AT396332B - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

AT 396 332 B

Die vorliegende Erfindung besieht sich auf ein neues pharmazeutisches Kombinationspräparat.

Die GB-PS 2 022 078 offenbart eine Anzahl von Pyranochinolinen einschließlich 9-Äthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure, dessen Dinatriumsalz Nedocromilnatrium u. a. bei der Behandlung von reversibler Verstopfung der Luftwege verwendbar ist. Es wird angenommen, daß die 5 'Wirkungsweise von Nedocromilnatrium die Verhütung oder Inhibierung der Aktivierung von Mastzellen durch verschiedene Stimuli einschließlich Alleigenen involviert Die Wirksamkeit von Nedocromilnatrium bei der Inhibierung von antigeninduzierter Bronchokonstriktion ist von Eady et al. in Br. J. Pharmacol., 1985, 85(2), 323-5, (Chem. Abs., 103:153773) beschrieben. Die GB-PS 2157 291 offenbart eine hydratisierte Form von festem Nedocromilnatrium, die zum Formulieren als unter Druck stehende Aerosolformulierung besonders geeignet ist 10 Andere Arzneimittel, die bei der Behandlung von reversibler Verstopfung der Luftwege verwendbar sind, sind die sogenannten anticholinergischen Mittel. Der Wirkungsmechanismus derartiger Arzneimittel ist von jenem des Nedocromilnatriums völlig verschieden; sie zeigen auf Grund ihres Antagonismus der Bindung von Acetylcholin, das von Vagusnervenenden freigesetzt wird, an die muskarinischen Rezeptoren des glatten Bronchienmuskels eine bronchodilatatorische Wirkung. Beispiele geeigneter anticholinergischer Mittel sind Ipratropium und Atropin, von 15 denen Markenpräparate in Austria Codex, 1986/1987, österr. Apotheker-Varlagsgesellschaft m.b.H., Wien, 1986, S. 98,99 und 156, angegeben sind. Die Wirkung von inhaliertem Atropinsulfat in Kombination mit Hexamethonium-bromid auf die Luftwegeberuhigungsfähigkeit auf Histamin ist von O’Byme et al. in J. Allergy Clin. Immunol., 1985, 76(1), 97-103, (Chem. Abs., 103:153778) beschrieben.

In keiner der angeführten Literaturstellen gibt es einen Hinweis auf die mögliche Kombination von 9-Äthyl-6,9-20 dihydro-4,6-dioxo-10-propyl4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäureoderSalze hievon mitanticholinergischen Mitteln. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Mischungen von Nedocromilnatrium mit anticholinergischen Mitteln im geeigneten therapeutischen Verhältnis den Vorteil aufweisen, daß sie sowohl lindernd als auch prophylaktisch sind, wirksamer sind, weniger Beruhigungsfähigkeit verlieren, weniger Nebenwirkungen hervorru-25 fen, Bronchienhyperaktivität vermindern, in niedrigeren Dosen verwendet werden können, direkt an die Erkrankungsstelle verabreicht werden können, z. B. durch Inhalation, weniger oft verabreicht werden können, beispielsweise 1- bis 2-mal pro Tag, als Langzeittherapie verabreicht werden können, länger wirksam sind, stabiler sind, synergistisch sind, besser die Zustimmung des Patienten bewirken, einen weniger unangenehmen Geschmack aufweisen oder andere erwünschte Eigenschaften besitzen. 30 Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise in Form einer wässerigen Lösung oder eines Pulvers aus Teilchen mit einem mittleren Massedurchmesser von 0,01 bis 10 pm, bevorzugt mit einem mittleren Massedurchmesser von 2 bis 6 pm und besonders bevorzugt mit einem mittleren Massedurchmesser von 2 bis 4 pm, vorgesehen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie mindestois eine Komponente a), ausgewählt aus 9-Äthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-35 dicarbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen („Wirkstoff A“), in Kombination mit mindestois einer Komponenteb), nämlich einem anticholinergischen Mittel ausgewählt aus der Gruppelpratropium-bromid, Oxitropiumbromid und Atropin, und pharmazeutisch annehmbaren Derivaten hievon („Wirkstoff B“), sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.

Vorzugsweise wird das Dinatriumsalz der9-Äthyl-6,9-dihydro4,6-dioxo-10-propyl4H-pyrano[3i-g]chinolin-40 2,8-dicarbonsäure, das als Nedocromilnatrium bekannt ist, verwendet. Es wird auch bevorzugt, nur einoi Wirkstoff A in Mischung mit einem anticholinergischen Mittel als Wirkstoff B zu verwenden.

Das Verhältnis der Wirkstoffe A und B in der Zusammensetzung kann in Abhängigkeit u. a. von den besonderen verwendeten Wirkstoffen und dem spezifischen Zweck, für den die Zusammensetzung beabsichtigt ist, über einen weiten Bereich variieren. Vorzugsweise enthält jedoch die Zusammensetzung 0,4 bis400 Masseteile, insbesondere 45 1 bis 200 Masseteile, des Wirkstoffes A (gemessen als Nedocromilnatrium) pro Masseteil Wirkstoff B.

Eine geeignete Dosis des Wirkstoffes A zur Inhalation liegt im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg (gemessen als Nedocromilnatrium).

Es wird weitaus bevorzugt, daß die Dosis des Wirkstoffes B derart ist, daß eher eine ununterbrochene als eine vorübergehende Wirkung erzielt wird. 50 Die Mischung kann in unterteilten Dosen 1· bis 6-mal, vorzugsweise 2- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.

Jede Dosis kann eine oder mehrere Einheitsdosen umfassen.

Die Mischungen gemäß der Erfindung können durch Vermischen der verschiedenen Wirkstoffe unter Anwendung herkömmlicher Techniken hergestellt werden.

Die Kombinationen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise in Mischung mit einem pharmazeutisch 55 annehmbaren Träger formuliert.

Demgemäß ist gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, die eine Mischung gemäß der Erfindung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.

Die Zusammensetzung weist vorzugsweise weniger als 80 %-Masse, mehr bevorzugt weniger als 50 %-Masse der Mischung auf. -2-

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Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auf eine Vielzahl von Arten verabreicht werden und können systemisch oder lokal wirken. So können die Verbindungen direkt der Nase oder dem Auge, dem Mundraum, ösophageal oder anderen verfügbaren Körperflächen verabreicht werden. Die Mischungen können direkt dem Kötperorgan oder -teil, der Symptome zeigt, oder einem Teil, der von dem Symptome zeigenden entfernt ist, verabreicht werden. Die Verabreichung durch orale oder nasale Verabreichung an die Lunge wird bevorzugt Zusammensetzungen, die zur Verabreichung auf diese Weise geeignet sind, sind Lösungen (insbesondere wässerige Lösungen) zur Verabreichung durch Zerstäubung und unter Druck und nicht unter Druck stehende Pulverzusammensetzungen.

Zur Verwendung in Pulverzusammensetzungen sind die Mischungen vorzugsweise in Form von Teilchen mit einem mittleren Massedurchmesser von 0,01 bis 10 pm, vorzugsweise 2 bis 6 pm, insbesondere 2 bis 4 pm. Ein bevorzugtes anticholinergisches Mittel zur Verwendung in Pulverzusammensetzungen ist Ipratropiumbromid.

Nicht unter Druck stehende Pulverzusammensetzungen können einen inerten Träger, beispielsweise grobe Lactose, enthalten. Unter Druck stehende Pulverzusammensetzungen können ein unter Druck stehendes Gas, beispielsweise Stickstoff, oder ein verflüssigtes Treibmittel enthalten, wobei die Zusammensetzung 1 bis 20 % Masse/Masse der Mischung enthält

Beispiele geeigneter Träger für Zusammensetzungen, die auf andere Weisen zu verabreichen sind, sind* für Tabletten, Kapseln und Dragees: mikrokristalline Zellulose, Kalziumphosphat, Diatomeenrade, ein Zucker (z. B. Lactose, Dextrose oder Mannit), Talk, Stearinsäure, Stärke, Natriumbicarbonat und/odra Gelatine; und für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.

Die Mischungen bzw. Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind nützlich, weil sie in Lebewesen pharmakologische Wirksamkeit besitzen; insbesondere sind sie nützlich, weil sie die Freisetzung und/odra Wirkung pharmakologischer Mediatoren inhibieren, die aus der in vivo-Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen resultieren, beispielsweise der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen (siehe Beispiel 27 der GB-PS 1 292 601). Es wurde auch gefunden, daß die Zusammensetzungen die Degranulation von Mastzellen inhibieren und in Versuchstieren und Menschen Reflexbahnen beeinträchtigen, insbesondere jene, deren Reflexe mit der Lungenfunktion verbunden sind. In Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Änderungen, die aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen resultieren, durch vorherige Verabreichung der Zusammensetzungen inhibiert. So sind die neuen Zusammensetzungen bei der Behandlung von reversibler Verstopfung der Luftwege und/oder zur Verhinderung der Sekretion von übermäßigem Schleim verwendbar. Sie sind somit für die Behandlung von allergischem Asthma, sogenanntem „intrinsischen“ Asthma (in dem keine Empfindlichkeit auf extrinsisches Antigen demonstriert werden kann), durch Anstrengung hervorgerufenem Asthma, Rhinitis, Farmerlunge, Vogelzüchterkrankheit, Bronchitis, Husten (einschließlich Keuchhusten) und der Nasen- und Bronchienverstopfungen, die mit Schnupfen verbunden sind, verwendbar. Die Kombinationen bzw. Zusammensetzungen sind auch bei der Behandlung anderer Zustände von Wert, in welchen Antigen-Antiköiprareaktionen oder übermäßige Schleimsekrction für die Krankheit verantwortlich odra eine Begleitrascheinung hievon sind.

Die Komponenten A und B können gleichzeitig oder zeitlich getrennt einem Patienten, der an einer reversiblen Verstopfung der Luftwege leidet, verabreicht werden.

Das Behandlungsverfahren wird vorzugsweise auf regelmäßiger täglicher Basis, z. B. 1- bis 4-mal pro Tag, durchgeführt. Das Verfahren wird vorzugsweise während eines längeren Zeitraumes durchgeführt, beispielsweise mindestens 4 Wochen, mehr bevorzugt mindestens 8 Wochen. Das Verfahren besteht vorzugsweise im gleichzeitigen Verabreichen bestimmter Dosen des Wirkstoffes A mit bestimmten Dosen des Wirkstoffes B.

Die Wirkstoffe A und B können in einer Form zugeführt werden, die beide in Kombination enthält, oder in einer Form, die die beiden Wirkstoffe getrennt enthält mit Hinweisen oder Richtlinien für ihre aufeinanderfolgende Verabreichung gemäß dem Behandlungsverfahren.

Die Kombinationen bzw. Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in einer Reihe von Dosierungsplänen als solche verwendet werden.

Die Zusammensetzungen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen 1 bis 3 erläutert. Typische Versuche, mit welchen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationen bzw. Zusammensetzungen demonstriert werden kann, sind in den Beispielen A bis E angegeben.

Beispiel 1: Zerstäuberlösung

Nedocromilnatrium (Wirkstoff A) 0,5 % Masse/Vol.

Atropinmethonitrat (Wirkstoff B) 0,2 % gereinigtes Wasser BP auf 100 % -3-

10 AT 396 332 B 15

Die Herstellung erfolgt durch Lösen der Wirkstoffe A und B im Wasser. Beispiel 2: Unter Druck stehende Pulverformulierung Nedocromilnatrium (Wirkstoff A) 0,5 Ipratropiumbromid (Wirkstoff B) 0,2 % Sorbitantrioleat 04 % Treibmittel 114 39,2 % Treibmittel 12 58,8 % Der Sorbitanester wird in bis zur Hälfte des Treibmittels 12 bei -40 °C unter Rühren mit einem Hochdispersionsmischer dispergiert Die Wirkstoffe werden der erhaltenen Dispersion zugesetzt Der Rest des Treibmittels 12 wird dann bei -50 °C zugesetzt, gefolgt vom Treibmittel 114, das ebenfalls auf -50 °C gekühlt ist Die erhaltenen Mischungen werden dann in Ampullen gefüllt, auf welche anschließend Dosierventile aufgesetzt werden. % Masse/Masse 20

Beispiel 3: Nicht unter Druck stehend Pulverformnlierung Nedocromilnatrium (Wirkstoff A) Ipratropiumbromid (Wirkstoff B) Lactose 40 % Masse/Masse 10 % 50 % 25 30 35 40

Die Wirkstoffe (Teilchengröße 0,01 bis 10 pm) und die Lactose (Teilchengröße 30 bis 80 pm) werden innig gemischt und dann in Hartgelatinekapseln gefüllt. Beispiel A: Passiver Lungenanaphvlaxietest an der Ratte Weibliche Ratten (Charles River) mit einer Masse von 250 g wurden durch intravenöses Injizieren von 0,5 ml verstärktem Ratten-IgE-Antiserum gegen Eialbumin passiv sensibilisiert Die Ratten wurden dann mit Natriumpentobarbiton (70 mg/kg) intravenös anästhesiert. In die Luftröhre wurde eine Kanüle eingeführt und die Ratte mit einer Palmer Minature Ideal-Beatmungspumpe in einem geschlossenen System mit Sauerstoff versorgt. Der Luftröhrendruck wurde durch einen Seitenarm der Kanüle aufgezeichnet, der an einen Differentialluftdruckumformer (UPI, Pye Ether Ltd.) angeschlossen war. Die Atmungsrate wurde auf 99 Hübe pro Minute mit einem Luftröhrendruck von 6 cm Wasser festgelegt. Die Ratten wurden 48 Stunden nach der Sensibilisierung mit Eialbumin (25 mg/kg, intravenös) gereizt und das folgende Ansteigen des Luftröhrendruckes, ausgedrückt als Prozentsatz des höchstmöglichen Grades von Bronchokonstriktion(A PCB max), durch Einklemmen der Luftröhre gemessen. Der Wirkstoff A und/oder der Wirkstoff B, entweder allein oder in Kombination, wurden in Kochsalzlösung während 1 bis 5 Minuten vor der Antigenreizung intravenös verabreicht. Die mit den beiden Verbindungen in Kombination erhaltenen Ergebnisse wurden unter Anwendung einer Analyse derVariation füreinFaktorenmuster mitwiederholten Messungen in jeder Zelleanalysiert. Vorder Analyse wurde eine Quadratwurzeltransformation durchgeführt. Jede antagonistische oder synergistische Wirkung der beiden Verbindungen wurde unter Anwendung der von Berenbaum, Clin. Exp. Immunol, 28, 1 (1977), beschriebenen Methode weiter untersucht. Dabei wird der Wert 45 [A] [B] Z=-+- [Ae] [Be] 50 berechnet, wobei [A] die Dosis von A in der Kombination von A und B unter Erzielung ein»- Wirkung X ist, [B] die Dosis von B in der Kombination von A und B unter Erzielung einer Wirkung X ist, [Ae] die Dosis von A allein mit einer Wirkung X ist,

55 [Be] die Dosis von Ballein mit einer Wirkung XisL -4-

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Wenn: Z < 1, sind A und B synergistisch, Z = 1, sind A und B additiv, Z > 1, sind A und B antagonistisch.

Beispiel B: Inhibierung vonMediatorfreisetzung aus Bronchoalveolenzellen

Materialien rH]-S-Adenosyl-L-methionin (500 mCi/mMol) und r2P]-Orthophosphat (trägerfrei) wurden von Amersham International (Amersham, Buckinghamshire, Großbritannien), Schafantiserum auf Ratten IgE, Ziegenantiserum auf menschliches IgE und übliches Ziegenserum von Miles Laboratories (Slough, Buckinghamshire, Großbritannien) erhalten. Das Ziegenantihuman IgE und das Kontrollserum wurden mit 40 %igem gesättigten Ammoniumsulfat ausgefällt (Largman et al., Methods Enzymol. (1984), 74:22) und nach Dialyse wurde die Fraktion auf das ursprüngliche Serumvolumen eingestellt. Das AscarisantigenwurdeausPseudocölomflüssigkeitvonausgewachsenen Asacaris suum durch Chromatographie auf Sephadex G200 (Pharmacia, Müton Keynes, Buckinghamshire, Großbritannien) unter Anwendung der Methode von Ambier et al., J. Immunol. Meth. (1972), 1,317, hergestellt.

Infektion und Bronchnalveolensniilnng von Makakaffen

Eine Gruppe von 20 Affen Macaca arctoides, Masse 8 bis 18 kg, wurde in diesen Untersuchungen verwendet. Die Tiere wurden mit A. suum infiziert und, wie von Pritchard et al., Clin. Exp. Immunol. (1983), 54:469, beschrieben, gespült. Die Spülflüssigkeit wurde in heparinisierten Röhrchen regeneriert und auf Eis gegeben.

Behandlung von BAL-Zellen

Die Spülflüssigkeit wurde durch ein Nylonnetz mit einer Maschenweite von 175 μη» filtriert und die Zellen wurden durch Zentrifugieren (450 g während 5 min bei 4 °C) gewonnen. Die Zellen wurden gewaschen und wieder auf die erforderliche Arbeitsverdünnung in Puffer suspendiert (10 ml HEPES-gepufferte Tyrodelösung, pH 7,4, mit einem Gehalt von 1 mg/ml Gelatine und 5 Einheiten/ml Heparin). Differentialzellenzählungen wurden in nassen Präparaten in Kimura-Kontrastmittel (20) durchgefühlt Wenn nur Histaminfreisetzung zu messen war, wurden die Zellen dreifach durch Zusetzen von 0,05 ml Zellen bei einer Dichte von 10^ Mastzellen/ml zu 0,05 ml pufferhaltigem Freisetzungsmittel und Bestandteil B (z. B. 3 x 10*^ -10'^ M) und Nedocromilnatrium (3 x 10^ bis 10"4 M) allein und in Kombination bei 37 °C gereizt. Nach Inkubieren während 20 min bei 37 °C wurde der Freisetzungsprozeß durch Zugabe von 0,25 ml eiskaltem Ca2+-, Mg^-freiem Puffer mit einem Gehalt von 2 mM EDTA äbgeschreckt Nach Zentrifugieren (450 g während 5 min bei 4 °C) wurden 0,2 ml überstehende Flüssigkeit als Probe für Histaminanalyse genommen. In allen Inhibierungsversuchen wurde ein submaximaler Reizungsgrad gewählt, der gemäß der Erfahrung früherer Spülungen dieses Tieres 15 bis 25 % des gesamten Histamins freisetzte, wobei aber nicht mehr als die Hälfte der maximalen Freisetzung erzielt wurde.

Messung von Histamin

Histamin wurde durch die Doppelisotopenmethode von Beaven etal., Clin. Chim. Acta (1972),22.97, modifiziert wie von Pritchard et al. beschrieben, gemessen.

Beispiel C: Nicht-spezifische Bronchienhvperreaktivität in erwachsenen Asthmatikern

Asthmatiker

Erwachsene Asthmatiker gaben nach Information ihre Zustimmung und wurden der Untersuchung unterzogen.

Nach einer Vorbehandlung mit den Wirkstoffen A und B allem oder in Kombination wurde Histaminreizung nach der Methode von Cockcioft, Clin. Allergy (1977), 2,235, durchgefühlt.

Verdoppelungskonzentrationen von Histaminsäurephosphat (0,03 bis 8 mg/ml) wurden während 5 min Intervallen 2 min inhaliert FEV χ wurde auf einem Vitalograph-Spirometer vorher und 0,5 und 1,5 min nach jeder Inhalation gemessen. Die Reizung wurde abgebrochen, alsFEV χ um 20 % oder mehr von der Grundlinienmessung gefallen war. Log-Dosis-Reaktionskurven wurden errichtet und die PC20 durch Interpolinen der letzten beiden Punkte gemessen.

Beispiel D:

Versuchspersonen, die an spezifischem allergischen Asthma leiden, wurden für die Untersuchung gewählt. In diesen Versuchspersonen folgt auf Inhalation eines Antigens, auf das sie spezifisch empfindlich sind, gewöhnlich •5-

AT 396 332 B ein Asthmaanfall. Der Grad an Asthma, der durch diese Methode hervorgerufen wird, kann durch wiederholte Prüfung des Luftwegwiderstandes gemessen werden.

Ein geeignet konstruiertes Spirometer wird zum Messen des forcierten Ausatmungsvolumens in 1 s (FEVj) und somit der Änderungen des Luftwegwiderstandes verwendet.

Durch Arzneimittel hervorgerufene Änderungen des FEV j werden 5 min nach Verabreichung des Arzneimittels gemessen. 6 h nach der Arzneimittelverabreichung wird der Versuchsperson eine Standardantigenreizung verabreicht und das Fallen des FEVj 5 min nach der Antigenverabreichung gemessen.

Beisniel E: Wirkung der Wirkstoffe A und B. getrennt und in Kombination, beim Abschwächen von durch Adenosinmonophosphat induzierter Bronchokonstriktion

Atopische gesunde Versuchspersonen wurden für die Untersuchung gewählt. Vor der Verabreichung der Vorbehandlung wurden Grundlinienwerte des forcierten Ausatmungsvolumens in 1 s (FEVj), Partialausatmungsströmungsrate (pEFR) und maximale Ausatmungsströmungsrate (mEFR) gemessen. Die Messung »folgte bei mindestens drei Gelegenheiten oder bis die Ablesungen stabil waren (wenig» als 5 % Änderung). Bei jed» Gelegenheit wurde die Vorbehandlung 5 min aus einem Wright-Z»stäuber (der mit einer Strömungsrate von 71/min betrieben wurde) während des tidalen Atemholens durch den Mund inhaliert

Vor dem Beginn der Adenosinmonophosphat (AMP)-Reizung wurden FEVj, pEFR und mEFR gemessen. Die AMP-Reizung wurde an jedem Untersuchungstag durch Verabreichen von Verdopplungsdosen von AMP, jeweils 2 min inhaliert, entweder von einem Wright-Zerstäuber (der mit ein» Strömungsrate von 6,51/min betrieben wurde) oder einem Acom-Zerstäuber (der mit einer Strömungsrate von 5,51/min betrieben wurde) durchgeführt bis eine Verminderung der pEFR von mehr als 40 % auftrat. D» für jede Person gewählte Zerstäuber war während der Untersuchung derselbe. AMP wurde in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 256 mg/ml gegeben, wobei das Verdünnungsmittel physiologische Kochsalzlösung war. Aufeinanderfolgende Dos»i wurden in Intervallen von 5 min verabreicht. Die Partialausatmungsströmungsraten wurden 0,5 und 2,5 min nach jeder AMP-Dosis gemessen. Die Dosis, die eine40 %ige (PD4Q) Verminderung der pEFR ergibt wurde durch Interpolieren aus einer log-Dosis-Reaktionskurve bestimmt

Die in Tabelle I angegebenen Ergebnisse wurden unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5 an vier Versuchspersonen erhalten. Bestandteil A war Nedocromilnatrium, das als 0,5 % Masse/Vol. wässerige Lösung verabreicht wurde; Bestandteil B war Atropinmethonitrat, das als 0,2 %ige Masse/Vol. wässerigeLösung verabreicht wurde. Die Kombination war eine wässerige Lösung mit einem Gehalt von 0,5 % Masse/Vol. Nedocromilnatrium und 0,2 % Masse/Vol. Atropinmethonitrat.

Tabelle I

Versuchsperson PD40 (mg/ml)

Bestandteil A Bestandteil B Kombination 1 43 42 128 2 32 23 128 3 17 12 44 4 27 3,4 119 -6

Claims (10)

1. AT 396 332 B PATENTANSPRÜCHE 5 1. Pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise in Form einer wässerigen Lösung oder eines Pulvers aus 10 Teilchen mit einem mittleren Massedurchmesser von 0,01 bis 10 |im, bevorzugt mit einem mittleren Massedurch messer von 2 bis 6 μιη und besonders bevorzugt mit einem mittleren Massedurchmesser von 2 bis 4 μτη, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Komponente a), ausgewählt aus 9-Äthyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]chinolin-2,8-dicarbonsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen („Wirkstoff A“), in Kombination mit mindestens 15 einer Komponente b), nämlich einem anticholinergischen Mittel ausgewählt aus der Gruppe Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid und Atropin und pharmazeutisch annehmbaren Derivaten hievon („Wirkstoff B“), sowie gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
2. 2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff A 20 Nedocromilnatrium ist
3. 3. PharmazeutischeZusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff B Atropin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat hievon ist.
4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff B Atropinmethonitrat ist.
5. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe Atropinsulfat ist 30
6. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff B Ipratropiumbromid ist
7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff B 35 Oxitropiumbromid ist
8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,4 bis 400 Masseteile des Wirkstoffes A (gemessen als Nedocromilnatrium) pro Masseteil des Wirkstoffes B enthält
9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 200 Masseteile des Wirkstoffes A (gemessen als Nedocromilnatrium) pro Masseteil des Wirkstoffes B enthält
10. 10. Packung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Wirkstoffe A und B in einer Anordnung für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der 45 Behandlung von reversibler Verstopfung der Luftwege enthält 50 -7- 55