LU86324A1 - Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von gedaechtnisstoerungen - Google Patents

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Description

5 -1-.
« Pharmazeutische Formulierungen und Verfahren zur Behandlung von . Gedächtnisstörungen . Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formu lierungen und Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisstörungen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung, die zur Behandlung von Gedächtnisstörungen geeignete Verbindungen in kontrollierter Weise freisetzen, und Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die auf einer derartigen kontrollierten Freisetzung beruhen.
Senile Demenz vom Alzheimer-Typus (SDAT), ein fortschreitendes verheerendes Leiden, das vorzugsweise ältere Menschen befällt, ist ein Beispiel für Gedächtnisstörungen, deren Behandlung das Ziel der vorliegenden Erfindung ist.
Es wird vermutet, dass Acetylcholin an Lern- und Gedächtnismechanismen beteiligt ist, siehe Sitaram et al, Science, 201, 274 (1978), und Davis et al, Science, 201, 272 (1978). Die Artikel von Sitaram et al und Davis et al legen nahe, dass Arecolin, ein cholinerger Agonist, sowie Physostigmin, ein Acetylcholinesterase-Inhibitor, bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen wirksam sein können. Christie et al dagegen haben vermutet, dass weder Arecolin noch Physostigmin s für eine praktische Therapie von SDAT geeignet sind, siehe British
Journal of Psychiatry, 138, 46 bis 49 (1981), Das mag zumindest zum Teil an den sehr kurzzeitigen Effekten dieser Verbindungen liegen, wie'im "Progress Report on Senile Dementia of the Alzheimer's Type" vom 19. Februar 1981, Seite 20, vorgelegt von Marian Emr des National Institute on Aging, vermutet.
i s s - 2 -
Auch von Naloxon vermutet man, dass es bei der Behandlung von Gedächtnisverlust wirksam ist, siehe Chemical and Engineering News, 32 (28. März 1983). Die Verwendung von Naloxon zur Behandlung von SDAT wird aber noch untersucht, siehe FDC Reports vom 21. März 1983.
Es existiert daher ein Bedürfnis, Formulierungen und Verfahren zur praktischen und wirksamen Behandlung von Gedächtnisstörungen, „ insbesondere SDAT, zu entwickeln. Gegenstände der vorliegenden
Erfindung sind daher die folgenden:
Formulierungen und Verfahren, die bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen wirksam sind, Formulierungen und Verfahren, die zur Behandlung von Gedächtnisstörungen wirksame Verbindungen in kontrollierter Weise freisetzen, Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen sowie Formulierungen und Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisstörungen durch die kontrollierte Freisetzung von Arecolin und Derivaten, Physostigmin und Derivaten, Naloxon und Derivaten, und Nikotin und Derivaten.
Diese und andere Ziele, wie sich aus der folgenden Beschreibung ergibt, werden erreicht durch eine Formulierung zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I, .A._jj-Rl I | t K (!) ¥ a » - 3 - worin R1 für Hydroxy, Niederalkoxy oder NR3 R1* steht und R2 , R3 und R* unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel II, V1 V2
A AfA
Λ I II I I
X J,CH) tHs (II) worin X1, X2, X3 und X1* unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel III, Y*o-/\
I II
o/V\
0 I I
\ · OY1· \,/|\lA \-CH2-CH=CH2 (III) j —ΙΑ/' worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl (Niederalkanoyl) bedeuten; und der Formel IV, t ' " · λΎ V 1 worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, enthält, und eine Vorrichtung zur Abgabe der Verbindung auf kontinuierliche kontrollierte Weise und durch Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisstörungen unter Verwendung solcher Formulierungen.
»
V
- 4 - -î
Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Arecolin, Physostigmin, Naloxon sowie Nikotin. Einige Derivate sind von der Erfindung ebenfalls umfasst.
Arecolin und Arecolin-Derivate weisen die vorstehend abgebildete und definierte Formel I auf. Arecolin ist die Verbindung der Formel I, worin R1 Methoxy und R2 Methyl bedeuten.
Physostigmin und Physostigmin-Derivate werden durch die vorstehend gezeigte und definierte Formel II wiedergegeben. Physostigmin ist die Verbindung der Formel II, worin X1, X2 und X3 Methyl bedeuten und X1* für Wasserstoff steht.
Naloxon und Naloxon-Derivate werden durch die vorstehend gezeigte und definierte Formel III wiedergegeben. Naloxon ist die Verbindung der Formel III, worin Y1 und Yz Wasserstoff bedeuten.
Nikotin und Nikotin-Derivate werden durch die vorstehend gezeigte und definierte Formel IV wiedergegeben. Nikotin ist die Verbindung der Formel IV, worin Z Methyl bedeutet.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Ausdrücke "Niederalkyl" und "Niederalkoxy" auf Alkyl- und Alkoxy-gruppen, die bis zu und einschliesslich 7 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise bis zu und einschliesslich 4 Kohlenstoffatome. Einige Beispiele von solchen Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Sekundärbutyl, Tertiärbutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und Heptyl. Einige Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl. Die bevorzugten Verbindungen der Formel II sind solche, - 5 - worin X1, X2, X3 und X1* Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl. Die bevorzugten Verbindungen der Formel III sind solche, worin Y1 und Y2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl. Die bevorzugten Verbindungen der Formel IV sind solche, worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel I ist Arecolin, hier bedeuten R1 Methoxy und R2 Methyl. Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel II ist Physostigmin, hierin bedeuten X1, X2 und X3 Methyl und X1* Wasserstoff. Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel III ist Naloxon, hierin bedeuten Y1 und Y2 Wasserstoff. Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel IV ist Nikotin, hierin bedeutet Z Methyl.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch annehmbare Carbonsäuresalze von Verbindungen, die eine Carbonsäuregruppe enthalten, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen, die Aminogruppen enthalten. Einige geeignete Carbonsäuresalze sind beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie Natriumoder Kaliumsalze; und Ammoniumsalze. Einige geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen, die eine Aminogruppe aufweisen, sind z.B. Mineralsäuresalze, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Hydrochloride oder Hydrobromide, oder Salze von Carbonsäuren, wie beispielsweise Salicylate und Tartrate.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung, die ein Gemisch von Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel II enthält sowie ein Verfahren, das ein entsprechendes Gemisch verwendet. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel I Arecolin und die Verbindung der Formel II Physostigmin. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zur Verbindung der Formel II ist 2-40:1, vorzugsweise 4-30:1, und besonders bevorzugt 6-20:1.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind kommerziell erhältlich oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Käuflich erhältlich ist Arecolin z.B. bei der Inland Alkaloid Company, St. Louis, Missouri. Physostigmin kann bei O'Neil, Jones and Feldman Pharmaceuticals bezogen werden. Naloxon kann von Endo Laboratories, Inc. bezogen werden.
Die Verbindungen der Formel I, inklusive Arecolin, können auch durch partielle Hydrierung von Nikotinsäure erhalten werden. Die Hydroxygruppe kann gegebenenfalls in Niederalkoxy umgewandelt werden oder in Amino, das durch Niederalkyl substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel II ausser Physostigmin können aus Physostigmin hergestellt werden oder auf die gleiche prinzipielle Weise, die zur Herstellung von Physostigmin verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel III ausser Naloxon können aus Naloxon hergestellt werden, indem die Hydroxygruppen in die entsprechenden Niederalkoxygruppen überführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV ausser Nikotin, worin Z Methyl bedeutet, können aus Nikotin hergestellt werden oder auf die gleichen prinzipiellen Weisen, die zur Herstellung von Nikotin verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung ist im Einzelnen auf Formulierungen gerichtet, die Vorrichtungen enthalten, wodurch eine wie vorstehend beschriebene Verbindung auf kontinuierliche, kontrollierte Weise abgegeben wird. Solche Formulierungen sind im Stand der Technik bereits bekannt. Die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen mittels solcher Formulierungen kann transdermal oder oral erfolgen.
t - 7 -
Einige geeignete transdermale Formulierungen sind in den US Patenten 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben. Diese Formulierungen bestehen grundsätzlich aus einer Rückfront, die eine der Oberflächen darstellt, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebschicht, die die andere Oberfläche darstellt und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den beiden die Oberfläche bildenden Schichten enthält. Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durchlässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Klebschicht, die im Kontakt mit der Haut oder Mucosa des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abgegeben. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, erhält der zu Behandelnde auf diese Weise einen kontrollierten und vorherbestimmbaren Zufluss des Wirkstoffes. Im Falle von Mikrokapseln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken.
In einer anderen Formulierung zur transdermalen Verabreichung von Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer Matrix enthalten, von der er in der gewünschten allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise abgegeben wird. Die Durchlässigkeit der Matrix bei der Freisetzung der Verbindung beruht auf Diffusion oder mikroporösem Fluss. Die Freisetzung ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein derartiges System, das keine Membran benötigt, wird im US Patent 3,921,636 beschrieben. Mindestens zwei Arten von Freisetzung sind in diesen Systemen möglich. Freisetzung durch Diffusion tritt auf, wenn die Matrix nicht porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Substanz löst sich als solche in der Matrix und diffundiert durch sie hindurch. Freisetzung durch mikroporösen Fluss tritt auf, wenn der pharmazeutische Wirkstoff durch eine flüssige Phase in die Poren der Matrix transportiert wird.
t - 8 -
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Formulierungen können pharmazeutische Wirkstoffe auch oral abgeben. In einer solchen Formulierung ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer halb wasserunlöslichen, halb durchlässigen Membran eingekapselt, wie in Zelluloseacetat. Mit einem Bohrer oder einem Laser wird in das Kapselmaterial ein winziges Loch gebohrt. Im Körper des Patienten oder Tieres, das behandelt wird, wird durch das Kapselmaterial Wasser absorbiert. Der pharmazeutische Wirkstoff wird durch osmotischen Druck in der gewünschten allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise durch die kleine Oeffnung getrieben. Solche Systeme sind in den US Patenten 3,760,805, 3,760,806, 3,764,984, 3,845,770, 3,916,899 und 3,987,790 beschrieben. In diesen Systemen können die pharmazeutischen Wirkstoffe in fester Form oder absorbiert an Ionenaustauscher-Harze vorliegen, wie im sogenannten Pennkinetic System.
Ein anderes System zur oralen Verabreichung gemäss der vorliegenden Erfindung wird von Sheth and Leeson im US Patent 4,137,300 beschrieben. Dieses Patent beschreibt eine Formulierung, die eine Wachsmatrix enthält.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden mittels entsprechender Formulierungen auf passende und geeignete Weise verabreicht. Flüssige Wirkstoffe können in reiner Form oder in Lösung verabreicht werden. Feste Wirkstoffe können in Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Das Lösungs- oder Suspensionsmedium kann wässrig oder organisch sein. Geeignete Lösungs- oder Suspensionsmedien für Verbindungen der Formel I sind Wasser, Ethanol, Silikonfluid und Mineralöl.
Um die Verabreichung einer Verbindung mittels einer Formulierung wie vorstehend beschrieben zu vereinfachen, kann dem System ein Fliessverbesserer zugesetzt werden. In einer Formulierung für transdermale Verabreichung erhöht der Fliessverbesserer die Aufnahmegeschwindig - 9 - keit durch die Haut. Ein Beispiel für einen Fliessverbesserer für eine transdermale Formulierung ist Azon, siehe US Patent 3,989,816. Azon hat die folgende Formel: (CH2)ix CH 3
Azon kann auf die Haut gegeben werden, die Kontakt mit der Formu-lierng hat, oder es kann im Reservoir enthalten sein, unter Umständen in Anwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels. Andere Fliessverbesserer für transdermale Formulierungen umfassen Alkohole, wie Ethanol, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, und N-Methyl-lauramid.
Orale Formulierungen enthalten Fliessverbesserer, um die Geschwindigkeit der Freisetzung der pharmazeutischen Wirksubstanz aus der Formulierung zu erhöhen. Einige geeignete Fliessverbesserer für orale Formulierungen umfassen beispielsweise Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethylcellulose und Zucker.
Den Formulierungen können neben der Wirksubstanz auch andere Stoffe zugesetzt werden. In einem transdermalen System kann die Geschwindigkeit der Absorption durch die Haut vom pH-Wert abhängig sein.
Wenn das der Fall ist, kann ein Puffer zugegeben werden, um den optimalen pH sicherzustellen.
Es ist ferner wünschenswert, ein anticholinerges Mittel zuzusetzen, das die Blut-Gehirn-Schranke mit dem Wirkstoff nicht überwindet, um periphere cholinerge Nebeneffekte zu verhindern. Einige Beispiele geeigneter anticholinerger Mittel sind Methscopolaminbromid, Sitaram et al, Science, 201, 274 (1978), und Homatropinmethyl-bromid.
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Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf ein Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisstörungen wie SDAT gerichtet. Das Verfahren umfasst die orale oder transdermale Verabreichung einer Verbindung gemäss der vorliegenden Erfindung an einen Warmblüter, wie einen Menschen oder einen anderen Säuger, auf allmähliche konstante und kontrollierte Weise. Die Dosen sind diejenigen, die geeignet sind, Gedächtnisstörungen zu behandeln, z.B. SDAT. Z.B. werden Arecolin und dessen Derivate in einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/Std. verabreicht, bevorzugt 0,5 bis 5 mg/Std. Physostigmin und seine Derivate werden in einer Dosis von 0,05 bis 3 mg/Std. verabreicht, bevorzugt 0,1 bis 1 mg/Std. Naloxon und seine Derivate werden in einer Dosis von 0,01 bis 5 mg/Std. verabreicht, bevorzugt 0,02 bis 2 mg/Std. Nikotin und seine Derivate werden in einer Dosis von 0,02 bis 2,5 mg/Std. verabreicht, bevorzugt 0,05 bis 2 mg/Std.
Die bevorzugten Formulierungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind Formulierungen und Verfahren zur transdermalen Verabreichung von Arecolin.
Der Verteilungskoeffizient (K) einer Verbindung zwischen einer wässrigen Phase und Mineralöl ist als Mass verwendet worden für deren Fähigkeit, durch Haut zu diffundieren. Die Permeabilität scheint optimal zu sein, wenn der Verteilungskoeffizient 1 ist. Arecolin ergibt in auf pH 10 gepufferter Lösung (99,9 % Dissoziation zur freien Base) Verteilungskoeffizienten von 0,756 bei einer Konzentration von 1,0 Mol und 0,654 bei einer Konzentration von 0,01 Mol. Daher ist zu erwarten, dass Arecolin in Form seiner freien Base gute transdermale in vitro Flusseigenschaften haben sollte.
Um die Durchlässigkeit menschlicher Haut im Hinblick auf Arecolin zu testen, wurde die transdermale Diffusion wässriger Arecolin-Lösungen ermittelt, wobei die Haut menschlicher Leichen verwendet wurde, aufgespannt in einer Franz Diffusionszelle (siehe Current Problems in Dermatology, 2» 58 (1978) und die Beschreibung von Franz diffu- - 11 - sion cells and apparatus, veröffentlicht von der Crown Glass Company). Der Fluss (I) jeder Losung wurde durch Aufträgen von Konzentrationsänderungen gegen die Zeit ermittelt.
Die transdermale Diffusion von Arecolin wurde in unterschiedlichen wässrigen Pufferlösungen mit pH-Werten von 6,4 bis 9,0 untersucht. Diese Daten sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Es ist abzulesen, dass sich die Geschwindigkeit der Arecolin-Diffusion mit steigendem pH-Wert erhöht.
Die meisten Hautproben wurden aus dem Rückenbereich menschlicher Leichen entnommen. Es wurde nicht systematisch zu bestimmen versucht, ob die Wahl der Spenderseite die Geschwindigkeit ändert. Vermutlich ist die Geschwindigkeit aber am höchsten in Bereichen der Anatomie, an denen das stratum corneum relativ dünn ist (Brust, Rücken, vorderer Unterarm) und am niedrigsten, wo das stratum corneum besonders dick ist (Handballen, Fussohle). Bei pH-Werten von 8 und 9 scheint es keinen Unterschied zu geben in der Geschwindigkeit zwischen kaukasischer und negroider Haut. Bei Experimenten mit niedrigeren pH-Werten wurden allerdings Unterschiede zwischen diesen beiden Hauttypen festgestellt.
Die freie Base von Arecolin scheint die Substanz zu sein, die durch das stratum corneum geleitet wird. Dieser Umstand gestattet eine Kontrolle des transdermalen Flusses durch Einstellen des pH-Wertes der Arecolin-enthaltenden Lösung. Bei einem pH-Wert von 9,0 können etwa 85 mg in 24 Stunden über 5 cm2 aufgenommen werden. Diese Menge liegt im oberen Bereich sinnvoller Dosen bei der Verabreichung von Arecolin. Niedrigere Dosen können durch Verringerung der Oberfläche und/oder des pH-Wertes verabreicht werden. Der Galeniker hat daher bei der Auswahl eines Systèmes, das die gewünschten Freisetzungseigenschaften aufweist, ein hohes Mass von Flexibilität.
Ein Problem im Zusammenhang mit Arecolin ist dessen Instabilität in Lösung. In alkalischen Puffern hydrolysiert die Base rasch. Auch Oxidation ist ein möglicher Zersetzungsweg.
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Diese Schwierigkeiten können überwunden werden, indem der pH-Wert der Lösung begrenzt wird oder indem geeignete, nicht hydroxylische Träger verwendet werden.
Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Arecolin-Abgabe durch menschliche Haut können durch verschiedene Faktoren kontrolliert werden. Wenn eine Abgabe nullter Ordnung gewünscht wird, kann dies erreicht werden, indem ein Ueberschuss Arecolin im Abgabeträger aufrechterhalten wird. Solange diese Konzentration konstant bleibt, ist die Abgabe eine Funktion nullter Ordnung, die in einer transdermalen Formulierung beispielsweise durch eine geeignete Membran begrenzt werden kann. Die Abgabe kann erhöht werden, indem die Oberfläche des Abgabesystems erhöht wird, indem die Konzentration in dem Träger erhöht wird oder indem die Konzentration an freier Base durch Erhöhung des pH-Wertes erhöht wird.
Nachdem die Erfindung nun in allgemeiner Weise beschrieben ist, wird sie nachfolgend unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele konkreter beschrieben. Diese Beispiele dienen ausschliesslich der Illustration und sind nicht geeignet, den Gegenstand der Erfindung einzuengen, soweit dies nicht ausdrücklich angegeben wird.
* - 13 - TABELLE 1
TRANSDERMALE DIFFUSION VON ARECOLIH
pH-Wert Art der Rasse des Fluss Durch- , einer IM Haut tt Hautspenders schnittl.
Lösung + (mg/cm2/Std) Fluss 6.4 RB N 0.017 0.017 7.0 RR K 0.0545 ) 0.0678 > 0.0691 0.0833 ) RR N 0.0101 0.0057 7.5 RR K 0.1651 1 0.2003 ; RR N 0.0383 8.0 LR K 0.4524 \ °·3817 VO 448 LR N 0.5000 / 0.4568 ) 9.0 RR K 0.8551 .
LR K 0.8868 ) 0.8154 V 0.837
LR N 0.7419 I
0.8879 ' -H- RB s Rechte Brust + N e Negroid RR = Rechter Rücken K « Kaukasisch LR = Linker Rücken
Der durchschnittliche Fluss umfasst bei diesen pH-Werten nicht die negroide Haut, da sich herausgestellt hat, dass in diesen Experimenten die Diffusion durch negroide Haut signifikant niedriger war, als die durch kaukasische Haut.
¥ - 14 - t
BEISPIELE
1. Herstellung der freien Base von Arecolin 10 g Arecolinhydrobromid werden ln einer möglichst kleinen Menge (etwa 25 ml) Wasser gelöst und ln einem Scheidetrichter mit gesättigter Kaliumhydroxid-Lösung auf pH 10 eingestellt. 100 ml Petrolether werden zugegeben und die Phasen vermischt. Natriumchlorid wird zugesetzt, um die wässrige Phase zu sättigen. Die organische Phase wird isoliert, und die wässrige Phase dreimal mit Petrolether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden in einen 500 ml Rundkolben übergeführt, Siedesteinchen werden zugesetzt und der Petrolether destillativ entfernt. Das zurückbleibende Oel wird unter Stickstoff in einem Glasgefäss mit niedrigem Actiniden-Gehalt aufbewahrt. Eine NMR-Analyse des Oels zeigt die Abwesenheit von Halogen-Verbindungen.
2. Transdermale Diffusion von Arecolin durch menschliche Haut
Franz Diffusionszellen bedienen sich der begrenzten Dosierungstechnik von Wirkstoffabgäbe in vitro. Haut menschlicher Leichen wird in einer Diffusionskammer aufgespannt, in der sie beidseitig in ständigem Kontakt mit Lösung bleibt. Das stratum corneum hat Kontakt mit einer dünnen Schicht von konzentriertem gelöstem Wirkstoff (Abgabeseite). Die Empfängerseite besteht aus einer ständig gerührten isotonischen Kochsalzlösung, die auf 32°C gehalten wird. Die Diffusion der Verbindung wird ermittelt, indem aliquote Mengen von der Empfängerseite entnommen und durch HPLC analysiert werden.
Die menschliche Haut, die in allen Experimenten verwendet wird, stammt von einer medizinischen Hochschule. Alle Leichen werden kurz nach dem Tod eingefroren, und die Entnahme der Hautproben wird innerhalb von 24 Stunden nach Eintritt des Todes vorgenommen. Die Haut wird zuerst mit chirurgischer Betadin Reinigungslösung (Povi-don-Iod-Lösung) und Oberflächenmittel behandelt, die Haut wird gereinigt falls sie verschmutzt ist, danach mit sterilem Wasser - 15 - gewaschen und dann mit Betadin-Lösung. Die Haut wird dann luftgetrocknet und vor der Probenentnahme mit Mineralöl betupft. Zum Heraustrennen der Haut bis zu einer Dicke von 0,0015 inch (350 Mikron) wird ein Dermatom verwendet. Kochsalzlösung wird verwendet, um überschüssiges Mineralöl von der Haut abzuwaschen, bevor sie mit Eagle's minimole essential medium behandelt wird (Minerale, Aminosäuren und Zucker). Dieser Lösung werden 15 % Glycerin zugesetzt, und die Haut wird 2 Stunden stehengelassen. Sie wird dann aus der Lösung entfernt, verpackt und in flüssigem Stickstoff gekühlt. Die Proben werden, verpackt in Trockeneis, in Styropor-Behältern versandt und bis zur Verwendung gefroren gehalten.
Für die Flussexperimente werden die Hautproben aus dem Kühlgerät entfernt und unmittelbar vor der Verwendung aufgetaut. Die Proben werden optisch auf Locher und Beschädigungen untersucht, dann in kleinere Stücke geschnitten, von der Gazeschicht befreit und in der Diffusionskammer aufgespannt, mit dem stratum corneum nach oben. Die Kappe für die Abgabeseite wird darauf gesetzt, und die Einheit wird fest verklammert. Die Empfängerseite wird mit einer Kochsalzlösung gefüllt und gerührt. Die Substanz auf der Empfängerseite ist sterile, normale Kochsalzlösung, die auf etwa den Tonus der Pufferlösung auf der Abgabeseite eingestellt ist. 1 ml der Wirkstofflösung wird auf die Abgabeseite der Haut pipettiert, und aliquote Mengen von 50 Mikrolitern werden zu bestimmten Zeitpunkten von der Empfängerseite gezogen. Diese Proben werden unter den vorstehend erwähnten Bedingungen in eine HPLC-Säule eingespritzt.
Die Lösungen für die Abgabeseite werden als 1,0 M Arecolin-Hydro-chlorid oder Arecolin-Hydrobromid Lösungen in Phosphat-, Zitratoder Borat-Puffern auf verschiedene pH-Werte eingestellt. Jedes Flussexperiment wird drei- bis fünfmal wiederholt.
Nachdem die Erfindung nun vollständig beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann selbstverständlich, dass viele Abwandlungen und Aenderungen durchgeführt werden können, ohne dass der Grundgedanke oder der Umfang der vorstehend beschriebenen Erfindung dadurch geändert wird.

Claims (18)

1. Eine Formulierung zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I, .a.4-r> I I C R (I) Y worin R1 für Hydroxy, Niederalkoxy oder NR^ steht und Rz, R3 und R1* unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel II, aX?X Λ I II I I xhVv“-' X tHi (II) worin X1, X2, X3 und X1* unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel III, I II •v · / V \ °\ ! «.! \/|\l/ \-CHü-CH-CH2 (III) J —i— *\/ worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl (Niederalkanoyl) bedeuten; und der Formel IV, Λ - 17 - t » ........ I I ( Y Y (IV) V 1 worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, enthält, und eine * Vorrichtung zur Abgabe der Verbindung auf kontinuierliche kontrol lierte Weise.
2. Die Formulierung von Anspruch 1, in der der Wirkstoff transdermal abgegeben wird.
3. Die Formulierung von Anspruch 1, in der der Wirkstoff oral abgegeben wird.
4. Die Formulierung von Anspruch 1, in der die Verbindung Arecolin ist.
5. Die Formulierung von Anspruch 1, in der die Verbindung Physostigmin ist.
6. Die Formulierung von Anspruch 1, in der die Verbindung Naloxon ist.
7. Die Formulierung von Anspruch 1, in der die Verbindung Nikotin ist.
8. Die Formulierung von Anspruch 1, in der die Verbindung mit einem geeigneten Trägerstoff kombiniert ist.
9. Die Formulierung von Anspruch 1, in der die Verbindung ein Gemisch ist, das 2-40 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel I, * - 18 - î î c R (I) • « Y worin R1 für Hydroxy, Niederalkoxy oder NR3R1* steht und R2, R3 und R4, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und 1 Gewichtsteil einer Verbindung der Formel II, aM worin X1, X2, X3 und X* unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, enthält.
10. Die Formulierung von Anspruch 9, in der das Gemisch 4-30 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel I enthält.
11. Die Formulierung von Anspruch 9, in der das Gemisch 6-20 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel I enthält.
12. Die Formulierung von Anspruch 9, in der die Verbindung der Formel I Arecolin ist und die Verbindung der Formel II Physostigmin.
13. Die Formulierung von Anspruch 1, die zusätzlich in einer Menge, die geeignet ist, cholinerge Nebeneffekte zu reduzieren, ein anticholinerges Mittel enthält, das die Blut-Gehirn-Schranke nicht überwindet.
14. Die Formulierung von Anspruch 13, in der das anticholinerge Mittel Methscopolamin ist. * * - 19 -
15. Die Formulierung von Anspruch 13, in der das anticholinerge Mittel Homatropinmethylbromid ist.
16. Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I, I I C R (I) Y worin R1 für Hydroxy, Niederalkoxy oder NR3R't steht und Rz, R3 und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel II, A M ^ ‘ (n) worin X1 , X2 , X3 und X1* unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel III, ï! Y Xi /V\ °v ! oy·! X/IXl/ X-CH2-CH-CH2 (III) J ‘“i-· worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl (Niederalkanoyl) bedeuten; und der Formel IV, r «/ À - 20 - ./γγ v έ worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, zur Herstellung einer Formulierung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Gedächtnisstörungen.
17. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach Anspruch 1.
18. Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisstörungen durch Verabreichen einer Formulierung nach Anspruch 1 an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. F0 7.4/JL/cs*
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH667001A5 (de) * 1985-09-03 1988-09-15 Hugo Degen Untermatratze.
US4666926A (en) * 1986-02-27 1987-05-19 Warner-Lambert Company Transdermal formulations
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4808414A (en) * 1986-09-29 1989-02-28 Nelson Research & Development Co. Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
DE3645036A1 (de) * 1986-11-18 1989-01-05 Forschungsgesellschaft Rauchen Nikotinhaltiges mittel
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
CN1021196C (zh) * 1986-12-29 1993-06-16 新泽西州州立大学(鲁杰斯) 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法
IL86170A (en) * 1987-05-01 1992-12-01 Elan Transdermal Ltd Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration
US5187165A (en) * 1987-05-15 1993-02-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles
US4788064A (en) * 1987-07-31 1988-11-29 Warner-Lambert Company Transdermal delivery system
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5834011A (en) * 1988-02-19 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
US5364630A (en) * 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
DE3843238C1 (de) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3843239C1 (de) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
IE62662B1 (en) * 1989-01-06 1995-02-22 Elan Corp Plc Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment
CA2012192A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Munir A. Hussain Intranasal administration of physostigmine and arecoline
US5096715A (en) * 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5177101A (en) * 1989-11-30 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5077104A (en) * 1989-12-21 1991-12-31 Alza Corporation Nicotine packaging materials
US4983616A (en) * 1990-02-01 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
HU207444B (en) * 1990-07-12 1993-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Method for producing therapeutical preparation suitable for treating alzheimer-disease
CA2105071C (en) * 1991-03-01 2002-05-14 John A. Zoltewicz Use of nicotinic analogs for treatment of degenerative diseases of the nervous system
DE4238223C1 (de) * 1992-11-12 1994-05-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung
US6205654B1 (en) 1992-12-11 2001-03-27 Staktek Group L.P. Method of manufacturing a surface mount package
DE4423850A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon
US5731314A (en) * 1995-01-06 1998-03-24 Bencherif; Merouane Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
DE19605590A1 (de) 1996-02-15 1997-08-21 Inresa Arzneimittel Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Naloxon-Systems (Naloxon TTS)
WO1998030243A1 (en) * 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
ES2217533T3 (es) * 1997-01-16 2004-11-01 Toray Industries, Inc. Derivados de indolomorfinano y medicamentos/preventivos para transtornos cerebrales.
DE19847715A1 (de) * 1998-10-16 2000-04-20 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Behandlung der Schizophrenie sowie Mittel zur Verwendung in diesem Verfahren
GB9911037D0 (en) * 1999-05-13 1999-07-14 Micap Limited Nicotine delivery service
US9119846B2 (en) 2003-04-29 2015-09-01 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients
IL155666A (en) * 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3760806A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
US3760805A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Osmotic dispenser with collapsible supply container
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3764984A (en) * 1972-01-28 1973-10-09 Benz G Information coding system
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3921636A (en) * 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3870794A (en) * 1974-02-20 1975-03-11 Foundation For Behavioral Rese Treatment of certain emotional disorders with nicotine compounds
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4137300A (en) * 1976-08-20 1979-01-30 Ciba-Geigy Corporation Sustained action dosage forms
ATE12731T1 (de) * 1979-01-11 1985-05-15 Key Pharma Polymere diffusionsmatrix und verfahren zu deren herstellung.
US4278679A (en) * 1980-05-01 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Combination of two or more drugs in a single dosage form wherein one of the drugs is a physostigmine compound
US4278667A (en) * 1980-06-02 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Method of treating tardive dyskinesia by oral dosage form of a physostigmine compound
DK90883A (da) * 1982-03-18 1983-09-19 Merck & Co Inc Beholder til osmotisk afgivelse af et stof eller en stofblanding
AU1873783A (en) * 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
GR79143B (de) * 1983-01-05 1984-10-02 Biomeasure Inc
GB2142822B (en) * 1983-06-29 1987-02-11 Alec Stanley Walter Shaw Nicotine lozenges
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4597961A (en) * 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine

Also Published As

Publication number Publication date
SE9003219D0 (sv) 1990-10-09
JPH0834733A (ja) 1996-02-06
AU5427586A (en) 1986-10-16
JPH0780769B2 (ja) 1995-08-30
SE9003219L (sv) 1992-04-10
FR2602974A1 (fr) 1988-02-26
DK99086D0 (da) 1986-03-04
FR2578421A1 (fr) 1986-09-12
BE904342A (fr) 1986-09-04
ATA55386A (de) 1991-05-15
DE3606892A1 (de) 1986-09-18
IT1208735B (it) 1989-07-10
JPS61267517A (ja) 1986-11-27
CA1274175A (en) 1990-09-18
ZA861582B (en) 1986-10-29
SE8600947L (sv) 1986-09-06
GB2171906A (en) 1986-09-10
IL78025A0 (en) 1986-07-31
CH667993A5 (de) 1988-11-30
US4680172A (en) 1987-07-14
FR2602974B1 (fr) 1991-02-22
GB2171906B (en) 1989-01-25
SE8600947D0 (sv) 1986-03-03
FR2578421B1 (fr) 1990-01-19
IT8647707A0 (it) 1986-03-03
NL8600555A (nl) 1986-10-01
DK99086A (da) 1986-09-06

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