CH667993A5 - Pharmazeutische formulierungen zur behandlung von gedaechtnisstoerungen. - Google Patents

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CH667993A5
CH667993A5 CH762/86A CH76286A CH667993A5 CH 667993 A5 CH667993 A5 CH 667993A5 CH 762/86 A CH762/86 A CH 762/86A CH 76286 A CH76286 A CH 76286A CH 667993 A5 CH667993 A5 CH 667993A5
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Description

BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen zur Behandlung von Gedächtnisstörungen. Senile Demenz vom Alzheimer-Typus (SDAT), ein fortschreitendes verheerendes Leiden, das vorzugsweise ältere Menschen befallt, ist ein Beispiel für Gedächtnisstörungen, deren Behandlung das Ziel der vorliegenden Erfindung ist.
Es wird vermutet, dass Acetylcholin an Lern- und Gedächtnismechanismen beteiligt ist, siehe Sitaram et al, Science, 201,274 (1978), und Davis et al, Science, 201,272 (1978). Die Artikel von Sitaram et al und Davis et al legen nahe,
dass Arecolin, ein cholinerger Agonist, sowie Physostigmin, ein Acetylcholinesterase-Inhibitor, bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen wirksam sein können. Christie et al dagegen haben vermutet, dass weder Arecolin noch Physostigmin für eine praktische Therapie von SDAT geeignet sind, siehe British Journal of Psychiatry, 138,46 bis 49 (1981). Das mag zumindest zum Teil an den sehr kurzzeitigen Effekten dieser Verbindungen liegen, wie im «Progress Report on Senile Dementia of the Alzheimers Type» vom 19. Februar 1981, Seite 20, vorgelegt von Marian Emr des National Institute on Aging, vermutet.
Auch von Naloxon vermutet man, dass es bei der Behandlung von Gedächtnisverlust wirksam ist, siehe Chemical and Engineering News, 32 (28. März 1983). Die Verwendung von Naloxon zur Behandlung von SDAT wird aber noch untersucht, siehe FDC Reports vom 21. März 1983.
Es existiert daher ein Bedürfnis, Formulierungen und Verfahren zur praktischen und wirksamen Behandlung von Gedächtnisstörungen, insbesondere SDAT, zu entwickeln. Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind daher die folgenden:
Formulierungen zur Behandlung von Gedächtnisstörungen durch die kontrollierte Freisetzung von Arecolin und Derivaten, Physostigmin und Derivaten, Naloxon und Derivaten, und Nikotin und Derivaten gemäss Anspruch 1.
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Diese und andere Ziele, wie sich aus der folgenden Beschreibung ergibt, werden erreicht durch eine Formulierung zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I, 5
\ Y-^ • •
X
(I)
10
worin R1 für Hydroxy, Niederalkoxy oder NR3R4 steht und R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel II, 15
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(Ii)
20
worin X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel III, 25
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35
worin Y! und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Nie- 40 deralkyl oder Niederalkylcarbonyl (Niederalkanoyl) bedeuten; und der Formel IV,
• ■ •
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V
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( iv) 45
worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäuresalzen dieser Verbin- so düngen, die eine Carbonsäuregruppe enthalten, sowie pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, die Aminogruppen enthalten, und eine Vorrichtung zur Abgabe der Verbindung auf kontinuierliche kontrollierte Weise enthält. 55
Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Arecolin, Physostigmin, Naloxon sowie Nikotin. Einige Derivate sind von der Erfindung ebenfalls um-fasst.
Arecolin und Arecolin-Derivate weisen die vorstehend 60 abgebildete und definierte Formel I auf. Arecolin ist die Verbindung der Formel I, worin R1 Methoxy und R2 Methyl bedeuten.
Physostigmin und Physostigmin-Derivate werden durch die vorstehend gezeigte und definierte Formel II wiedergege- 65 ben. Physostigmin ist die Verbindung der Formel II, worin X1, X2 und X3 Methyl bedeuten und X4 für Wasserstoff steht.
Naloxon und Naloxon-Derivate werden durch die vorstehend gezeigte und definierte Formel III wiedergegeben. Naloxon ist die Verbindung der Formel III, worin Y1 und Y2 Wasserstoff bedeuten.
Nikotin und Nikotin-Derivate werden durch die vorstehend gezeigte und definierte Formel IV wiedergegeben. Nikotin ist die Verbindung der Formel IV, worin Z Methyl bedeutet.
In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung beziehen sich die Ausdrücke «Niederalkyl» und «Niederalkoxy» auf Alkyl- und Alkoxygruppen, die bis zu und einschliesslich 7 Kohlenstoffatome aufweisen, vorzugsweise bis zu und einschliesslich 4 Kohlenstoffatome. Einige Beispiele von solchen Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Sekundärbutyl, Tertiärbutyl, Pentyl, Iso-pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und Heptyl. Einige Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R1 Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methoxy, Ethoxy und Isopro-poxy, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl. Die bevorzugten Verbindungen der Formel II sind solche, worin X1, X2, X3 und X4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl. Die bevorzugten Verbindungen der Formel III sind solche, worin Y1 und Y2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wie Methyl, Ethyl und Isopropyl. Die bevorzugten Verbindungen der Formel IV sind solche, worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel I ist Arecolin, hier bedeuten R1 Methoxy und R2 Methyl. Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel II ist Physostigmin, hierin bedeuten X1, X2 und X3 Methyl und X4 Wasserstoff. Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel III ist Naloxon, hierin bedeuten Y1 und Y2 Wasserstoff. Die am stärksten bevorzugte Verbindung der Formel IV ist Nikotin, hierin bedeutet Z Methyl.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch annehmbare Carbonsäuresalze dieser Verbindungen, die eine Carbonsäuregruppe enthalten, sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die Aminogruppen enthalten. Einige geeignete Carbonsäuresalze sind beispielsweise die Alkalimetallsalze, wie Natriumoder Kaliumsalze; und Ammoniumsalze. Einige geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen, die eine Amino-gruppe aufweisen, sind z.B. Mineralsäuresalze, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Hydrochloride oder Hydrobro-mide, oder Salze von Carbonsäuren, wie beispielsweise Sali-cylate und Tartrate.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Formulierung, die ein Gemisch von Verbindungen der Formel I mit einer Verbindung der Formel II enthält. Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel I Arecolin und die Verbindung der Formel II Physostigmin. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zur Verbindung der Formel II ist 2—40 : 1, vorzugsweise 4—30 : 1, und besonders bevorzugt 6—20 : 1.
Die Verbindungen, die in den erfmdungsgemässen Formulierungen enthalten sind, sind kommerziell erhältlich oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Käuflich erhältlich ist Arecolin z.B. bei der Inland Alkaloid Company, St. Louis, Missouri. Physostigmin kann bei O'Neil, Jones and Feldman Pharmaceuticals bezogen wer
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den. Naloxon kann von Endo Laboratories, Inc. bezogen werden.
Die Verbindungen der Formel I, inklusive Arecolin, können auch durch partielle Hydrierung von Nikotinsäure erhalten werden. Die Hydroxygruppe kann gegebenenfalls in Niederalkoxy umgewandelt werden oder in Amino, das durch Niederalkyl substituiert sein kann.
Die Verbindungen der Formel II ausser Physostigmin können aus Physostigmin hergestellt werden oder auf die gleiche prinzipielle Weise, die zur Herstellung von Physostigmin verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel III ausser Naloxon können aus Naloxon hergestellt werden, indem die Hydroxy-gruppen in die entsprechenden Niederalkoxygruppen überführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV ausser Nikotin, worin Z Methyl bedeutet, können aus Nikotin hergestellt werden oder auf die gleichen prinzipiellen Weisen, die zur Herstellung von Nikotin verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung ist im Einzelnen auf Formulierungen gerichtet, die Vorrichtungen enthalten, wodurch eine wie vorstehend beschriebene Verbindung auf kontinuierliche, kontrollierte Weise abgegeben wird. Solche Formulierungen sind im Stand der Technik bereits bekannt. Die Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen mittels solcher Formulierungen kann transdermal oder oral erfolgen.
Einige geeignete transdermale Formulierungen sind in den US Patenten 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 und 4 031 894 beschrieben. Diese Formulierungen bestehen grundsätzlich aus einer Rückfront, die eine der Oberflächen darstellt, einer für den Wirkstoff durchlässigen Klebschicht, die die andere Oberfläche darstellt und letztlich einem Reservoir, das den Wirkstoff zwischen den beiden die Oberfläche bildenden Schichten enthält. Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durchlässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall wird der Wirkstoff aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für den Wirkstoff durchlässige Klebschicht, die im Kontakt mit der Haut oder Mucosa des zu Behandelnden steht, kontinuierlich abgegeben. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, erhält der zu Behandelnde auf diese Weise einen kontrollierten und vorherbestimmbaren Zufluss des Wirkstoffes. Im Falle von Mikrokapseln kann das Kapselmaterial auch als Membran wirken.
In einer anderen erfindungsgemässen Formulierung zur transdermalen Verabreichung ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer Matrix enthalten, von der er in der gewünschten allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise abgegeben wird. Die Durchlässigkeit der Matrix bei der Freisetzung der Verbindung beruht auf Diffusion oder mikroporösem Fluss. Die Freisetzung ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein derartiges System, das keine Membran benötigt, wird im US Patent 3 921 636 beschrieben. Mindestens zwei Arten von Freisetzung sind in diesen Systemen möglich. Freisetzung durch Diffusion tritt auf, wenn die Matrix nicht porös ist. Die pharmazeutisch wirksame Substanz löst sich als solche in der Matrix und diffundiert durch sie hindurch. Freisetzung durch mikroporösen Fluss tritt auf, wenn der pharmazeutische Wirkstoff durch eine flüssige Phase in die Poren der Matrix transportiert wird.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Formulierungen können pharmazeutische Wirkstoffe auch oral abgeben. In einer solchen Formulierung ist der pharmazeutische Wirkstoff in einer halb wasserunlöslichen, halb durchlässigen Membran eingekapselt, wie in Zelluloseacetat. Mit einem Bohrer oder einem Laser wird in das Kapselmaterial ein winziges Loch gebohrt. Im Körper des Patienten oder Tieres, das behandelt wird, wird durch das Kapselmaterial Wasser absorbiert. Der pharmazeutische Wirkstoff wird durch osmotischen Druck in der gewünschten allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise durch die kleine Öffnung getrieben. Solche Systeme sind in den US Patenten 3 760 805, 3 760 806, 3 764 984, 3 845 770, 3 916 899 und
3 987 790 beschrieben. In diesen Systemen können die pharmazeutischen Wirkstoffe in fester Form oder absorbiert an Ionenaustauscher-Harze vorliegen, wie im sogenannten Pennkinetic System.
Ein anderes erfindungsgemässes System zur oralen Verabreichung wird von Sheth and Leeson im US Patent
4 137 300 beschrieben. Dieses Patent beschreibt eine Formulierung, die eine Wachsmatrix enthält.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden mittels entsprechender Formulierungen auf passende und geeignete Weise verabreicht. Flüssige Wirkstoffe können in reiner Form oder in Lösung verabreicht werden. Feste Wirkstoffe können in Lösung oder als Suspension verabreicht werden. Das Lösungs- oder Suspensionsmedium kann wässrig oder organisch sein. Geeignete Lösungs- oder Suspensionsmedien für Verbindungen der Formel I sind Wasser, Ethanol, Sili-konfluid und Mineralöl.
Um die Verabreichung einer Verbindung mittels einer Formulierung wie vorstehend beschrieben zu vereinfachen, kann dem System ein Fliessverbesserer zugesetzt werden. In einer Formulierung für transdermale Verabreichung erhöht der Fliessverbesserer die Aufnahmegeschwindigkeit durch die Haut. Ein Beispiel für einen Fliessverbesserer für eine transdermale Formulierung ist Azon, siehe US Patent
3 989 816. Azon hat die folgende Formel:
• —•
/ \
e •
i i o ®.
Nm/ N°
(ÇH2)ii ch3
Azon kann auf die Haut gegeben werden, die Kontakt mit der Formulierung hat, oder es kann im Reservoir enthalten sein, unter Umständen in Anwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels. Andere Fliessverbesserer für transdermale Formulierungen umfassen Alkohole, wie Ethanol, Dime-thylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, und N-Methyllauramid.
Orale Formulierungen enthalten Fliessverbesserer, um die Geschwindigkeit der Freisetzung der pharmazeutischen Wirksubstanz aus der Formulierung zu erhöhen. Einige geeignete Fliessverbesserer für orale Formulierungen umfassen beispielsweise Polyethylenglykol, Hydroxypropylmethylcel-lulose und Zucker.
Den Formulierungen können neben der Wirksubstanz auch andere Stoffe zugesetzt werden. In einem transdermalen System kann die Geschwindigkeit der Absorption durch die Haut vom pH-Wert abhängig sein. Wenn das der Fall ist, kann ein Puffer zugegeben werden, um den optimalen pH sicherzustellen.
Es ist ferner wünschenswert, ein anticholinerges Mittel zuzusetzen, das die Blut-Gehirn-Schranke mit dem Wirkstoff nicht überwindet, um periphere cholinerge Nebeneffekte zu verhindern. Einige Beispiele geeigneter anticholinerger Mittel sind Methscopolaminbromid, Sitaram et al, Science, 201,274 (1978), und Homatropinmethyl-bromid.
Die Formulierungen gemäss Anspruch 1 eignen sich zur Behandlung von Gedächtnisstörungen wie SDAT, indem diese oral oder transdermal an einen Warmblüter, wie einen Menschen oder einen anderen Säuger, auf allmähliche kon-
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stante und kontrollierte Weise verabreicht werden. Die Dosen sind diejenigen, die geeignet sind, Gedächtnisstörungen zu behandeln, z. B. SDAT. Z. B. werden Arecolin und dessen Derivate in einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/Std. verabreicht, bevorzugt 0,5 bis 5 mg/Std. Physostigmin und seine Derivate s werden in einer Dosis von 0,05 bis 3 mg/Std. verabreicht, bevorzugt 0,1 bis 1 mg/Std. Naloxon und seine Derivate werden in einer Dosis von 0,01 bis 5 mg/Std. verabreicht, bevorzugt 0,02 bis 2 mg/Std. Nikotin und seine Derivate werden in einer Dosis von 0,02 bis 2,5 mg/Std. verabreicht, bevorzugt io 0,05 bis 2 mg/Std.
Die bevorzugten Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind Formulierungen zur transdermalen Verabreichung von Arecolin.
Der Verteilungskoeffizient (K) einer Verbindung zwi- is sehen einer wässrigen Phase und Mineralöl ist als Mass verwendet worden für deren Fähigkeit, durch Haut zu diffundieren. Die Permeabilität scheint optimal zu sein, wenn der Verteilungskoeffizient 1 ist. Arecolin ergibt in auf pH 10 gepufferter Lösung (99,9% Dissoziation zur freien Base) Ver- 20 teilungskoeffizienten von 0,756 bei einer Konzentration von 1,0 Mol und 0,654 bei einer Konzentration von 0,01 Mol.
Daher ist zu erwarten, dass Arecolin in Form seiner freien Base gute transdermale in vitro Flusseigenschaften haben sollte. 25
Um die Durchlässigkeit menschlicher Haut im Hinblick auf Arecolin zu testen, wurde die transdermale Diffusion wässriger Arecolin-Lösungen ermittelt, wobei die Haut menschlicher Leichen verwendet wurde, aufgespannt in einer Franz Diffusionszelle (siehe Current Problems in Dermato- 30 logy, 7, 58 (1978) und die Beschreibung von Franz diffusion cells and apparatus, veröffentlicht von der Crown Glass Company). Der Fluss (I) jeder Lösung wurde durch Auftragen von Konzentrationsänderungen gegen die Zeit ermittelt.
Die transdermale Diffusion von Arecolin wurde in unter- 35 schiedlichen wässrigen Pufferlösungen mit pH-Werten von 6,4 bis 9,0 untersucht. Diese Daten sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Es ist abzulesen, dass sich die Geschwindigkeit der Arecolin-Diffusion mit steigendem pH-Wert erhöht.
Die meisten Hautproben wurden aus dem Rückenbereich 40 menschlicher Leichen entnommen. Es wurde nicht systematisch zu bestimmen versucht, ob die Wahl der Spenderseite die Geschwindigkeit ändert. Vermutlich ist die Geschwindigkeit aber am höchsten in Bereichen der Anatomie, an denen das Stratum corneum relativ dünn ist (Brust, Rücken, vorde- 45 rer Unterarm) und am niedrigsten, wo das Stratum corneum besonders dick ist (Handballen, Fusssohle). Bei pH-Werten von 8 und 9 scheint es keinen Unterschied zu geben in der Geschwindigkeit zwischen kaukasischer und negroider Haut. Bei Experimenten mit niedrigeren pH-Werten wurden 50 allerdings Unterschiede zwischen diesen beiden Hauttypen festgestellt.
Die freie Base von Arecolin scheint die Substanz zu sein, die durch das Stratum corneum geleitet wird. Dieser Umstand gestattet eine Kontrolle des transdermalen Flusses 55 durch Einstellen des pH-Wertes der Arecolin-enthaltenden Lösung. Bei einem pH-Wert von 9,0 können etwa 85 mg in 24 Stunden über 5 cm2 aufgenommen werden. Diese Menge liegt im oberen Bereich sinnvoller Dosen bei der Verabreichung von Arecolin. Niedrigere Dosen können durch Ver- 60 ringerung der Oberfläche und/oder des pH-Wertes verabreicht werden. Der Galeniker hat daher bei der Auswahl eines Systems, das die gewünschten Freisetzungseigenschaften aufweist, ein hohes Mass von Flexibilität.
Ein Problem im Zusammenhang mit Arecolin ist dessen 65 Instabilität in Lösung. In alkalischen Puffern hydrolysiert die Base rasch. Auch Oxidation ist ein möglicher Zersetzungsweg.
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Diese Schwierigkeiten können überwunden werden, indem der pH-Wert der Lösung begrenzt wird oder indem geeignete, nicht hydroxylische Träger verwendet werden.
Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Arecolin-Abgabe durch menschliche Haut können durch verschiedene Faktoren kontrolliert werden. Wenn eine Abgabe nullter Ordnung gewünscht wird, kann dies erreicht werden, indem ein Überschuss Arecolin im Abgabeträger aufrechterhalten wird. Solange diese Konzentration konstant bleibt, ist die Abgabe eine Funktion nullter Ordnung, die in einer transdermalen Formulierung beispielsweise durch eine geeignete Membran begrenzt werden kann. Die Abgabe kann erhöht werden, indem die Oberfläche des Abgabesystems erhöht wird, indem die Konzentration in dem Träger erhöht wird oder indem die Konzentration an freier Base durch Erhöhung des pH-Wertes erhöht wird.
Nachdem die Erfindung nun in allgemeiner Weise beschrieben ist, wird sie nachfolgend unter Bezugnahme auf bestimmte spezifische Beispiele konkreter beschrieben. Diese Beispiele dienen ausschliesslich der Illustration und sind nicht geeignet, den Gegenstand der Erfindung einzuengen, soweit dies nicht ausdrücklich angegeben wird.
TABELLE 1
TRANSDERMALE DIFFUSION VON ARECOLIN
pH-Wert Art der Rasse des Fluss Durch-
einer IM Haut-ff Haut- (mg/m2/h) schnittl. Lösung spenders+ Fluss
6.4 RB 7.0 RR
RR
7.5 RR RR
8.0 LR
LR
9.0 RR
LR
LR
0.8879
#• RB = Rechte Brust + N = Negroid
RR = Rechter Rücken K = Kaukasisch LR = Linker Rücken * Der durchschnittliche Fluss umfasst bei diesen pH-Werten nicht die negroide Haut, da sich herausgestellt hat, dass in diesen Experimenten die Diffusion durch negroide Haut signifikant niedriger war, als die durch kaukasische Haut.
BEISPIELE 1. Herstellung der freien Base von Arecolin
10 g Arecolinhydrobromid werden in einer möglichst kleinen Menge (etwa 25 ml) Wasser gelöst und in einem Scheidetrichter mit gesättigter Kaliumhydroxid-Lösung auf pH 10 eingestellt. 100 ml Petrolether werden zugegeben und die Phasen vermischt. Natriumchlorid wird zugesetzt, um die wässrige Phase zu sättigen. Die organische Phase wird iso
N
0.017
K
0.0545
0.0678
0.0833
N
0.0101
0.0057
K
0.1651
0.1486
0.2246
0.2003
N
0.0383
K
0.4524
0.3817
N
0.5000
0.4568
K
0.8551
K
0.8868
0.8154
N
0.7419
• 0.185*
■ 0.448
0.837
667 993
6
liert, und die wässrige Phase dreimal mit Petrolether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden in einen 500 ml Rundkolben übergeführt, Siedesteinchen werden zugesetzt und der Petrolether destillativ entfernt. Das zurückbleibende Öl wird unter Stickstoff in einem Glasgefäss mit niedrigem Actiniden-Gehalt aufbewahrt. Eine NMR-Analy-se des Öls zeigt die Abwesenheit von Halogen-Verbindungen.
2. Transdermale Diffusion von Arecolin durch menschliche Haut
Franz Diffusionszellen bedienen sich der begrenzten Dosierungstechnik von Wirkstoffabgabe in vitro. Haut menschlicher Leichen wird in einer Diffusionskammer aufgespannt, in der sie beidseitig in ständigem Kontakt mit Lösung bleibt. Das Stratum corneum hat Kontakt mit einer dünnen Schicht von konzentriertem gelöstem Wirkstoff (Abgabeseite). Die Empfangerseite besteht aus einer ständig gerührten isotonischen Kochsalzlösung, die auf 32 °C gehalten wird. Die Diffusion der Verbindung wird ermittelt, indem aliquote Mengen von der Empfangerseite entnommen und durch HPLC analysiert werden.
Die menschliche Haut, die in allen Experimenten verwendet wird, stammt von einer medizinischen Hochschule. Alle Leichen werden kurz nach dem Tod eingefroren, und die Entnahme der Hautproben wird innerhalb von 24 Stunden nach Eintritt des Todes vorgenommen. Die Haut wird zuerst mit chirurgischer Betadin Reinigungslösung (Povidon-Iod-Lösung) und Oberflächenmittel behandelt, die Haut wird gereinigt falls sie verschmutzt ist, danach mit sterilem Wasser gewaschen und dann mit Betadin-Lösung. Die Haut wird dann luftgetrocknet und vor der Probenentnahme mit Mineralöl betupft. Zum Heraustrennen der Haut bis zu einer Dik-ke von 0,0015 inch (350 Mikron) wird ein Dermatom verwendet. Kochsalzlösung wird verwendet, um überschüssiges
Mineralöl von der Haut abzuwaschen, bevor sie mit Eagle's minimole essential medium behandelt wird (Minerale, Aminosäuren und Zucker). Dieser Lösung werden 15% Glycerin zugesetzt, und die Haut wird 2 Stunden stehengelassen. Sie wird dann aus der Lösung entfernt, verpackt und in flüssigem Stickstoff gekühlt. Die Proben werden, verpackt in Trockeneis, in Styropor-Behältern versandt und bis zur Verwendung gefroren gehalten.
Für die Flussexperimente werden die Hautproben aus dem Kühlgerät entfernt und unmittelbar vor der Verwendung aufgetaut. Die Proben werden optisch auf Löcher und Beschädigungen untersucht, dann in kleinere Stücke geschnitten, von der Gazeschicht befreit und in der Diffusionskammer aufgespannt, mit dem Stratum corneum nach oben. Die Kappe für die Abgabeseite wird darauf gesetzt, und die Einheit wird fest verklammert. Die Empfangerseite wird mit einer Kochsalzlösung gefüllt und gerührt. Die Substanz auf der Empfängerseite ist sterile, normale Kochsalzlösung, die auf etwa den Tonus der Pufferlösung auf der Abgabeseite eingestellt ist. 1 ml der Wirkstofflösung wird auf die Abgabeseite der Haut pipettiert, und aliquote Mengen von 50 Mikrolitern werden zu bestimmten Zeitpunkten von der Empfängerseite gezogen. Diese Proben werden unter den vorstehend erwähnten Bedingungen in eine HPLC-Säule eingespritzt.
Die Lösungen für die Abgabeseite werden als 1,0 M Are-colin-Hydrochlorid oder Arecolin-Hydrobromid Lösungen in Phosphat-, Zitrat- oder Borat-Puffern auf verschiedene pH-Werte eingestellt. Jedes Flussexperiment wird drei- bis fünfmal wiederholt.
Nachdem die Erfindung nun vollständig beschrieben worden ist, ist es für den Fachmann selbstverständlich, dass viele Abwandlungen und Änderungen durchgeführt werden können, ohne dass der Grundgedanke oder der Umfang der vorstehend beschriebenen Erfindung dadurch geändert wird.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S

Claims (6)

  1. 667 993
  2. 2. Die Formulierung nach Anspruch 1, in der die Vorrichtung für die transdermale Abgabe des Wirkstoffs ausgebildet ist.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Formulierung zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, die eine wirksame Menge einer Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Formel I,
    AJ-• •
    Y
    (i)
    worin R' für Hydroxy, Niederalkoxy oder NR3R4 steht und R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel II,
    Xjß
    x3
    JUA/
    ÒH3
    worin X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten; der Formel III,
    y2 o—
    /\
    10
    (II)
    / v-e-R.
    9 S
    V
    (I)
    t worin R1 für Hydroxy, Niederalkoxy oder NR3R4 steht und R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und 1 Gewichtsteil einer Verbindung der Formel II,
    15
    A M • • •
    I » I 1 o • » • * v :hj
    (II)
    worin X1, X2, X3 und X4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, enthält.
    7. Die Formulierung nach Anspruch 6, in der die Verbindung der Formel I Arecolin ist und die Verbindung der Formel II Physostigmin.
    8. Die Formulierung nach Anspruch 1, die zusätzlich in einer Menge, die geeignet ist, cholinerge Nebeneffekte zu reduzieren, ein anticholinerges Mittel enthält, das die Blut-Gehirn-Schranke nicht überwindet.
    /'v\
    CT I I
    (III)
    30
    oy1
    ^n-ch2-ch=ch2
    35
    0=<
    \/
    worin Y1 und Y2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkylcarbonyl (Niederalkanoyl) bedeu- 40 ten; und der Formel IV,
    I I • • •
    v v
    X/ *
    N
    (iv) 45
    worin Z Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und pharmazeutisch annehmbaren Carbonsäuresalzen dieser Verbin- so düngen, die eine Carbonsäuregruppe enthalten, sowie pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, die Aminogruppen enthalten, und eine Vorrichtung zur Abgabe der Verbindung auf kontinuierliche kontrollierte Weise enthält. 55
  3. 3. Die Formulierung nach Anspruch 1, in der die Vorrichtung für die orale Abgabe des Wirkstoffs ausgebildet ist. 60
  4. 4. Die Formulierung nach Anspruch 1, in der die Verbindung Nikotin ist.
  5. 5. Die Formulierung nach Anspruch 1, in der die Verbindung aus der Physostigmin, Naloxon und Arecolin umfassenden Gruppe ausgewählt ist. 65
  6. 6. Die Formulierung nach Anspruch 1, in der die Verbindung ein Gemisch ist, das 2—40 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel I,
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SE (2) SE8600947L (de)
ZA (1) ZA861582B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000737A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-23 Biorex Kutató-Fejleszto^' Kft. Composition for the treatment of alzheimer's disease and process for preparing the same

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH667001A5 (de) * 1985-09-03 1988-09-15 Hugo Degen Untermatratze.
US4666926A (en) * 1986-02-27 1987-05-19 Warner-Lambert Company Transdermal formulations
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4808414A (en) * 1986-09-29 1989-02-28 Nelson Research & Development Co. Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
DE3639418A1 (de) * 1986-11-18 1988-06-09 Forschungsgesellschaft Rauchen Nikotinhaltiges mittel
CN1021196C (zh) * 1986-12-29 1993-06-16 新泽西州州立大学(鲁杰斯) 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
IL86170A (en) * 1987-05-01 1992-12-01 Elan Transdermal Ltd Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration
US5187165A (en) * 1987-05-15 1993-02-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles
US4788064A (en) * 1987-07-31 1988-11-29 Warner-Lambert Company Transdermal delivery system
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5834011A (en) * 1988-02-19 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
US5364630A (en) * 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
DE3843239C1 (de) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3843238C1 (de) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
IE62662B1 (en) * 1989-01-06 1995-02-22 Elan Corp Plc Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment
CA2012192A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Munir A. Hussain Intranasal administration of physostigmine and arecoline
US5096715A (en) * 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5177101A (en) * 1989-11-30 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5077104A (en) * 1989-12-21 1991-12-31 Alza Corporation Nicotine packaging materials
US4983616A (en) * 1990-02-01 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
KR0175638B1 (ko) * 1991-03-01 1999-02-18 카렌 에이.홀브루크 신경계 퇴행성 질환 치료용 니코틴 아날로그의 개량된 제조방법
DE4238223C1 (de) * 1992-11-12 1994-05-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung
US6205654B1 (en) 1992-12-11 2001-03-27 Staktek Group L.P. Method of manufacturing a surface mount package
DE4423850A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon
US5731314A (en) * 1995-01-06 1998-03-24 Bencherif; Merouane Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
DE19605590A1 (de) 1996-02-15 1997-08-21 Inresa Arzneimittel Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Naloxon-Systems (Naloxon TTS)
AU5716898A (en) * 1997-01-08 1998-08-03 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
EP0894799B1 (de) * 1997-01-16 2004-04-07 Toray Industries, Inc. Indolmorphinan-derivate und medikamente zur behandlung/mittel zur vorbeugung von cerebralen störungen
DE19847715A1 (de) * 1998-10-16 2000-04-20 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Behandlung der Schizophrenie sowie Mittel zur Verwendung in diesem Verfahren
GB9911037D0 (en) * 1999-05-13 1999-07-14 Micap Limited Nicotine delivery service
IL155666A (en) 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
US9119846B2 (en) 2003-04-29 2015-09-01 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3760806A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
US3760805A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Osmotic dispenser with collapsible supply container
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3764984A (en) * 1972-01-28 1973-10-09 Benz G Information coding system
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3921636A (en) * 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3870794A (en) * 1974-02-20 1975-03-11 Foundation For Behavioral Rese Treatment of certain emotional disorders with nicotine compounds
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4137300A (en) * 1976-08-20 1979-01-30 Ciba-Geigy Corporation Sustained action dosage forms
ATE12731T1 (de) * 1979-01-11 1985-05-15 Key Pharma Polymere diffusionsmatrix und verfahren zu deren herstellung.
US4278679A (en) * 1980-05-01 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Combination of two or more drugs in a single dosage form wherein one of the drugs is a physostigmine compound
US4278667A (en) * 1980-06-02 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Method of treating tardive dyskinesia by oral dosage form of a physostigmine compound
DK90883A (da) * 1982-03-18 1983-09-19 Merck & Co Inc Beholder til osmotisk afgivelse af et stof eller en stofblanding
ZA836627B (en) * 1982-10-08 1984-05-30 Verex Lab Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility
GR79143B (de) * 1983-01-05 1984-10-02 Biomeasure Inc
GB2142822B (en) * 1983-06-29 1987-02-11 Alec Stanley Walter Shaw Nicotine lozenges
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4597961A (en) * 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000737A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-23 Biorex Kutató-Fejleszto^' Kft. Composition for the treatment of alzheimer's disease and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US4680172A (en) 1987-07-14
FR2578421B1 (fr) 1990-01-19
FR2602974B1 (fr) 1991-02-22
SE9003219L (sv) 1992-04-10
JPH0834733A (ja) 1996-02-06
IL78025A0 (en) 1986-07-31
BE904342A (fr) 1986-09-04
SE9003219D0 (sv) 1990-10-09
AU5427586A (en) 1986-10-16
JPS61267517A (ja) 1986-11-27
ZA861582B (en) 1986-10-29
DK99086D0 (da) 1986-03-04
JPH0780769B2 (ja) 1995-08-30
SE8600947L (sv) 1986-09-06
GB2171906A (en) 1986-09-10
IT1208735B (it) 1989-07-10
FR2578421A1 (fr) 1986-09-12
FR2602974A1 (fr) 1988-02-26
LU86324A1 (de) 1986-09-02
GB2171906B (en) 1989-01-25
ATA55386A (de) 1991-05-15
DK99086A (da) 1986-09-06
NL8600555A (nl) 1986-10-01
SE8600947D0 (sv) 1986-03-03
IT8647707A0 (it) 1986-03-03
CA1274175A (en) 1990-09-18
DE3606892A1 (de) 1986-09-18

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