liuos uutettiin välittömästi etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natrium-sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 5 2,3 g (45 %) (R)-N-(2-(2-(2-metyylifenyyli)-3-fenyyli-2- propen-1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteriä öljynä. TLC: rf = 0,23 (Si02; n-hep- taani/THF =7:3).

(R)-N-(2-(3-(2-metyylifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-10 1-yylioksiJetyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyli esteriä (2,3 g, 5,6 mmoolia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhydroksidiliuosta (1,4 ml) lisättiin. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Väkevää vetykloridihappoliuosta lisättiin jäähdyttäen 15 reaktioastiaa jäähauteessa, kunnes pH oli 1 ja dikloorime-taania (250 ml) lisättiin. Saatu emulsio kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka kiteytettiin asetonista. Tämä antoi 1,75 g (76 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 145 - 150 °C.

20 Laskettu C24H30ClNO3:lie: C, 69,3 %; H, 7,3 %; Cl, 8,5 %; N, 3,4 %; havaittu: C, 69,0 %; H, 7,4 %; Cl, 8,5 %; N, 3,4 % XH NMR (DMS0-d6) δ 3,86 (d, 2H); 6,42 (t, 1H).

Esimerkki 24 25 (R)-N-(2-(3-(2-metyylifenyyli)-3-fenyyli-l-propyy- :*·.· lioksi) etyyli) -3-piperidiinikarboksyylihappohydro- * · kloridi • ·

Esimerkissä 23 valmistettua happoa (1,0 g, 2,4 • 4 » m mmoolia) liuotettiin metanoliin (20 ml) ja sekoitettiin 30 vedyn ilmakehässä yksi tunti huoneenlämpötilassa 10-%:isen • · · I" palladium/hiili-katalyytin (50-%:inen vesipitoinen tahna) • · · **| * läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin kuiviin jättämään jäännös, joka jauhettiin etyyliasetaatissa antamaan 0,8 g (80 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä 35 aineena. Sp. 137 - 140 °C.

il - 97541 29 HPLC retentioaika = 17,1 minuuttia (järjestelmä A).

XH NMR (DMSO-d6) δ 4,30 (t, 1H).

Esimerkki 25 (R) -N- (2-(3,3-bis(4-(trifluorimetyyli)fenyyli)-2-5 propen-1-yylioksi) etyyli )-3-piperidiinikarb- oksyy1ihappo

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (34,2 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain typen ilmakehässä etyleeniglykoliin (8 ml) alle 15 °C:ssa. Kun lisäys oli 10 suoritettu, seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpö-tilassa. Liuos, jossa oli 3-bromi-l,l-bis(4-(trifluorime-tyyli)fenyyli)-1-propeenia (35 g, 0,086 moolia, valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 23) tolueenissa (40 ml), lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen-15 lämpötilassa 60 tuntia ja sitten 55 °C:ssa 36 tuntia. Vettä (300 ml) lisättiin jäähdytettyyn reaktioseokseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (250 + 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä anta-20 maan jäännös, joka pestiin metanolilla ja dikloorimetaa-nilla peräkkäisesti. Tämä antoi 33,1 g (99 %) 2-(3,3- bis(4-(trifluorimetyyli)fenyyli)-2-propen-l-yylioksi)eta-nolia. TLC: rf = 0,50 (Si02; dikloorimetaani/metanoli = 19 : 1).

·. . 25 Seos, jossa oli 2-(3,3-bis(4-(trifluorimetyyli)fe- : nyyli)-2-propen-l-yylioksi )etanolia (25,0 g, 64 mmoolia) t*·.· ja trietyyliamiinia (16,2 g, 0,16 moolia) kuivassa tolu- * · j*:*. eenissa (100 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, * jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuos, jossa oli metaanisul- #·, 30 fonyylikloridia (14,6 g, 0,13 moolia) kuivassa tolueenissa • · · (100 ml) lisättiin tipoittain, niin että lämpötila pidet- • · · * » ♦ *. tiin alle 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktio- ; seosta sekoitettiin 45 minuuttia 5 °C:ssa ja sitten 30 minuuttia 15 °C:ssa. Vettä lisättiin (100 ml) ja seosta 35 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Faasit ero- 30 - 9754Ί tettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdella pienellä annoksella tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriurasulfaatilla ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin etyyli-(R)-3-piperidii-5 nikarboksylaattia (20,1 g, 0,13 moolia) jakaliumkarbonaat-tia (22,1 g, 0,16 moolia) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen kaksi päivää ja sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka 10 liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (125 ml) ja vettä (75 ml). 10-%:ista sitruunahappoliuosta lisättiin, kunnes pH oli 4 ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka liuotettiin tolueeniin (150 ml). Seosta, jossa oli 34-%:ista 15 sitruunahappoliuosta (56 ml) ja vettä (150 ml) lisättiin ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin vielä kerran seoksella, jossa oli 34-%:ista sitruunahappoliuosta (20 ml) ja vettä (50 ml). Yhdistettyihin vesipitoisiin uutteisiin lisättiin etyyliasetaattia (150 ml) ja ylimäärä 20 5-%:ista vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta. Faasit erotettiin, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 21,7 g (64 %) (R) -N- ( 2-( 3,3-bis( 4- (tri f luorimetyyli ) fenyyli ) -2-propen-1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyli-25 esteriä öljynä. TLC: rf = 0,60 (Si02; dikloorimetaani/me-tanoli/etikkahappo = 20 : 2 : 1).

• · X*·,· (R)-N-(2-(3,3-bis(4-( trifluorimetyyli Jfenyyli )-2- • · j. propen-l-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteriä (2,0 g, 3,8 mmoolia) liuotettiin etanoliin •e 30 (30 ml) ja 1 M natriumhydroksidiliuosta (17 ml) lisättiin.

• i f

Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tun- • « » • · · *, tia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja dikloorimetaania : (100 ml) lisättiin. Väkevää vetykloridihappoliuosta lisät tiin (1,9 ml) ja faasit erotettiin. Etyyliasetaattia li-35 sättiin orgaaniseen faasiin, joka sitten kuivattiin nat- - 97541 31 riumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 2,0 g (99 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena.

HPLC retentioaika = 7,8 minuuttia (järjestelmä C).

XH NMR (DMS0-d6) 6 4,07 (d, 2H); 6,50 (t, 1H).

5 Esimerkki 26 (R) -N- (2-(3,3-bis(4-(trifluorimetyyli)fenyyli) -1-propyylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi

Esimerkissä 25 valmistettua happoa (1,6 g, 3,0 10 mmoolia) liuotettiin metanoliin (45 ml) ja sekoitettiin vedyn ilmakehässä yksi tunti huoneen lämpötilassa 10-%risen palladium/hiili-katalyytin (35-%:inen vesipitoinen tahna) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin kuiviin jättämään jäännös, joka pestiin 15 useita kertoja dietyylieetterillä antamaan 1,6 g (97 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena.

HPLC retentioaika = 6,9 minuuttia (järjestelmä C).

:H NMR (DMS0-d6) δ 4,44 (t, 1H).

Esimerkki 27 20 (R) -N- (2-(3- (3-metoksifenyyli) -3- (2-metyylifenyy li )-2-propen-l-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi

Liuos, jossa oli etyylimagnesiumbromidia dietyyli- eetterissä (58 ml, 3 M), lisättiin tipoittain huoneenläm- 25 pötilassa seokseen, jossa oli 3-metoksibentsonitriiliä i'.i (21,2 g, 0,159 moolia) ja kuivaa THF (250 ml). Kun lisäys t'\i oli suoritettu, seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen • · 1 j lämpötilassa, kolme tuntia 40 °C:ssa ja lopuksi sekoitet- i tiin yön yli huoneen lämpötilassa. Vettä (250 ml) lisät- 4 30 tiin, mitä seurasi kyllästetty ammoniumkloridiliuos • · » lii (250 ml) ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpö- I I t “, tilassa. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin t etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin 35 tyhjössä antamaan 25,9 g (99 %) 3'-metoksipropiofenonia.

- 97541 32

Liuokseen, jossa oli 2-metyylifenyylimagnesiumbro-midia (valmistettu 4,9 g:sta magnesiumlastuja ja 24 ml:sta 2-bromitolueenia) kuivassa THF:ssä (300 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3'-metoksipropiofenonia 5 (25,9 g, 0,16 moolia) kuivassa THFrssä (200 ml). Kun li säys oli suoritettu, seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Vettä (250 ml) lisättiin, mitä seurasi kyllästetty ammoniumkloridiliuos (250 ml) ja seos jätettiin seisomaan yön yli. 4 N vetykloridihappoliuosta lisät-10 tiin, kunnes saatiin kirkas liuos, ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silikageelillä (690 g) käyttäen n-heptaanin pitoisuusgra-dienttia etyyliasetaatissa antamaan 28,2 g (55 %) l-(3-15 metoksifenyyli)-1-(2-metyylifenyyli)-l-propanolia.

Seosta, jossa oli l-(3-metoksifenyyli)-l-(2-metyy-lifenyyli)-1-propanolia (26,2 g, 0,10 moolia), isopropanolia (300 ml) ja 6 N rikkihappoliuosta (150 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos neutra-20 loitiin 4 N natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silikageelillä (800 g) käyttäen n-heptaania eluenttina antamaan 18,4 g _ ; 25 (76 %) 1-(3-metoksifenyyli)-1-(2-metyylifenyyli)-l-propee-

• M

I nia.

« · · ; ; Seosta, jossa oli l-(3-metoksifenyyli)-l-(2-metyy- • · « *· *· lifenyyli )-1-propeenia (18,3 g, 0,077 moolia), hiilitetra- • * · *·’ ’ kloridia (80 ml), bentsoyyliperoksidia (0,15 g) ja N-bro- 30 misukkiini-imidiä (14,2 g, 0,080 moolia), kuumennettiin palautus jäähdy tyslämpötilassa viisi tuntia. Reaktioseos • · · : : : jätettiin seisomaan yön yli huoneenlämpötilaan, suodatet tiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä antamaan 3-bromi-l-(3-metoksifenyyli)-1-(2-metyylifenyyli)-l-propeenikvanti-35 tatiivisena saantona.

97541 33

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (32,2 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain typen ilmakehässä etyleeniglykoliin (60 ml) 10 eC:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa.

5 Liuos, jossa oli 3-bromi-l-(3-metoksifenyyli)-1-(2-metyy-lifenyyli)-1-propeenia (24,4 g, 77 mmoolia) tolueenissa (50 ml), lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä päivää ja 65 °C:ssa kuusi tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, vettä (250 ml) lisättiin ja 10 seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 + 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkroma-tografia silikageelillä (320 g) käyttäen sykloheksaani- ja etyyliasetaatti- pitoisuusgradienttia eluenttina antoi 15 16,6 g (72 %) 2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metyylifenyy- li)-2-propen-l-yylioksi Jetanolia.

Liuosta, jossa oli 2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metyylifenyyli)-2-propen-l-yylioksi)etanolia (7,6 g, 25,4 mmoolia) kuivassa tolueenissa (150 ml), jäähdytettiin jää-20 hauteessa ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (11,2 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja p-tolu-eenisulfonyylikloridia (5,3 g, 28 mmoolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Etyy-: 25 li-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (8,8 g, 50 mmoolia) ja .·. ; kaliumkarbonaattia (7,7 g, 50 mmoolia) lisättiin ja seosta • « · \ *. sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia. Tolueenia • · · (100 ml), asetonia (50 ml) ja kaliumjodidia (1,7 g) lisät- • « · tiin ja reaktioseosta kuumennettiin 75 °C:ssa 84 tuntia. 30 Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutet-tiin tyhjössä. Jäännös flashkromatografoitiin silikagee-V : Iillä (250 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja etyyliasetaattia (4 : 1) eluenttina, antamaan 7,5 g (68 %) (R)-N-( 2-(3-( 3-metoksifenyyli )-3-( 2-metyylifenyyli ) -2-pro- . 97541 34 pen-l-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyy-liesteriä öljynä. TLC: rf = 0,20 (Si02; etyyliasetaatti).

(R)-N-( 2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-(2-metyylifenyy-li)-2-propen-l-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyyli-5 happo etyyliesteriä (7,3 g, 16,7 mmoolia) liuotettiin etanoliin (50 ml) ja 50-%:ista natriumhydroksidiliuosta (6,7 g) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia ja vettä (250 ml) lisättiin. Seos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 25 ml) ja vesipi-10 toinen faasi neutraloitiin väkevällä vetykloridihappo-liuoksella. Osa liuottimesta haihdutettiin tyhjössä ja pH säädettiin arvoon 1 väkevällä vetykloridihapolla. Hapan vesipitoinen liuos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 250 + 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magne-15 siumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin asetonista ja uudelleenkoteytettiin sitten tolueenin ja metanolin seoksesta antamaan 5,1 g (68 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 180 - 182 °C.

Laskettu C25H32C1N04: lie: 20 C, 67,3 %; H, 7,2 %; Cl, 8,0 %; N, 3,1 %; havaittu: C, 67,3 %; H, 7,4 %; Cl, 7,9 %; N, 3,0 %.

*H NMR (DMS0-d6) δ 3,85 (d, 2H), 6,43 (t, 1H).

Esimerkki 28 (R) -N- (2- (3-(3-metoksifenyyli) -3-(2-metyylifenyy-25 li)-1-propyylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyy- • · j lihappo hydrokloridi I *. Esimerkissä 27 valmistettua happoa (2,0 g, 4,5 • · · • · · mmoolia) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja sekoitettiin « t · ’·* * vedyn ilmakehässä yksi tunti huoneen lämpötilassa 30 10-%: isen palladium/hiili-katalyytin (65-%:inen vesipitoi- nen tahna) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos • · « '·/· : haihdutettiin kuiviin jättämään kiinteä jäännös, joka uudelleenkiteytettiin asetonin ja etyyliasetaatin seoksesta antamaan 0,30 g (23 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 132 -35 138 °C.

97541 35

Laskettu C25H34C1N04.1/2H20:lie: C, 65,7 %; H, 7,7 %; Cl, 7,8 %; N, 3,1 %; havaittu: C, 65,4 %; H, 7,6 %; Cl, 8,2 %; N, 2,9 %.

XH NMR (DMSO-d6) δ 4,23 (t, 1H).

5 Esimerkki 29 (R)-N-(2-(3,3-bis(2-metyylifenyyli)-2-propen-l-yy-lioksi)-etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hyd-rokloridi

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa 10 (14 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain typen ilmakehässä etyleeniglykoliin (28 ml) 0 °C;ssa. Kun lisäys oli täydellinen, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa.

3-bromi-l,l-bis(2-metyylifenyyli)-1-propeenia (10,5 g, 35 mmoolia, valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 23 15 on kuvattu) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia ja 70 °C:ssa 24 tuntia. Vettä (100 ml) lisättiin ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. 20 Jäännöksen flashkromatografia silikageelillä (250 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja etyyliasetaattia (10 : 1) eluenttina antoi 3,0 g (30 %) 2-(3,3-bis( 2-metyylifenyyli)-2-propen-l-yylioksi )etanolia.

Liuos, jossa oli 2-(3,3-bis(2-metyylifenyyli)-2-, , ; 25 propen-l-yylioksi)etanolia (3,0 g, 10,7 mmoolia) kuivassa | tolueenissa (100 ml), jäähdytettiin jäähauteessa ja liuos, • · · \ jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (4,7 ml, 2,5 M) • · · lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 15 mi- « * * *·* * nuuttia huoneenlämpötilassa ja g-tolueenisulfonyyliklori- 30 dia (2,2 g, 11,7 mmoolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin ·.·.· huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Etyyli-(R)-3-piperidiini- • · · : : ί karboksylaattia (3,4 g, 21,4 mmoolia) ja kaliumkarbonaat tia (2,9 g, 21,4 mmoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten 75 °C:ssa 12 tun-35 tia. Kaliumjodidia (0,9 g) lisättiin ja seosta kuumennet- - 97541 36 tiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Jäähdytetty reaktio-seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkromatografia silikageelillä (150 g) käyttäen n-heptaanin pitoisuusgradienttia etyyliasetaatissa eluent-5 tina, antoi 2,2 g (49 %) (R)-N-(2-(3,3-bis(2-metyylifenyy-li)-3-propen-l-yyli Joksietyyli)-3-piperidiinikarboksyyli-happo etyyliesteriä öljynä. TLC: rf = 0,55 (Si02; etyyli-asetaatti/metanoli =9 : 1).

(R)-N-(2-(3,3-bis(2-metyylifenyyli)-2-propen-l-10 yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyylieste- riä (2,2 g, 5,1 mmoolia) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja 12 N natriumhydroksidiliuosta (2,1 ml) lisättiin. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Vettä (200 ml) lisättiin ja seos uutettiin dietyylieetterillä 15 (5 x 20 ml). pH säädettiin arvoon 1 väkevällä vetykloridi- hapolla ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 250 + 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka kiteytettiin etyyliasetaatista ja lopuksi 20 uudelleenkiteytettiin metanolin ja tolueenin seoksesta.

Tämä antoi 1,4 g (66 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 188 - 190 °C.

Laskettu C25H32ClN03:lle: C, 69,8 %; H, 7,5 %; N, 3,3 %; havaittu: 25 C, 70,0 %; H, 7,7 %; N, 3,2 %.

I *. *H NMR (DMSO-dJ δ 3,95 (d, 2H); 5,90 (t, 1H).

* ’ Esimerkki 30 • · · ’·** (R)-N-(2-(3,3-bis(2-metyylifenyyli)-1-propyyli- • · « *·* * oksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydro- 30 kloridi « ·.·,· Esimerkissä 29 valmistettua happoa (1,1 g, 2,6 : : : mmoolia) liuotettiin metanoliin (25 ml) ja seosta sekoi tettiin vedyn paineessa yksi tunti huoneen lämpötilassa 10-%risen palladium/hiili-katalyytin (35-%:inen vesipitoi-35 nen tahna) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos 97541 37 haihdutettiin kuiviin jättämään jäännös, jota käsiteltiin seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja asetonia, ja suodatettiin antamaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytet-tiin metanolin ja tolueenin seoksesta antamaan 0,75 g 5 (67 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 193 - 195,5 °C.

Laskettu C25H34C1N03:lie: C, 69,5 %; H, 7,9%; N, 3,2 %; havaittu: C, 69,6 %; H, 8,3 %; N, 3,2 %.

10 *Η NMR (DMS0-d6) δ 4,38 (t, 1H).

Esimerkki 31 (R)-N-(3-(3,3-bis(2-metyylifenyyli)-2-propen-l-yy-lioksi) -1-propyyli) -3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi 15 Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (15,2 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain typen ilmakehässä 1,3-propaanidioliin (31 ml) jäähauteessa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa. 3-bromi-l,l-bis(2-metyylifenyyli)-1-propeenia 20 (11,5 g, 38 mmoolia, valmistettu samalla tavalla kuin esi merkissä 23 on kuvattu) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja 75 °C:ssa 36 tuntia. Vettä (100 ml) lisättiin ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen ; 25 faasi pestiin vedellä (2 x 50 ml), kuivattiin magnesium- I I sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen • » » ♦ · * * * flashkromatografia silikageelillä (300 g) käyttäen n-hep- • · « *· taanin pitoisuusgradienttia etyyliasetaatissa eluenttina, ' antoi 3,5 g (31 %) 3-(3,3-bis( 2-metyylif enyyli )-2-propen- 30 l-yylioksi)-l-propanolia.

Liuos, jossa oli 3-( 3,3-bis( 2-metyylifenyyli )-2-propen-l-yylioksi )-l-propanolia (3,45 g, 11,6 mmoolia) kuivassa tolueenissa (150 ml), jäähdytettiin jäähauteessa ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa 35 (5,1 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoi- 97541 38 tettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa ja p-tolueenisul-fonyylikloridia (2,44 g, 12,8 mmoolia) lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Etyyli-(R)- 3-piperidiinikarboksylaattia (4,5 g, 23,3 mmoolia) ja ka-5 liumkarbonaattia (3,2 g, 23,3 mmoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten 75 °C:ssa 12 tuntia. Kaliumjodidia (1,0 g) ja asetonia (40 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 tuntia. Asetonia (50 ml) lisättiin ja jäähdytetty 10 reaktioseos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjös sä. Jäännöksen flashkromatografia silikageelillä (280 g) käyttäen n-heptaanin pitoisuusgradienttia etyyliasetaatissa eluenttina, antoi 2,6 g (52 %) (R)-N-(3-(3,3-bis(2-me-tyylifenyyli )-2-propen-l-yylioksi )-1-propyyli )-3-piperi-15 diinikarboksyylihappo etyyliesteriä öljynä.

TLC: rf = 0,52 (Si02; metanoli/etyyliasetaatti = 1 : 9).

( R)-N- (3-(3,3-bis(2-metyylifenyyli)-2-propen-l-yylioksi )-1-propyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteriä (2,6 g, 6,0 mmoolia) liuotettiin etanoliin 20 (20 ml) ja 12 N natriumhydroksidiliuosta (2,5 ml) lisät tiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Vettä (250 ml) lisättiin ja seos uutettiin dietyy-lieetterillä (2 x 50 ml). 2 M vetykloridihappoliuosta lisättiin vesipitoiseen faasiin, kunnes saavutettiin pH arvo ; 25 1 ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 200 ml). Yh- I \ distetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatil- « · · \ ^ la ja liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, • · · ’· *· jota käsiteltiin seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja • · * *·’ ' asetonia, ja uudelleenkiteytettiin lopuksi seoksesta, jos- 30 sa oli metanolia ja tolueenia. Tämä antoi 1,3 g (49 %) :.j,: otsikkoyhdistettä.

: i : TLC: rf = 0,47 (Si02; metanoli/dikloorimetaani = 1 : 1).

Sp. 156 - 158 °C.

Il: 97541 39

Laskettu C26H34C1N03:lie: C, 70,3 %; H, 7,7 %; N, 3,2 %; havaittu: C, 70,3 %; H, 7,7 %; N, 2,9 %.

XH NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (d, 2H); 5,87 (t, 1H).

5 Esimerkki 32 (R)-N-(3-(3,3-bis(2-metyylifenyyli)-1-propyyli-oksi)-1-propyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydrokloridi

Esimerkissä 31 valmistettua happoa (0,75 g, 1,7 10 mmoolia) liuotettiin metanoliin (25 ml) ja sekoitettiin vedyn ilmakehässä yksi tunti huoneen lämpötilassa 10-%:isen palladium/hiili-katalyytin (35-%:inen vesipitoinen tahna) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin kuiviin jättämään jäännös, jota käsiteltiin 15 seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja asetonia, ja suodatettiin antamaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytet-tiin tolueenista antamaan 0,20 g (26 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. TLC: rf = 0,39 (Si02; metanoli/dikloo-rimetaani = 1 : 1). Sp. 186 - 187 °C.

20 Laskettu C26H36C1N03: lie: C, 70,0 %; H, 8,1 %; N, 3,1 %; havaittu: C, 69,7 %; H, 8,2 %; N, 3,0 %.

*H NMR (DMS0-d6) 6 4,39 (t, 1H).

Esimerkki 33 25 (R)-N-(2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-fenyyli-2-propen- \ I 1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo * · · ;’· Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa • « · *· ’· (76 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain typen ilmakehässä • · · * etyleeniglykoliin (30 ml) 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suori- 30 tettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa.

3-bromi-l-( 3-metoksifenyyli ) -1 - f enyyli -1 -propeenia : : : (57,5 g, 0,19 moolia, valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 23 on kuvattu) tolueenissa (40 ml) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 84 tun-35 tia. Seos kaadettiin veteen (400 ml) ja uutettiin etyyli- 97541 40 asetaatilla (250 + 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsul-faatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka pestiin metanolilla ja dikloorimetaanilla, peräkkäi-5 sesti. Tämä antoi 53,1 g (99 %) 2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-l-yylioksi)etanolia. TLC: rf = 0,41 (Si02; kloroformi/metanoli = 19 : 1).

Seos, jossa oli 2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-l-yylioksi)etanolia (52 g, 0,18 moolia) ja tri-10 etyyliamiinia (46 g, 0,46 moolia) kuivassa tolueenissa (200 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytettiin alle 10 °C:seen ja liuos, jossa oli metaanisulfonyy-likloridia (41,7 g, 0,36 moolia) kuivassa tolueenissa (200 ml) lisättiin tipoittain niin, että lämpötila pidet-15 tiin alle 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reak- tioseosta sekoitettiin yksi tunti 5 °C:ssa ja sitten 0,5 tuntia n. 15 °C:ssa. Vettä (250 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Erotettu orgaaninen faasi pestiin 5-%:isella natriumbikarbonaat-20 tiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsul- faatilla. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin n. 500 ml:n tilevuuteen tyhjössä. Etyyli-(R)-3-piperidiini-karboksylaattia (57,2 g, 0,36 moolia) ja kaliumkarbonaattia (62,8 g, 0,46 moolia) lisättiin ja seosta kuumennet-. 25 tiin palautusjäähdyttäen 48 tuntia. Jäähdytetty reak- * « i | tioseos suodatettiin ja kiinteä aine pestiin tolueenilla | * « *· *; ja etyyliasetaatilla, peräkkäisesti. Yhdistetyt orgaaniset • · · *· suodokset haihdutettiin tyhjössä antamaan öljymäinen jään- * · * • · · ’ nös, joka liuotettiin etyyliasetaattiin (250 ml). Vettä 30 (150 ml) lisättiin ja pH säädettiin arvoon 4 10-%:isella : sitruunahappoliuoksella. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä (150 ml). Yhdistetyt vesipitoiset faasit uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja poistettiin. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 5-%:isella nat-35 riumbikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin

II

97541 41 natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin tolueeniin (150 ml) ja liuos, jossa oli viinihappoa (42 g) vedessä (120 ml) lisättiin. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin toisella liuok-5 sella, jossa oli viinihappoa (12 g) vedessä (150 ml). Yhdistetyt vesipitoiset uutteet uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml) joka poistettiin. Etyyliasetaattia (200 ml) lisättiin happamaan vesipitoiseen faasiin, joka tehtiin emäksiseksi ylimäärällä natriumbikarbonaattiliuosta. Ero-10 tettu orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 46,6 g (60 %) (R)-N-(2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-l-yylioksi )etyyli) -3-piperidiinikarbok-syylihappo etyyliesteriä öljynä. TLC: rf = 0,36 (Si02; 15 kloroformi/metanoli/etikkahappo =20 : 2 : 1).

(R)-N-(2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyylies-teri (25 g, 59 mmoolia) liuotettiin 96-%:iseen etanoliin (275 ml) ja 12 N natriumhydroksidiliuosta (22 ml) lisät-20 tiin. Reaktioseos pidettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja dikloorimetaania (250 ml) lisättiin. Väkevää vetykloridihappoliuosta (29,5 ml) lisättiin jäähdyttäen reaktioastiaa jäähautees-sa. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin nat-25 riumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan • · * I | jäännös, joka liuotettiin veteen (250 ml). Vesipitoinen • · · *·'*· liuos uutettiin tolueenilla (3 x 50 ml) ja dietyylieet- • · · *. *! terillä (50 ml). Orgaaniset uutteet poistettiin ja vesipi- • · » V · toisen faasin vesi haihdutettiin tyhjössä antamaan 25 g 30 (98 %) otsikkoyhdistettä öljynä.

: TLC: rf = 0,23 (Si02; kloroformi/metanoli/etikkahappo = :*·*; 80 : 15 : 5). HPLC retentioaika = 12,0 ja 12,4 minuuttia (järjestelmä B).

XH NMR (DMS0-d6) δ 4,02 (t, 2H); 6,25 (dt, 1H).

97541 42

Esimerkki 34 (R)-N-(2-(3-(3-metoksifenyyli)-3-fenyyli-l-propyy-lioksi )etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo fuma-raatti 5 Esimerkissä 33 valmistettua happoa (20,0 g, 46,3 mmoolia) liuotettiin metanoliin (300 ml) ja sekoitettiin vedyn ilmakehässä yksi tunti huoneenlämpötilassa 10-%:isen palladium/hiili-katalyytin (35-%:inen vesipitoinen tahna) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin 10 kuiviin jättämään jäännös, joka pestiin dikloorimetaanilla antamaan 19,2 g (96 %) otsikkoyhdistettä vaahtona. Aine käänteisfaasi-pylväskromatografoitiin käyttäen seosta, jossa oli metanolia, 2 M vesipitoista ammoniakkiliuosta ja 3-%:ista vesipitoista natriumkloridiliuosta (60 : 10 : 30) 15 eluenttina. Tämä antoi 12,0 g (53 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena.

HPLC retentioaika = 11,0 minuuttia (järjestelmä B).

XH NMR (DMS0-d6) δ 4,05 (t, 1H).

Esimerkki 35 20 (R) -N- (2- (3,3-bis(4-kloorifenyyli)-2-propen-l-yyli- oksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyli-esteri

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (15,0 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain typen ilmakehässä . 25 etyleeniglykoliin (30 ml) 10 °C:ssa. Kun lisäys oli täy- • · * I ) dellinen, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneenlämpöti- lassa. 3-bromi-l,l-bis(4-kloorifenyyli)-1-propeenia *· '· (13,0 g, 38 mmoolia, valmistettu samalla tavalla kuin esi- • · · • * 4 V ' merkissä 23 on kuvattu) lisättiin ja reaktioseosta sekoi- 30 tettiin huoneenlämpötilassa 72 tuntia. Seos kaadettiin ::: veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin natrium- * sulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkromatografia silikageelillä (200 g) käyttäen seosta, 35 jossa oli n-heptaania ja etyyliasetaattia (3 : 2) eluent- ti 97541 43 tina, antoi 8,1 g (66 %) 2-(3,3-bis(4-kloorifenyyli)-2-propen-l-yylioksi)etanolia, sp. 93 - 95 °C.

Liuos, jossa oli 2-(3,3-bis(4-kloorifenyyli)-2-pro-pen-l-yylioksi)etanolia (4,0 g, 12,4 mmoolia) kuivassa 5 THF:ssä (25 ml) typen ilmakehässä, jäähdytettiin 10 °C:seen ja liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaa-neissa (5,4 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa ja p-tolu-eenisulfonyylikloridia (2,6 g, 13,8 mmoolia) lisättiin. 10 Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Etyyli- ( R ) -3-piperidiinikarboksylaattia (1,9 g, 12,1 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia (3,4 g, 24,6 mmoolia) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin THF (50 ml). Seos suo-15 datettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen flashkromatografia silikageelillä (100 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja etyyliasetaattia (3 : 2) eluent-tina, antoi 0,6 g (11 %) otsikkoyhdistettä öljynä.

XH NMR (CDC13) δ 4,02 (d, 2H); 6,20 (t, 1H).

20 Esimerkki 36 (R) -N- (2-(3,3-bis(4-kloorifenyyli)-2-propen-l-yyli-oksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo hydro-kloridi

Esimerkissä 35 valmistettu esteri (0,6 g, 1,3 mmoo-. . 25 lia) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhydrok- * sidiliuosta (0,5 ml) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin ♦ » · *·*’ huoneenlämpötilassa viisi tuntia. Väkevää vetykloridihap- • · • · · .*! poliuosta lisättiin jäähdyttäen jäähauteessa, kunnes pH- ♦ *» » *.· · arvo oli 1 ja dikloorimetaania (300 ml) lisättiin. Saatu 30 emulsio kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdu-: tettiin tyhjössä antamaan jäännös, jota ravisteltiin ase- tönin kanssa. Tämä antoi 0,3 g (50 %) otsikkoyhdistettä kiinteänä aineena. Sp. 203 - 204 °C.

97541 44

Laskettu C23H26Cl3N03.H20:lle: C, 56,5 %; H, 5,8 %; Cl, 7,3 %; N, 2,9 %; havaittu: C, 56,6 %; H, 5,5 %; Cl, 7,4 %; N, 2,6 %.

*H NMR (DMSO-d6) δ 4,02 (d, 2H); 6,30 (t, 1H).

5 Esimerkki 37 (R) -N- (2- (3- (3-kloorifenyyli) -3-fenyyli-2-propen-1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (75 ml, 2,5 M) lisättiin tipoittain typen ilmakehässä ety-10 leeniglykoliin (150 ml) 5 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. 3-bromi-l-(3-kloorifenyyli)-1-fenyyli-l-propeenia (58,5 g, 0,19 moolia, valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 22) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenläm-15 pötilassa 96 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka pestiin metanolilla ja di-20 kloorimetaanilla peräkkäisesti. Tämä antoi 52,2 g (96 %) 2-(3-(3-kloorifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-l-yylioksi)eta-nolia. TLC: rf = 0,10 (Si02; n-heptaani/etyyliasetaatti = 4 : 1).

Seos, jossa oli 2-(3-(3-kloorifenyyli)-3-fenyyli-; 25 2-propen-l-yylioksi)etanolia (52,2 g, 0,18 moolia) ja tri- • . i I j etyyliamiinia (45,7 g, 0,45 moolia) kuivassa tolueenissa * · *» ’ \ (200 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytet- j · · *<t* tiin 5 °C:seen ja liuos, jossa oli metaanisulfonyyliklori- • 4 *·* dia (41,4 g, 0,36 moolia) kuivassa tolueenissa (200 ml) 30 lisättiin tipoittain, niin että lämpötila pidettiin alle 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoi- ♦ · · s^· ϊ tettiin yksi tunti 5 °C:ssa. Vettä lisättiin (250 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin pienellä 35 määrällä tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 97541 45 suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä n. 500 ml:n tilavuuteen. Etyyli-(R)-3-piperidiinikarboksylaattia (56,8 g, 0,36 moolia) ja kaliumkarbonaattia (49,9 g, 0,36 5 moolia) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 päivää. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin natriumsitraattipus-kuriliuoksella (pH 5) ja uutettiin sitten 34-%:isella ve-10 sipitoisella viinihappoliuoksella (3 x 100 ml). Yhdistetyt happamat vesipitoiset uutteet kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä (3 1) ja etyyliasetaattia (400 ml). Natrium-hydroksidipellettejä (27,2 g) lisättiin, kunnes pH oli n. 4 ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin 15 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella (3 x 150 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 57,5 g (74 %) (R)-N-(2-(3-(3-kloorifenyy-li ) -3-fenyyli-2-propen-l-yylioksi )etyyli ) -3-piperidiini-karboksyylihappo etyyliesteriä öljynä. TLC: rf = 0,45 20 (Si02; dikloorimetaani/metanoli/etikkahappo =20 : 2 : 1).

(R)-N-( 2-(3-( 3-kloorifenyyli )-3-fenyyli-2-propen-1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyylies-teriä (3,0 g, 7,0 mmoolia) liuotettiin 96-%:iseen etanoliin (10 ml) ja 12 N natriumhydroksidiliuosta (1,75 ml) 25 lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa « · · *· viisi tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja dikloori- *. *· metaania lisättiin (100 ml). Väkevää vetykloridihappo- liuosta (2,9 ml) lisättiin jäähdyttäen jäähauteessa. Faa- « « « V * sit erotettiin ja orgaanisesta faasista liuotin haihdutet- 30 tiin tyhjössä. Vettä (100 ml) lisättiin jäännökseen ja : vesipitoinen liuos pestiin pienillä annoksilla etyyliase- taattia. Vesipitoinen faasi haihdutettiin tyhjössä n. 50 ml:ksi ja dikloorimetaania (250 ml) lisättiin. 4 N natriumhydroksidiliuosta lisättiin, kunnes pH oli 8,3. Faasit 35 erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaa- 97541 46 tiliä. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 2,7 g (96 %) otsikkoyhdistettä. HPLC retentioaika = 16,0 ja 16,3 minuuttia (järjestelmä B).

*H NMR (CDC13) δ 4,02 (t, 2H); 6,20 (dt, 1H).

5 Esimerkki 38 (R)-N-(2-(3-(3-metyylifenyyli)-3-fenyyli-2-propen- 1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia heksaaneissa (73 ml, 2,5 M), lisättiin tipoittain typen ilmakehässä 10 etyleeniglykoliin (150 ml) 5 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa . 3-bromi-1-(3-metyy1i fenyy1i)-1-fenyyli-1-propeenia (52 g, 0,18 moolia, valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 23 on kuvattu) lisättiin ja reaktioseosta sekoi-15 tettiin huoneenlämpötilassa viisi päivää. Reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan jäännös, joka flashkroma-20 tografoitiin silikageelillä (900 g) käyttäen seosta, jossa oli n-heptaania ja etyyliasetaattia eluenttina. Tämä antoi 31 g (64 %) 2-(3-(3-metyylifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-l-yylioksi)etanolia. TLC: rf = 0,08 (Si02; n-heptaani/etyyli-asetaatti = 4 : 1).

25 Seos, jossa oli 2-(3-(3-metyylifenyyli)-3-fenyyli- • « 1 \ ) 2-propen-l-yylioksi)etanolia (16 g, 60 mmoolia) ja tri- *· *j etyyliamiinia (15,1 g, 149 mmoolia) kuivassa tolueenissa ’· “· (75 ml) ja jota pidettiin typen ilmakehässä, jäähdytettiin · 5 °C:seen ja liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia 30 (13,7 g, 119 mmoolia) kuivassa tolueenissa (75 ml) lisät- ::: tiin tipoittain niin, että lämpötila pidettiin alle 10 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoi-tettiin 1,5 tuntia 5 °C:ssa. Vettä (100 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Faasit 35 erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin pienellä mää- 97541 47 rällä tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin etyyli-(R)-3-piperidiinikar-boksylaattia (10,3 g, 66 mmoolia) ja kaliumkarbonaattia 5 (9,9 g, 72 mmoolia) ja seosta kuumennettiin palautusjääh- dyttäen kuusi päivää. Toinen annos etyyli-(R)-3-piperidii-nikarboksylaattia (5,3 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla 10 (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin nat- riumsitraattipuskuriliuoksella (2 x 100 ml, pH 5) ja uutettiin sitten 5-%:isella vesipitoisella sitruunahappo-liuoksella (4 x 100 ml). Tolueenia (120 ml) lisättiin yhdistettyihin happouutteisiin ja natriumhydroksidipellette-15 jä lisättiin seokseen, kunnes pH oli 8,5. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin tyhjössä antamaan 9,4 g (39 %) (R)-N-(2-(3-(3-metyylifenyyli)-3-fenyyli-2- propen-l-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo etyyliesteriä öljynä.

20 TLC: rf = 0,50 (Si02; dikloorimetaani/metanoli/etikka- happo = 20 : 2 : 1).

(R)-N-(2-(3-(3-metyylifenyyli)-3-fenyyli-2-propen-1-yylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappoetyylies-teriä (3,5 g, 8,6 mmoolia) liuotettiin 96-%:iseen etano- . . 25 liin (10 ml) ja 12 N natriumhydroksidiliuosta (2,2 ml) • · 1 * 1 lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 2 neljä tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja dikloori- • · · ’· metaania (100 ml) ja vettä (10 ml) lisättiin. Väkevää ve- • · · V 1 tykloridihappoliuosta (3,4 ml) lisättiin jäähdyttäen jää- 30 hauteessa. Faasit erotettiin ja orgaanisesta faasista haihdutettiin liuotin tyhjössä. Vettä (100 ml) lisättiin :’Γ: jäännökseen ja vesipitoinen liuos pestiin pienillä määril

lä etyyliasetaattia. Vesipitoinen faasi haihdutettiin n. 10 ml:n tilavuuteen. Dikloorimetaania (250 ml) ja vettä 35 (40 ml) lisättiin ja liuoksen pH säädettiin 8,5:ksi 4 N

97541 48 natriumhydroksidiliuoksella. Faasit erotettiin ja orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 2,4 g (74 %) otsikkoyhdistettä. HPLC retentioaika = 17,8 minuuttia (järjestelmä B).

5 NMR (CDC13) 6 4,03 (dd, 2H); 6,17 (t, 1H).

Esimerkki 39 (R)-N-(2-(3-(3-metyylifenyyli)-3-fenyyli-l-propyy-lioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo

Esimerkissä 38 valmistettua happoa (8,2 g, 21,6 10 mmoolia) liuotettiin metanoliin (150 ml) ja sekoitettiin vedyn ilmakehässä yksi tunti huoneen lämpötilassa 10-%risen palladium/hiili-katalyytin (35-%:inen vesipitoinen tahna) läsnäollessa ja suodatettiin sitten. Suodos haihdutettiin kuiviin jättämään jäännös, joka liuotettiin 15 dikloorimetaaniin ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä antamaan 2,3 g (28 %) otsikkoyhdistettä vaahtona.

HPLC retentioaika = 16,0 minuuttia (järjestelmä B).

*H NMR (DMS0-d6) δ 4,05 (t, 1H).

20 • · · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · · m • · · • · » 1 » » • · · • · ·

Claims (3)

1. 97541 49
2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten N-difenyylialkyylialkoksi- 5 substituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojen ja niiden estereiden, geometristen ja optisten isomeerien sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, r5 ίο I Y- (CH2) g-0- (CH2) r-N^J^.R4 ( J J CT^R6 15 jossa kaavassa Y on H1 R1 CH-CH,- tai C=CH- R2 R2 20 jolloin R1 ja R2 tarkoittavat fenyyliä, joka voi olla sub- stituoitu halogeenilla, trifluorimetyylillä, C^-alkyylillä tai C^-alkoksilla; s on 1, 2 tai 3; r on 2, 3 tai 4; R4 ja R5 tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä sidoksen; 25 ja R6 on OH tai C1.8-alkoksi, tunnettu siitä, että *· ’· a) yhdiste, jonka kaava on • ♦ • » · • · · • · • · Y-(CH2)s-0-(CH2)r-Z (II) « · · « · · 30 jossa Y, r ja s tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on : sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, p-tolueenisulfo- • · I .’Γ. naatti tai mesylaatti, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on III 35 97541 50 Γν5 HN\^T\r4 (III)
3. 5 O^R6 jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 10. r5 rv ^C=CH-(CH2)s-0-(CH2)r-N^J\R4 (IV) oV 15 jossa R1, R1, R4, R5, R6, r ja s tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrogenoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 ja R5 tarkoittavat vetyä ja Y on 20 r1^ Vh-ch9- r1^ ii Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan * «· I I (R)-N-( 2-( 3,3-difenyyli-l-propyylioksi )etyyli )-3-piperi- • · · * * diinikarboksyylihappo; *; " N-(2-(3,3-difenyyli-l-propyylioksi)etyyli )-1,2,5,6-tetra- V * hydro-3-pyridiinikarboksyylihappo; 30 (R) -N- (2- (3-fenyyli-3-(3- (tri f luorimetyyli) f enyyli) -1 -pro- · pyylioksi )etyyli )-3-piperidiinikarboksyylihappo; (R) -N- (2-( 3,3-bis( 4-kloorif enyyli )-l-propyylioksi) etyyli-3-piperidiinikarboksyylihappo; (R) -N- (2-(3- (3-metoksifenyyli )-3-( 2-metyylif enyyli) -1-pro-35 pyylioksi)etyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo; 97541 51 (R)-N-(3-(3,3-bis(2-raetyylifenyyli) -2-propen-1-yylioksi)-1-propyyli)-3-piperidiinikarboksyylihappo; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. • · · • 1 • · 1 • · · « «· • · • t 1 · n • · · • « · » · » 97541 52