ES2297859T3 - Uso de inhibidores de la captacion de gaba como agentes antitusivos. - Google Patents
Uso de inhibidores de la captacion de gaba como agentes antitusivos. Download PDFInfo
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE LA TOS EN MAMIFEROS, INCLUIDOS LOS SERES HUMANOS, QUE CONSISTE EN ADMINISTRAR A TAL MAMIFERO DE UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN INHIBIDOR DE LA ABSORCION DE GABA.
Description
Uso de inhibidores de la captación de GABA como
agentes antitusivos.
Esta invención se refiere al uso de una cantidad
eficaz de un inhibidor de la captación de GABA para tratar la tos
en un mamífero, incluyendo un humano, que lo necesite.
El ácido gamma-aminobutírico
(GABA) es un neurotransmisor inhibidor importante de los sistemas
nerviosos central y periférico y es liberado en la sinapsis durante
la estimulación nerviosa donde pueden modular la actividad de otras
neuronas. Para la mayoría de los neurotransmisores, incluyendo el
GABA, la neurotransmisión se detiene con la captación rápida del
neurotransmisor a través de transportadores de alta afinidad
específicos localizados en las células gliales terminales
presinápticas y/o células gliales circundantes. Kanner, B. I., y
col., Critical Review of Biochemistry; CRC press; Boca Raton, FL,
1987; Vol. 22, pp 1-38.
Los compuestos que inhiben la captación del GABA
han demostrado ser útiles en el tratamiento de la ansiedad,
epilepsia, trastornos musculares y del movimiento y trastornos
mentales y emocionales (en la patente de EE.UU. Nº 4.383.999), así
como han demostrado unos potentes efectos anticonvulsivos (Yunger,
L. M., y col., J. Pharm. Exp. Ther. 1985, 110,
418-427).
El documento de EE.UU. 5.006.560 describe el uso
de agonistas GABA-B selectivos como agentes
antitusivos.
Actualmente, se desconocen inhibidores de la
captación de GABA que tengan utilidad como agentes antitusivos.
Esta presente invención reside en el
descubrimiento de que los compuestos que inhiben la captación de
GABA tienen un efecto terapéutico sobre el tratamiento de la tos en
un mamífero, incluyendo un humano.
Los compuestos que inhiben la captación de GABA
se usan en composiciones farmacéuticas como agentes antitusivos.
Compuestos ilustrativos y preferidos entre los
compuestos que tienen una actividad inhibidora de la captación de
GABA son los siguientes.
A)
que es ácido
(R)-1-(4,4-difenil-3-butenil)-3-piperidincarboxílico.
Este compuesto se describe en la patente de EE.UU. Nº 4.383.999,
como compuesto con actividad inhibidora de la captación de
GABA.
B)
que es
(R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]-3-piperidincarboxílico
y que se describe en Andersen y col., J. Med. Chem. 36, (1993)
1716-1725 como compuesto con actividad inhibidora de
la captación de
GABA.
C)
que es conocido como guvacina y que
se describe en Krogsgaard-Larsen, Molecular &
Cellular Biochemistry 31, 105-121 (1980) como
compuesto con actividad inhibidora de la captación de
GABA.
Las personas expertas en la materia pueden
determinar fácilmente si un compuesto es un inhibidor de la
captación de GABA mediante procedimientos conocidos tales como
aquellos descritos en la patente de EE.UU. Nº 4.383.999 y Ali, F.
E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660. Todos
esos compuestos están incluidos dentro del alcance de esta
invención.
Por el término "tratar" como se usa en el
presente documento se quiere decir terapia profiláctica o
terapéutica.
El término "inhibir la captación de GABA"
como se usa en el presente documento incluye la captación de GABA
por las terminaciones nerviosas del GABA, células gliales y
cualquier transportador de la superficie celular de GABA.
Los compuestos de la invención que inhiben la
captación de GABA se probaron por su capacidad para inhibir la tos
en el ensayo general descrito en Forsberg, y col., Respiration 59:
72-76 (1992), con las siguientes excepciones. El
ácido cítrico se nebulizó sobre los animales durante sólo un minuto.
Las toses se determinaron mediante el examen de la señal de flujo y
la observación de los animales de prueba.
Los siguientes compuestos, descritos en Ali, F.
E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660 como
potentes inhibidores de la captación de GABA, se probaron para su
potencia in vivo como agentes antitusivos.
Compuesto 1 - ácido
N-(4,4-difenil-3-butenil)-3-pirrolidinacético
[compuesto (1b) en Ali, F. E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28,
653-660].
Compuesto 2 - ácido
3-piperidincarboxílico [compuesto (2a) en Ali, F.
E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28, 653-660].
Compuesto 3 - ácido
(R)-N-(4,4-difenil-3-butenil)-3-piperidincarboxílico
[compuesto (R)-(2b) en Ali, F. E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28,
653-660].
Compuesto 4 - ácido
1,2,5,6-tetrahidro-3-piridincarboxílico
[compuesto (3a) en Ali, F. E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28,
653-660].
Compuesto 5 - ácido
N-(4,4-difenil-3-butenil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridincarboxílico
[compuesto (3b) en Ali, F. E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28,
653-660].
Compuesto 6 - ácido
cis-4-hidroxi-3-piperidincarboxílico
[compuesto (4a) en Ali, F. E., y col. J. Med. Chem. 1985, 28,
653-660].
Para llevar a cabo los experimentos se pusieron
cobayas Hartley macho con un peso entre 550 y 750 g en una cámara
de exposición de plástico transparente con un volumen interno de 61.
Se aplicó un flujo de aire modificado a la cámara a una velocidad
de flujo de 2 l/min durante la duración del experimento. Los cambios
en el flujo de aire en el interior de la caja se midieron mediante
el uso de un transductor de presión MP 45-14
(Validyne Engineering Corp. Northridge, CA) que tenía un rango de
+/- 2 cm de H_{2}O y un neumotacómetro (que consta de 9 filtros
de red 325) montados en la parte superior de la cámara de
exposición. Las señales de flujo se sacaron a un banco
preamplificador (Buxco Electronics Inc. Sharon CT), y se enviaron a
un registrador cronológico (Linearcorder WR 3320 Western Graphtech,
Irvine CA) para los análisis.
Se denotó la incidencia de tos por una
inspiración mayor a la normal (al menos dos veces la deflexión de
ventilación normal seguida inmediatamente por una inspiración
rápida y forzada (más de tres veces la digresión normal de la línea
basal). Una tos se distingue fácilmente del movimiento del animal,
de respiraciones aumentadas y boqueadas con una inspección
minuciosa de los datos. Debido a que los estornudos y la tos
presentan patrones de flujo similares, se diferenciaron por
observación visual de los animales.
Los compuestos de prueba se administraron a
través de la vía IP, y el tiempo de pre-tratamiento
fue de 30 minutos. El aerosol se administró a los animales
conectando un nebulizador ultrasónico de pequeño volumen (AeroSonic
modelo 5000D Devilbis Sumerset, PA) al flujo modificado
inmediatamente antes de la entrada de la cámara de exposición. Los
animales se expusieron a una disolución en aerosol de ácido cítrico
0,4 N. Se puso un volumen de 2 ml de disolución de ácido cítrico en
el nebulizador ultrasónico. En un minuto aproximadamente se
nebulizó 0,5 ml de la disolución a cada animal. Previamente se ha
demostrado que esto induce el reflejo de la tos. Se registró la
incidencia de la tos en 13 minutos (tiempo de aerosolización +
tiempo de observación), así como el tiempo hasta el comienzo de la
primera tos.
Las cobayas tratadas con un compuesto que inhibe
la captación de GABA presentaron un descenso significativo en la
aparición de la tos. Así, la administración de un compuesto que
inhibe la captación de GABA da como resultado un efecto terapéutico
como agente antitusivo.
Esta invención describe inhibidores de la
captación de GABA y sus sales o hidratos o solvatos
farmacéuticamente aceptables que son útiles para el tratamiento de
la tos en mamíferos, incluyendo humanos.
Un inhibidor de la captación de GABA o una de
sus sales o hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables se
puede administrar a un sujeto en una forma de dosificación
convencional preparada combinando un inhibidor de la captación de
GABA o una de sus sales o hidratos o solvatos farmacéuticamente
aceptables, con un vehículo o diluyente convencional
farmacéuticamente aceptable según técnicas conocidas.
Alguien experto en la materia reconocerá que la
forma y el carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable está dictado por la cantidad de principio activo con la
cual se debe combinar, la vía de administración y otras variables
muy conocidas. Se administra un inhibidor de la captación de GABA o
una de sus sales o hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables
a un mamífero, incluyendo un humano, en una cantidad suficiente para
prevenir o aliviar la tos.
La vía de administración del inhibidor de la
captación de GABA no es crucial pero normalmente es vía oral o
parenteral, preferentemente vía oral. Las formas de administración
parenteral incluyen; administración intrarectal, transdérmica,
intravaginal o intraperitoneal. En general se prefieren las formas
subcutáneas e intramusculares de administración parenteral. El
régimen de dosificación parenteral diario será una cantidad eficaz
no tóxica preferentemente seleccionada en el intervalo de 0,001
mg/kg aproximadamente a 20 mg/kg de peso corporal total
aproximadamente, lo más preferentemente, entre 0,01 mg/kg
aproximadamente y 5 mg/kg aproximadamente. Preferentemente, cada
unidad de dosificación parenteral contendrá el principio activo en
una cantidad entre 2 mg aproximadamente y 150 mg
aproximadamente.
Los inhibidores de la captación de GABA que son
activos cuando se administran oralmente se pueden formular en forma
de líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones,
comprimidos, cápsulas y caramelos.
Una formulación líquida en general constará de
una suspensión o disolución del compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable en un vehículo(s) líquido
adecuado, por ejemplo, etanol, glicerina, disolvente no acuoso, por
ejemplo, polietilenglicol, aceites, o agua con un agente de
suspensión, un agente conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimido se puede
preparar usando cualquier vehículo(s) farmacéutico adecuado
usado rutinariamente para la preparación de formulaciones sólidas.
Los ejemplos de esos vehículos incluyen estearato de magnesio,
fécula, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsula se puede
preparar usando procedimientos de encapsulación rutinarios. Por
ejemplo, se pueden preparar comprimidos que contienen el principio
activo usando vehículos normales y a continuación se rellena una
cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una
dispersión o suspensión usando cualquier vehículo(s)
farmacéutico adecuado, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites y a continuación la dispersión o suspensión se
rellena en una cápsula de gelatina blanda.
El régimen de dosificación oral diario será una
cantidad no tóxica eficaz preferentemente seleccionada en el
intervalo de 0,001 mg/kg aproximadamente a 20 mg/kg de peso corporal
total aproximadamente. Preferentemente cada unidad de dosificación
oral contendrá el principio activo en una cantidad de entre 2 mg
aproximadamente y 150 mg aproximadamente.
Aunque es posible administrar sólo un principio
activo, es preferible presentarlo en forma de formulación
farmacéutica.
Alguien experto en la materia reconocerá que la
cantidad óptima y la separación de las dosificaciones individuales
de un inhibidor de la captación de GABA o una de sus sales o
hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables estarán
determinadas por la naturaleza y la gravedad de la dolencia exacta
tratada, la forma, la vía y el sitio de administración, y el
paciente particular tratado, y esos parámetros óptimos se pueden
determinar mediante técnicas convencionales. Alguien experto en la
materia también apreciará que el transcurso óptimo del tratamiento,
es decir, el número de dosis de un inhibidor de la captación de GABA
o una de sus sales o hidratos o solvatos farmacéuticamente
aceptables dados al día y la duración de la terapia, puede ser
determinados por aquellos expertos en la materia usando pruebas de
determinación del transcurso del tratamiento convencionales.
\newpage
La invención también proporciona el uso de un
compuesto que inhibe la captación de GABA en la fabricación de un
medicamento para su uso como agente antitusivo.
En el presente documento también se describe el
uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto que
inhibe la captación de GABA y un vehículo farmacéuticamente
aceptable como agente antitusivo.
Cuando los compuestos de la invención se
administran de acuerdo con la presente invención no se esperan
efectos toxicológicos inaceptables.
A continuación se dan los resultados de las
pruebas de los compuestos de esta invención.
Los datos de la Tabla I anterior demuestran el
efecto terapéutico de los compuestos que inhiben la captación de
GABA como agentes antitusivos.
Todos los compuestos que se describen
específicamente en el presente documento son conocidos y se pueden
preparar fácilmente por aquellos con conocimientos en la materia.
No obstante, esta invención se refiere a todos los compuestos que
inhiben la captación de GABA.
Sin una elaboración adicional, se cree que
alguien experto en la materia puede, usando la descripción
precedente, utilizar la presente invención hasta su grado máximo.
Por tanto, los siguientes ejemplos se deben interpretar como
meramente ilustrativos y no una limitación de ninguna forma del
alcance de la presente invención.
Ejemplo
1
Se produce una forma de dosificación oral para
la administración de un inhibidor de la captación de GABA rellenando
una cápsula normal de gelatina dura de dos piezas con los
principios en las proporciones mostradas en la Tabla II, a
continuación.
Ejemplo
2
Se produce una forma inyectable para la
administración de un inhibidor de la captación de GABA agitando el
1,5% en peso de ácido
(R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]-3-piperidincarboxílico
en el 10% en volumen de propilenglicol en agua.
Ejemplo
3
La sacarosa, el sulfato de calcio dihidratado y
un inhibidor de la captación de GABA mostrados en la Tabla III a
continuación, se mezclaron y se granularon en las proporciones
mostradas con una disolución de gelatina al 10%. Los gránulos
húmedos se tamizaron, se secaron, se mezclaron con la fécula, talco
y ácido esteárico, se tamizaron y se comprimieron en un
comprimido.
Aunque las descripciones y ejemplos anteriores
describen la invención con todo detalle y sus formas de realización
preferidas, se entiende que la invención no está limitada a las
formas de realización particulares descritas que están dentro del
alcance de lo siguiente.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto que inhibe la captación
de GABA en la fabricación de un medicamento para su uso en el
tratamiento de la tos en un mamífero, incluyendo un humano.
2. Un uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto que inhibe la captación de GABA se administra a una
dosis de entre 0,001 mg/kg aproximadamente y 20 mg/kg
aproximadamente.
3. Un uso según la reivindicación 1, en el que
el compuesto que inhibe la captación de GABA se administra a una
dosis de entre 0,01 mg/kg aproximadamente y 5 mg/kg
aproximadamente.
4. Un uso según la reivindicación 2, en el que
el compuesto que inhibe la captación de GABA es ácido
(R)-1-(4,4-difenil-3-butenil)-3-piperidincarboxílico.
5. Un uso según la reivindicación 2, en el que
el compuesto que inhibe la captación de GABA es ácido
(R)-1-[4,4-bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]-3-piperidincarboxílico.
6. Un uso según la reivindicación 2, en el que
el compuesto que inhibe la captación de GABA es guvacina.
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