DE69738396T2 - Verwendung von gaba-aufnahme-inhibitoren als mittel gegen husten - Google Patents

Verwendung von gaba-aufnahme-inhibitoren als mittel gegen husten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer effektiven Menge eines Inhibitors der GABA-Aufnahme zur Behandlung von Husten in einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, das/der einen Bedarf dafür hat.
  • Hintergrund der Erfindung
  • gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist ein bedeutender inhibitorischer Transmitter der zentralen und peripheren Nervensysteme und wird in die Synapse nach Nervenstimulierung ausgeschüttet, wo sie die Aktivität anderer Neuronen modulieren kann. Für die meisten Neurotransmitter einschließlich GABA wird die Neurotransmission durch die rasche Aufnahme des Neurotransmitters über spezifische, hochaffine Transporter, die in dem präsynaptischen Nervenzellen und/oder den umgebenden Glialzellen lokalisiert sind, terminiert. B. I. Kanner et al., Critical Review of Biochemistry; CRC press; Boca Raton, FL, 1987; Bd. 22, S. 1–38.
  • Für Verbindungen, die die GABA-Aufnahme inhibieren, wurde gezeigt, daß sie in der Behandlung der Ängstlichkeit, Epilepsie, muskulärer Störungen und Bewegungsstörungen und mentaler und emotionaler Störungen ( US-Patent Nr. 4,383,999 ) nützlich sind, sowie, daß sie krampflösende Effekte zeigen (L. M. Yunger et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1985, 110, 418–427).
  • US 5,006,560 offenbart die Verwendung von GABA-B-selektiven Agonisten als antitussive Mittel.
  • Zur Zeit ist für die Inhibitoren der GABA-Aufnahme nicht bekannt, daß sie eine Nützlichkeit als antitussive Mittel besitzen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese vorliegende Erfindung liegt in der Feststellung, daß die Verbindungen, die die GABA-Aufnahme inhibieren, einen therapeutischen Effekt zum Behandeln von Husten in einem Säugetier, einschließlich einem Menschen haben.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen, die die GABA-Aufnahme inhibieren, werden in pharmazeutischen Zusammensetzungen als antitussive Mittel verwendet.
  • Illustrativ und unter den Verbindungen, die eine GABA-Aufnahmeinhibierende Aktivität haben, werden die folgenden bevorzugt.
    Figure 00020001
    die (R)-1-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-3-piperidincarbonsäure ist. Diese Verbindung wird im US-Patent Nr. 4,383,999 als eine offenbart, die eine GABA-Aufnahme-inhibitorische Aktivität besitzt.
    Figure 00020002
    die (R)-1-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]-3-piperidincarbonsäure ist, und die in Oandersen et al., J. Med. Chem. 36 (1993), 1716–1725 als eine offenbart wird, die GABA-Aufnahme-inhibitorische Aktivität besitzt.
    Figure 00020003
    die als Guvacin bekannt ist, und die in Krogsgaard-Larsen, Molecular & Cellular Biochemistry 31, 105–121 (1980) als eine offenbart wird, die GABA-Aufnahme-inhibitorische Aktivität besitzt.
  • Die Fachleute können leicht durch bekannte Verfahren wie die, die in US-Patent Nr. 4,383,999 und F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660 beschrieben sind, bestimmen, ob eine Verbindung ein Inhibitor der GABA-Aufnahme ist.
  • Alle solche Verbindungen sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Mit dem Begriff "behandeln" wie hier verwendet, ist die prophylaktische oder therapeutische Therapie gemeint.
  • Der Begriff "GABA-Aufnahme inhibieren" wie hier verwendet, schließt die Aufnahme von GABA durch die GABA-Nervenzellen, Glialzellen und jeden GABA-Zelloberflächentransporter ein.
  • Verbindungen der Erfindung, die die GABA-Aufnahme inhibieren, wurden auf ihre Fähigkeit getestet Husten in dem allgemeinen Test, der in Forsbert et al., Respiration 59: 72–76 (1992) beschrieben ist, zu inhibieren, mit den folgenden Ausnahmen. Zitronensäure wurde für nur eine Minute an die Tiere versprüht. Husten wurden durch Untersuchung des Flußsignals und Beobachtung der Testtiere bestimmt.
  • Die folgenden Verbindungen, die in F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660 als wirksame Inhibitoren der GABA-Aufnahme beschrieben werden, wurden auf in vivo-Wirksamkeit als antitussive Mittel getestet.
    • Verbindung 1 – N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-3-pyrrolidinessigsäure [Verbindung (1b) in F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660].
    • Verbindung 2 – 3-Piperidincarbonsäure [Verbindung (2a) in F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660].
    • Verbindung 3 – (R)-N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-3-piperidincarbonsäure [Verbindung (R)-(2b) in F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660].
    • Verbindung 4 – 1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridincarbonsäure [Verbindung (3a) in F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660].
    • Verbindung 5 – N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonsäure [Verbindung (3b) in F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660].
    • Verbindung 6 – cis-4-Hydroxy-3-piperidincarbonsäure [Verbindung (4a) in F. E. Ali et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 653–660].
  • Um die Experimente durchzuführen, wurden männliche Hartley Meerschweinchen, die zwischen 550 und 750 g wogen, in eine klare Expositionskammer aus Plastik mit einem Innenvolumen von 6 l gesetzt. Ein Ausrichtungsluftfluß wurde auf die Kammer bei einer Flußrate von 2 l/min für die Dauer des Experiments angewendet. Die Veränderung im Luftfluß innerhalb der Kiste wurde durch Verwendung eines MP 45-14 Druckfühlers (Validyne Engineering Corp. Northridge, CA) gemessen, der einen Bereich von +/– 2 cm H20 und einen Pneumotach (bestehend aus neun 325-mesh-Screens) hatte, der auf der Expositionskammer montiert war. Die Flußsignale wurden an eine vor amplifizierte Speicherbank (Buxco Electronics Inc. Sharon CT) ausgegeben und an ein Kurvenaufzeichnungsgerät (Linearcorder WR 3320 Western Graphtech, Irvine CA) zur Analyse weitergeleitet.
  • Die Hustenhäufigkeit wurde durch eine große dann normale Einatmung (mindestens zweifach normaler Atemzugdeflektion) sofort gefolgt von einer raschen, kraftvollen Ausatmung (mehr als dreimal der normalen Abweichung von der Grundlinie) angezeigt. Ein Husten war einfach von der Tierbewegung, vermehrten Atemzügen und hörbares Einatmen durch gründliche Untersuchung der Daten zu unterscheiden. Da ein Niesen und Husten ähnliche Flußmuster haben, wurden sie anhand visueller Beobachtung der Tiere differenziert.
  • Die Testverbindungen wurden über den IP-Weg verabreicht, und die Vorbehandlungszeit war 30 min. Das Aerosol wurde an die Tiere durch Verbinden eines Niedrigvolumen-Ultraschallverneblers (AeroSonic Modell 5000D Devilbis Sumerset, PA) an den Ausrichtungsfluß kurz vor dem Einlaß der Expositionskammer verabreicht. Die Tiere wurden mit einer 0,4 M Aersosollösung von Zitronensäure angeregt. Ein Volumen von 2 ml der Zintronensäure-Lösung wurde in den Ultraschallvernebler gegeben. In einer Minute wurden ca. 0,5 ml der Lösung an jedes Tier versprüht. Dies wurde zuvor gezeigt, als den Hustenreflex zu induzieren. Die Häufigkeiten des Hustens in 13 Minuten (Aerosolisierungszeit + Beobachtungszeit) sowie die Zeit des Beginns des ersten Hustens wurden aufgezeichnet.
  • Die mit einer GABA-Aufnahme-inhibierenden Verbindung behandelten Meerschweinchen ließen eine signifikante Abnahme im Auftreten des Hustens erkennen. Daher resultiert die Verabreichung einer GABA-Aufnahmeinhibierenden Verbindung in einem therapeutischen Effekt als ein antitussives Mittel.
  • Diese Erfindung offenbart Inhibitoren der GABA-Aufnahme und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Hydrate oder Solvate davon als für die Behandlung von Husten in Säugetieren, einschließlich Menschen, nützlich zu sein.
  • Ein Inhibitor der GABA-Aufnahme oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat oder Solvat davon kann an ein Subjekt in einer herkömmlichen Dosierungsform verabreicht werden, die durch Vereinigen eines Inhibitor der GABA-Aufnahme oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats oder Solvats davon mit einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsstoff gemäß bekannter Techniken hergestellt wurde.
  • Es wird durch den Fachmann ersichtlich sein, daß die Form und die Beschaffenheit des pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsstoffs durch die Menge des wirksamen Bestandteils mit dem es vereinigt wird, dem Weg der Verabreichung und anderer wohlbekannter Variablen bestimmt wird. Ein Inhibitor der GABA-Aufnahme oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat oder Solvat davon wird an ein Säugetier, einschließlich einen Menschen, in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um Husten zu verhindern oder zu mindern.
  • Der Verabreichungsweg des Inhibitors der GABA-Aufnahme ist nicht entscheident, jedoch ist er normalerweise oral oder parenteral, vorzugsweise oral. Formen der parenteralen Verabreichung schließen intrarektale, transdermal, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung ein. Die subkutanen und intramuskulären Formen der parenteralen Verabreichung werden im allgemeinen bevorzugt. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird eine effiziente, nicht-toxische Menge sein, vorzugsweise ausgewählt aus dem Bereich von ca. 0,001 mg/kg bis ca. 20 mg/kg des Gesamtkörpergewichts, am meisten bevorzugt von ca. 0,01 mg/kg bis ca. 5 mg/kg. Vorzugsweise wird jede parenterale Dosierungseinheit den wirksamen Bestandteil in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 150 mg enthalten.
  • Die Inhibitoren der GABA-Aufnahme, die wirksam sind, wenn oral verabreicht, können als Flüssigkeiten, zum Beispiel als Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln oder Lutschtabletten formuliert sein.
  • Eine Flüssigformulierung wird im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes in einem geeigneten Flüssigträger(n) zum Beispiel Ethanol, Glycerin, nicht-wäßriges Lösungsmittel, zum Beispiel Polyethylenglykol, Öle oder Wasser mit einem Suspendiermittel, Konservierungs-, Geschmacks- oder Färbemittel, bestehen.
  • Eine Zusammensetzung in der Form einer Tablette kann unter Verwendung des geeigneten pharmazeutischen Trägers (Trägern), die routinemäßig für die Herstellung fester Formulierungen verwendet werden, hergestellt werden. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose ein.
  • Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann unter Verwendung routinemäßiger Einkapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den wirksamen Bestandteil enthalten, unter Verwendung von Standardträgern und dann Abfüllen in eine Hartgelatinekapsel hergestellt werden; alternativ kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers (Träger), zum Beispiel wäßrigen Gummis, Cellulosen, Silicate oder Öle, und dann Abfüllen der Dispersion oder Suspension in eine Weichgelatinekapsel hergestellt werden.
  • Das tägliche orale Dosierungsschema wird eine effektive, nicht-toxische Menge sein, vorzugsweise ausgewählt aus dem Bereich von ca. 0,001 mg/kg bis ca. 20 mg/kg des Gesamtkörpergewichts. Vorzugsweise wird jede orale Dosierungseinheit den wirksamen Bestandteil in einer Menge von ca. 2 mg bis ca. 150 mg enthalten.
  • Während es für einen wirksamen Bestandteil möglich ist, alleine verabreicht zu werden, wird es bevorzugt, diesen als eine pharmazeutische Formulierung darzubieten.
  • Es wird dem Fachmann ersichtlich sein, daß die optimale Menge und der Abstand der individuellen Dosierungen eines Inhibitors der GABA-Aufnahme oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats oder Solvats davon von der Natur und dem Ausmaß des exakten zu behandelnden Zustands, der Form, dem Weg und der Stelle der Verabreichung und dem im speziellen zu behandelnden Patienten abhängen werden, und daß solche Optima durch herkömmliche Techniken bestimmt werden können. Es wird ebenfalls vom Fachmann gewürdigt werden, daß der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Anzahl der Dosen eines Inhibitors der GABA-Aufnahme oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats oder Solvats davon, die pro Tag gegeben werden, und die Dauer der Therapie durch die Fachleute unter Verwendung herkömmlicher Bestimmungstest des Behandlungsverlaufs bestimmt werden können.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls die Verwendung einer Verbindung zur inhibieren der GABA-Aufnahme bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein antitussives Mittel bereit.
  • Die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung als ein antitussives Mittel, die eine Verbindung zur Inhibierung der GABA-Aufnahme und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt, wird hier ebenfalls beschrieben.
  • Es werden keine unannehmbare toxikologische Effekte erwartet, wenn Verbindungen der Erfindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • Nachfolgend sind die Resultate der Tests der Verbindungen dieser Erfindung dargelegt. Tabelle I
    Verbindung Nr. Dosis (mg) Weg Kontrolle Behandelt % Inhibierung STE
    Verbindung 1 20 ip 13,4 7,2 53,13 17,05
    Verbindung 2 20 ip 13,4 9,75 28,36 21,53
    Verbindung 3 1 ip 12,3 6,6 49,23 11,04
    Verbindung 3 10 ip 13 2,8 78,46 5,65
    Verbindung 3 10 po 14,2 8,2 42,25 10,06
    Verbindung 3 30 po 14,2 8 43,66 11,78
    Verbindung 4 6 ip 14,7 7,6 48,30 10,67
    Verbindung 4 20 ip 14,7 4,75 67,69 11,90
    Verbindung 5 1 ip 15,2 15,4 5,79 5,47
    Verbindung 5 3 ip 15,2 12,4 20,53 9,12
    Verbindung 5 30 ip 13,3 1 92,48 4,34
    Verbindung 6 10 ip 13,4 16,3 8,21 8,21
    Verbindung 6 20 ip 13,4 8,6 35,82 5,58
  • Die Daten in der oberen Tablette zeigen den therapeutischen Effekt der GABA-Aufnahme-inhibierenden Verbindungen als antitussive Mittel.
  • Alle Verbindungen, die hier speziell offenbart werden, sind bekannt und können leicht durch die Fachleute hergestellt werden. Gleichwohl betrifft diese Erfindung alle GABA-Aufnahme-inhibierenden Verbindungen.
  • Ohne weitere Ausführungen wird angenommen, daß der Fachmann unter Verwendung der vorherigen Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang anwenden kann. Die folgenden Beispiele sind daher rein illustrativ und nicht als Einschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung in jeglicher Weise zu verstehen.
  • Beispiel 1 – Kapselzusammensetzung
  • Eine orale Dosierungsform zur Verabreichung eines Inhibitors der GABA-Aufnahme wird durch Befüllen einer standardmäßigen Hartgelatinekapsel aus zwei Teilen mit den Bestandteilen in den in Tabelle 2 nachfolgend gezeigten Verhältnissen hergestellt. Tabelle II
    Bestandteile Menge
    (R)-1-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-3-piperidincarbonsäure 25 mg
    Lactose 55 mg
    Talkum 16 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
  • Beispiel 2 – Injizierbare parenterale Zusammensetzung
  • Eine injizierbare Form zur Verabreichung eines Inhibitors der GABA-Aufnahme wird durch Rühren von (R)-1-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-e-butenyl]-3-piperidincarbonsäure (1,5 Gew.%) in Propylenglykol in Wasser (10 Vol.%) hergestellt.
  • Beispiel 3 – Tablettenzusammensetzung
  • Saccharose, Calciumsulfatdihydrat und ein Inhibitor der GABA-Aufnahme, nachfolgend in Tabelle 3 gezeigt, werden vermischt und in den gezeigten Verhältnissen mit einer 10%igen Gelatinelösung granuliert. Die feuchten Granalien werden durchmustert, getrocknet, mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt, durchmustert und in eine Tablette verpreßt. Tabelle III
    Bestandteile Menge
    1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridincarbonsäure 20 mg
    Calciumsulfatdihydrat 30 mg
    Saccharose 4 mg
    Stärke 2 mg
    Talkum 1 mg
    Stearinsäure 0,5 mg
  • Während die vorherigen Beschreibungen und Beispiele die Erfindung und die bevorzugte Ausführungsform davon vollständig beschreiben, ist es selbstverständlich, daß die Erfindung nicht auf die besonderen offenbarten Ausführungsformen, die innerhalb des Umfangs des Nachfolgenden liegen, eingeschränkt ist.

Claims (6)

  1. Verwendung einer Verbindung zur Inhibierung der GABA-Aufnahme bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Husten in einem Säugetier, einschließlich einem Menschen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung zur Inhibierung der GABA-Aufnahme in einer Dosis von ca. 0,001 mg/kg bis ca. 20 mg/kg verabreicht wird.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung zur Inhibierung der GABA-Aufnahme in einer Dosis von ca. 0,01 mg/kg bis ca. 5 mg/kg verabreicht wird.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin die Verbindung zur Inhibierung der GABA-Aufnahme (R)-1-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-3-piperidincarbonsäure ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin die Verbindung zur Inhibierung der GABA-Aufnahme (R)-1-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl]-3-piperidincarbonsäure ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 2, worin die Verbindung zur Inhibierung der GABA-Aufnahme Guvacin ist.
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