DE3527587A1

DE3527587A1 - Nasale zubereitungen

Info

Publication number: DE3527587A1
Application number: DE19853527587
Authority: DE
Inventors: Françoise Elancourt Acezat-Mispelter; Jean-René Rueil-Malmaison Kiechel; Danielle Rueil-Malmaison Plas
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-08-10
Filing date: 1985-08-01
Publication date: 1986-02-20
Also published as: GB2162745A; US4885305A; GB2162745B; FR2568773A1; IT1200099B; CH668186A5; AT388670B; GB8519847D0; IL76042A0; GB2203044A; IT8548428A0; GB8810747D0; GB2203044B; JPS6147415A; FR2568773B1; BE903029A; ATA233485A

Description

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Eine nasal verabreichbare therapeutische Zusammensetzung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Dosierungsform, enthaltend Calciumantagonisten, die für eine nasale Verabreichung vorgesehen sind.

Calciumantagonisten, ebenfalls CaI eium-Kanal-blockierende Mittel genannt, stellen eine Gruppe von Wirkstoffen dar, die geeignet sind,als alleinige Therapie zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten, u.a. Angina pectoris, Hypertension, Cerebrale Insuffizienz, und in bestimmten Fällen Migräne, verwendet zu werden. Eine besondere Klasse von Calciumantagonisten sind gegebenenfalls substituierte 1,4-Dihydropyridine, die in Stellung 4 einen monocyclisehen Ring enthalten.

Nachfolgend werden diese Verbindungen als Calciumantagonisten gemäss der Erfindung bezeichnet.

Der Ring kann beispielsweise ein Phenyl- oder Pyridyl ring sein, die gegebenenfalls substituiert sein können durch zumindest einen einwertigen Rest. Zwei gut bekannte Calciumantagonisten gemäss der Erfindung sind Nicardipin und Nifedipin. Nifedipin wurde als ein Lungenspray verabreicht, um dessen Wirksamkeit auf die Lungen zu bestimmen. Im allgemeinen werden Calciumantagonisten oral (inbegriffen sublingual) oder durch Injektion,um einen systemischen Effekt zu erhalten, verabreicht. Die auf diese Art verabreichten Wirkstoffe können jedoch eine kurze Wirkungsdauer besitzen. Wiederholte orale und parenterale Verabreichungen mehrere Male am Tag, um entsprechende Blutspiegel des Wirkstoffes zu halten,sind eine Belastung für den Patienten. Es besteht deshalb eine wirkliche Notwendigkeit, das

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Verabreichungssystem für Calciumantagonisten gemäss der Erfindung zu verbessern. Bis anhin wurden die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung systemisch mittels des Nasalweges zur Behandlung von Krankheiten verabreicht.

Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass Calciumantagontsten, ausgewählt aus der Klasse von gegebenenfalls substituierten 1,4-Dthydropyridinen, die in Stellung 4 einen monocyclisehen Ring tragen, nasal verabreicht werden können, mit Resultaten, die denen bei oraler Verabreichung erhaltenen bei weitem überlegen sind. Die nasale Verabreichung der Calciumantagonisten gemäss der Erfindung ist eine besonders zweckmässige Art der Verabreichung, insbesondere falls hohe Blutspiegel des Wirkstoffes sofort nach Verabreichung, beispielsweise zur Behandlung von akuten Attacken von Angina pectoris, Bluthochdruck usw., notwendig sind.

In einem Aspekt liefert die Erfindung eine nasale pharmazeutische Zusammensetzung, die vorgesehen ist, um systemisch durch die Nasal schleimheit absorbiert zu werden, und die als Wirkstoff einen Calciumantagonisten,,der ausgewählt ist aus gegebenenfalls substituierten 1,4-Dihydropyridinen, die in der 4-Stellung einen monocycli sehen Ring enthalten, zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger für nasale Verabreichung enthalten. In einem anderen Aspekt liefert die Erfindung die Verwendung eines gegebenenfalls substituierten 1,4-Dihydropyridins, das in Stellung einen monocyclisehen Ring enthält, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur systemischen Verabreichung als nasale Zusammensetzung.

Besonders bevorzugte Calciumantagonisten umfassen 1,4-Dihydro-4-phenylpyridine, wie Bay k 9320, Felodipin, Fluordipin, FR 7534, FR 34 235, FR 38 245, Mesudipin, Nicardipin, Nifedipin, Niludipin,

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Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und SKF 24 260. Solche Calciumantagoni.sten sind bekannt und im Stand der Technik beschrieben.

Die besonders bevorzugten Calciumantagonisten sind diejenigen, die wasserlöslich sind, inbegriffen Nicardipin.

Die für nasale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung kann sich in einer für systemische Verabreichung des Wirkstoffes durch nasale Schleimhautmembranen unter Verwendung üblicher Nasenapplikatoren üblichen Form befinden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Applikatoren können in bekannter Weise hergestellt werden (s. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, editited by A. Osol, Mack, Pennsylvania, insbesondere Seite 1614 - 1628, und Pharmazeutische Technologie, herausgegeben von H. Sucker und Co., Georg Thieme Verlag, Deutschland, 1978, Seiten 722-729).

Die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können sich in fester Form oder vorzugsweise in flüssiger Form befinden. Die Zusammensetzungen müssen formuliert sein, um einen wirksamen Anteil des Wirkstoffes pro Dosis zu verabreichen und auch genügend stabil und mit der Nasenschleimhaut kompatibel sein, und beispielsweise eine gut verträgliche Osmolarität und pH besitzen.

Falls sich die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung in flüssiger Form befinden, kann ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, verwendet werden. Ein zusätzliches Lösungsmittel, wie Propylenglykol, kann anwesend sein, vorzugsweise in einer Konzentration von weniger als 10%, beispielsweise 0,1 bis 10%. Die Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise

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in Form einer wässrigen Lösung, Andererseits kann es sich in Form einer Suspension oder einer Emulsion befinden.

Falls erwünscht, können die für nasale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindunq ebenfalls in Pulverform sein. Vorzugsweise ist das Pulver dazu bestimmt, sich rasch bei Kontakt mit der Nasenschleimhaut zu lösen. Das Pulver ist zweckmässigerweise amorph und sollten Kristalle vorhanden sein, so besitzen diese eine extrem kleine Grosse.

Falls erwünscht, können auch andere nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusätze in der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung anwesend sein. Die exakte Auswahl anderer Zusätze hängt von einer Zahl von Faktoren ab, inbegriffen Stabilität und Verträglichkeit der resultierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen,

Verschiedene Zusätze wurden in der Literatur beispielsweise von H.J.M. von de Donk et al., in First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinetics, 1.-3. April 1981, Herausgeber J.M. Aiache and J. Hirtz, Clermont-Ferrand, Seiten 406-413 beschrieben. Beispielsweise sind ei η Anti-Oxidant oder Konservierungsmittel sowie Natriummetabisulphat oder Methylparahydroxybenzoat oder vorzugsweise Benzalkoni umchlori d, Cety1pyri dinium-chlorid, Phenododeci ni umbromi η, Natriumbenzoat, Natriumproprionat, Natriumsorbat oder ein schützendes Gas, wie Kohlendioxid oder Stickstoff, anwesend. Die Konzentration des Anti-Oxidants oder Konservierungsmittels in einer Lösung kann beispielsweise von 0,001 bis 2 per cent betragen. Falls erwünscht, kann ein Tensid, wie Sorbitanmono-=-oleat, anwesend sein. Natürlich sind die Anteile der pharmazeutischen Zusätze so niedrig gehalten wie möglich, beispielsweise in einer flüssigen Form beträgt der Anteil des Wirkstoffes weniger als 5%.

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Falls sich die nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung in einer festen Form befindet, so kann ein inerter Träger verwendet werden, der beispielsweise von ca. 85 bis 97,5 % der Zusammensetzung ausmachen kann. Andererseits kann auch kein inerter Träger notwendig sein.

Es ist bevorzugt, einen nasalen Spray,der isotonisch ist bezogen auf die Schleimhautciliaren, zu verwenden. Zweckmässigerweise beträgt der osmotische Druck der Flüssigkeit, die den Spray bildet, von ca. 200 bis 600 mOsm, insbesondere von 280 bis 360 mOsm pro Liter, Der erwünschte osmotische Druck kann erhalten werden durch Zugabe irgendeines üblichen, nicht-toxischen Isotonisierungsmittels. Natriumchlorid kann beispielsweise verwendet werden. Vorzugsweise wird auch ein nicht-toxischer Zucker, beispielsweise Glukose, verwendet.

Die exakten Anteile der anwesenden Isotoni sierungsmittel hängen u.a. von der osmotisehen Kraft des einzelnen Isotonisierungsmittels und dem osmotisehen Druck der anderen Bestandteile in der nasalen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung ab.

Der endgültige pH-Wert der Zusammensetzung gemäss der Erfindung beträgt vorzugsweise zwischen ca. 3,5 und ca, 9, insbesondere von 3 bis 4.

Der erwünschte pH-Wert kann unter Verwendung eines Puffer-Systems, beispielsweise Essigsäure/Natriumacetat, Kohlendioxid (beispielsweise als ein Bicarbonat oder ein Hydrogenphosphat, oder als ein Schutzgas) und eines PBS-Puffers erhalten werden.

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Die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können in üblicher Weise formuliert werden, beispielsweise durch Vermischen der Bestandteile, beispielsweise um eine Lösung in Wasser zu bilden, falls erwünscht, gefolgt von einer Filtration der Lösung und/oder Sterilisierung unter üblichen Bedingungen, beispielsweise durch Erhitzen. Falls eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung erwünscht ist, dann ist es bevorzugt, ein Lyophiüsat herzustellen durch Gefriertrocknung der gekühlten Lösung der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung in einem Vakuum.

Die nasal zu verabreichendenpharmazeutisehen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung sind beim Gebrauch üblicherweise auf an sich bekannte Weise verpackt in einem Nasalsprüh-Applikator, der eingerichtet ist, einen Sprühstrahl der Zusammensetzung zu geben.

Falls erwünscht, kann der Druck eines komprimierten Gases, beispielsweise Luft, Stickstoff oder Ultraschalleinrichtungen, verwendet werden, um den Sprühstrahl zu liefern. Der Applikator kann so konstruiert sein, dass er eine Einheitsdosisform aufnimmt, beispielsweise eine Ampulle, eine Kapsel oder ähnliches, enthaltend eine geeignete Menge der für nasale Verabreichung geeigneten Zusammensetzung gemäss der Erfindung für eine Einheitsdosis. Die Ampulle kann ein geeignetes Volumen haben, beispielsweise 0,5 bis 10 ml, um verschiedene Dosen der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung zu ergeben. Zahlreiche geeignete, für ein nasales Versprühen geeignete Applikatoren, sind bekannt, beispielsweise Microcompack von Aerosol Services AG., CH-4113 Moehlin, Schweiz, oder Applikatoren von VaIois S.A., Le Neubourg, Frankreich, von denen beide flüssige Sprays liefern.

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Falls die nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung genäss der Erfindung flüssig ist, dann kann das Volumen der in einer Dosis zu verabreichenden Zusammensetzung zwischen weiten Grenzen schwanken. Ein geeignetes Volumen ist von 0,1 bis 0,2 ml.

Geeignete Konzentrationen des Wirkstoffes betragen von beispielsweise 0,1 bis ungefähr 0,45%,(d.i. 1 bis 4,5 mg/ml) vorzugsweise ca. 4 mg/ml, beispielsweise 3 bis 3,9 mg/ml. Die Teilchengrösse des Sprays ist vorzugsweise grosser als 10 Mikron, beispielsweise im Bereich von ungefähr 10 bis 1000, beispielsweise 800 bis 1000 Mikron.

Falls die nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung fest ist, können das Volumen und die Teilchengrösse der in einer einzigen Dosis zu verabreichenden Zusammensetzung zwischen weiten Grenzen schwanken. Geeignete Konzentrationen des Wirkstoffes betragen von ungefähr 0,4 bis 10%. Vorzugsweise ist das Volumen in der Grössenordnung von ungefähr 0,1 ml und die Teilchengrösse beträgt von ca. 10 bis 1000, beispielsweise 800 bis 1000 Mikron.

Eine besonders bevorzugte, für nasale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung enthält eine wässrige Lösung von Nicardipin.

Die nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind verwendbar für die gleichen Indikationen, die eine systemische Verabreichung benötigen, beispielsweise kardiale und cerebrale Störungen, nachdem oral oder bukal verabreichbare Zusammensetzungen, die den gleichen Wirkstoff enthalten, beispielsweise zur Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck, Cerebral Insuffizienz usw., und insbesondere zur Behandlung von akuten Attacken, beispielsweise von Angina pectoris, geeignet sind.

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Di.ese Wirkung wird bestätigt in üblichen Bioverfligbarkeits-Untersuchungen, worin nasal zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung verglichen werden mit anderen üblichen Zusammensetzungen und Blutspiegelwerte des Wi rkstoffes gemessen werden.

In einer Untersuchung wurde eine nasal zu verabreichende Zusammensetzung gemäss der Erfindung, enthaltende mg Nicardipin-hydrochlorid per ml destilliertem Wasser nasal einem Rhesus-Affen (Gewicht von 7 bis 12 kg) verabreicht. Eine Dosis von 0,5 ml dieser Zusammensetzung wird jeden Morgen in jedes Nasenloch gesprüht. Blutproben werden 15 Hinuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden und 24 Stunden nach Verabreichung entnommen und mit Lithiumheparin behandelt. Die behandelten Blutproben werden zentrifugiert, und die Konzentration des Nicardipins im Plasma auf an sich bekannte Weise durch Ueberführung des Nicardipins in ein entsprechendes Pyridin-Derivat und Bestimmung mittels der Gaschromatographie-Technik bestimmt. Die gleichen Tiere werden in einem anderen ähnlichen Versuch mit oral verabreichtem Nicardipin in einer Dosis von 20 mg mit Hilfe einer Magensonde behandelt. Es werden folgende Resultate erhalten.

25

^Cmax

max

AUC 0-24h (ng/mr¹ /h)

Orale Verabreichung (20 mg)

91,4 + 11,8

2,1 + 0,5

457,4 + 86,6

Nasale Verabreichung (4 mg)

101,8 + 9,3

0,4 + 0,1

191,5 + 36,3

(^Crnax ⁼ Maximal konzentration; ^Tmax = die Zeit, um ^Cmax zu erhalten; AUC = die Fläche unter der Kurve).

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Wie der Tabelle unter Beachtung dessen, dass die oral verabreichte Dosis 5mal grosser ist als die nasal verabreichte Dosis, entnommen werden kann, beträgt die BioverfUgbarkeit des nasalen Weges ungefähr 230% des oralen Weges. Ueberdies zeigen die Resultate, dass die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung aus der Nasal-Schleimhaut rasch in dem systemischen Blutkreislauf absorbiert werden, ohne einen bedeutenden "First pass - Effekt". Die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung werden deshalb zweckmässigerweise nasal verabreicht.

Die tatsächliche Dosisspanne für die nasale Verabreichung der Calciumantagonisten gemäss der vorliegenden Erfindung hängt von der ausgewählten Verbindung, den Bedingungen der Behandlung usw., ab. Im allgemeinen wird die zu verabreichende Dosis so sein, dass der gleiche Blutspiegel der Verbindung während 24 Stunden erreicht wird, wie nach oraler Verabreichung. Die Dosen sind dann oft 2- bis !Oma! niedriger als die oralen Dosen. Zufriedenstellende tägliche Dosen liegen in der Grössenordnung von 5 bis 20 mg, zweckmässigerweise verabreicht,falls erwünscht, 2- bis 6mal täglich in Dosen von ca. 1 bis ca. 15 mg. Für Nicardipin beträgt die bevorzugte Tagesdosis von ca. 1 bis ca. 6 mg, beispielsweise enthaltend 0,5 bis 6 mg. Vorzugsweise sind die Calciumantagonisten gemäss der Erfindung die einzige nasale Therapie für die zu behandelnden Zustände.

Das nachfolgende Beispiel beschreibt die Erfindung:

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Beispiel

1. Zusammensetzung Bestandteile

Ni cardi pi nhydrochlori d Wasser auf

per 1 ml per 10 Liter

0,004 g 1 ml

40 g 10 1

2. Herstellung der Zusammensetzung

40 g Nicardipinhydrochlorid werden in 10 Liter Wasser aufgelöst. Das Gemisch wird in Gegenwart von Kohlendioxid durch ein Filter (0,22 Mikron Löcher) filtriert.

3. Füllen der Ampullen

Ampullen werden mit einem Maximum von 1 ml Lösung unter Kohlendioxid gefüllt, versiegelt und dann in einem Autoklaven bei 121°C während 5 Minuten sterilisiert.

4. Verwendung

Die Ampullen werden aufgebrochen und dann in einen üblichen Nasal-Dispenser eingeführt. Der Dispenser sprüht für jede Dosis ungefähr 0,13 ml der Lösung enthaltend 0,52 mg Nicardipinhydrochlorid aus. Die Dosis wird in jedes Nasenloch, falls erwünscht, bei der Behandlung von Angina pectoris bis zu 6mal täglich eingesprüht.

Claims

Patentansprüche:

1. Eine nasal zu verabreichende nharmazeutische Zusammensetzung, die für eine systemische Verabreichung durch die Nasenschleimhaut vorgesehen ist,enthaltend als Wirkstoff einen Calciumantagonisten, ausgewählt aus der Gruppe von gegebenenfalls substituierten 1,4-Dihydropyridinen, die in Stellung 4 einen monocyclisehen Ring enthalten, zusammen mit einem nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger für nasale Verabreichung.

2. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Dihydropyridin Nicardipin ist.

3. Eine Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich die für nasale Verabreichung geeignete Zusammensetzung in flüssiger Form befindet.

4. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Wirkstoffes von 0,1 bis 0,45

Gewichts-% beträgt.

5. Verwendung einer nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss den vorhergehenden Ansprüchen zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertension und Cerebral-

20 Insuffizienz.