DE3705894A1

DE3705894A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3705894A1
Application number: DE19873705894
Authority: DE
Inventors: Hans Alfred Kraus
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1986-02-24
Filing date: 1987-02-24
Publication date: 1987-08-27
Also published as: DE3781182T2; GB2188547B; CA1295946C; EP0240131A3; IE59568B1; AU603561B2; EP0240131B1; GB8704190D0; IL81573A; ZA87884B; US4851433A; AU6857887A; JPS62246515A; ATE79536T1; NZ219374A; DE3781182D1; GB8604528D0; EP0240131A2; ES2051733T3; DK71387D0

Description

Die Erfindung bezieht sich auf therapeutische Mittel für die Verwendung in einem neuen Verfahren zur medizinischen Behandlung, insbesondere Psoriasis. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf topische Formulierungen für dieses Mittel.

Psoriasis ist eine allgemeine chronisch entzündliche Erkrankung der Haut und in einigen Fällen auch der Gelenke, die praktisch bei allen Altersstufen auftritt und die sehr schwierig erfolgreich zu behandeln ist. Die Aetologie der Psoriasis ist weitgehend unbekannt. Ziel der meisten Behandlungen ist es, den abnorm schnellen Hautzellenumsatz zu unterdrücken und weniger eine Heilung zu bewirken. Topische Behandlungen, wie z. B. mit Dithranol und Kohleteerderivaten mit oder ohne UV-Bestrahlung, haben eine gewisse Wirkung bei der Heilung einer schwachen oder mäßigen Psoriasis, aber schwerere Fälle erfordern eine systemische Behandlung mit zytotoxischen Mitteln, wie z. B. Methotrexat, welche offensichtliche abträgliche Nebeneffekte haben. Die gegenwärtige Behandlung von Psoriasis wurde von R. H. Champion (British Medical Journal, 1986, , 1693) in einer Übersicht dargestellt.

Es gibt also einen Bedarf für eines neues therapeutisches Mittel, welches Psoriasis bekämpfen kann, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.

Es wurde nunmehr gefunden, daß die Verabreichung von Tamoxifen (als Citratsalz) eine langanhaltende Linderung der Psoriasis ergibt, ohne daß offenkundige Nebenwirkungen auftreten. Dies ist die Grundlage der Erfindung.

Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Behandlung der Psoriasis bei Warmblütern, bei welchem an den Wärmblüter eine wirksame Menge Tamoxifon oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon verabreicht wird.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Tamoxifen oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon bei der Behandlung von Psoriasis bei Warmblütern, wie z. B. beim Menschen.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Tamoxifen oder eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes davon für die Herstellung eines neuen Medikaments für die Behandlung von Psoriasis bei Warmblütern, wie z. B. beim Menschen.

Die chemische Verbindung Tamoxifen [(Z)-2-[p-(1,2- Diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethyldimethylamin] ist ein bekanntes Mittel für die Behandlung von hormonabhängigen Tumoren und insbesondere für die Behandlung von Brustkrebs bei Frauen. Eine Übersicht über seine klinische Verwendung stammt beispielsweise von Furr und Jordan in "Pharmacology and Therapeutics", 1984, Band 25, Seiten 127-205. Tamoxifen wird auch bei der Behandlung von männlicher Unfruchtbarkeit verwendet (Furr und Jordan, siehe oben, Abschnitt 8.3.1.2, Seite 185).

Ein geeignetes pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz ist beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat oder D-Gluconat. Das letztere Salz ist besonders für die Herstellung von topischen Formulierungen von Tamoxifen brauchbar.

Es wird darauf hingewiesen, daß der Ausdruck "Warmblüter" auch Menschen umfaßt, und zwar sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechts.

Das Tamoxifen oder das Säureadditionssalz davon (welches in der Folge als "das therapeutische Mittel" bezeichnet wird) kann beispielsweise oral oder topisch zur Erleichterung von Psoriasis verabreicht werden und kann in einer üblichen oralen oder topischen Formulierung zur Verwendung gelangen.

Topische Formulierungen für das therapeutische Mittel für die Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis sind neu und stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar. Sie enthalten Tamoxifen oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon (insbesondere ein im allgemeinen wasserlösliches Salz, wie z. B. das D- Gluconat) zusammen mit ein oder mehreren dermatologisch zulässigen Exzipienzien.

Eine geeignete orale Formulierung ist beispielsweise eine Tablette oder Kapsel, vorzugsweise eine Tablette, die beispielsweise 10, 20 30 oder 40 mg des therapeutischen Mittels enthält. Im allgemeinen wird es in einer Dosis im Bereich von 20 bis 80 mg je Tag verabreicht, und zwar entweder als einzelne Dosis oder in unterteilten Dosen.

Eine geeignete topische Formulierung ist beispielsweise eine Salbe, eine Creme oder eine Lotion, welche bis zu 10 Gew.% des therapeutischen Mittels und typischerweise 0,1 bis 5 Gew.% des therapeutischen Mittels enthalten. Diese topische Formulierung wird normalerweise auf die Haut des Patienten (entweder auf den unbeeinflußten oder auf den psoriatischen Bereich) einmal oder zweimal je Tag aufgebracht. Topische Formulierungen können durch herkömmliche Maßnahmen und unter Verwendung von dermatologisch zulässigen Exzipienzien erhalten werden, wie es in der Technik allgemein bekannt ist.

Beispiele für dermatologisch geeignete Exzipienzien sind solche, die in der Pharmazie bei der Herstellung von topischen Formulierungen allgemein bekannt sind, wie z. B. Erdnußöl, nichtflüchtige Fettalkohole, -säuren und/ oder -ester (z. B. Cetostearyalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Stearinsäure oder Cetylester-Wachs); flüchtige alkoholische Verbindungen (z. B. niedere Alkanole, wie z. B. Ethanol oder Isopropanol); Glycole und Glycolether (z. B. Propylenglycol oder Ethyldigol); Glycerin und Glycerinether; Emulgiermittel (z. B. Sorbitanstearat, Sorbitantrioleat, Polysorbat-60 oder ein Gemisch aus polyoxyethylierten Oleyl- oder Cetylalkoholen); Schutzmittel (z. B. (1-4C)Alkyl-hydroxybenzoate, wie z. B. Methyl- oder Propyl-hydroxybenzoate); und nichtflüchtige Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Weichparaffin oder flüssiges Paraffin. Beispiele für geeignete Formulierungen sind in den beigefügten Ausführungsbeispielen angegeben.

Ein Mittel zur Verbesserung der Eindringung durch die Haut, wie z. B. Dimethylsulfoxid, N-Methyl-2-pyrrolidinon oder-1-Dodecylazacycloheptan-2-on, kann in einer topischen Formulierung in zweckmäßiger Weise ebenfalls vorliegen.

Eine besondere Salbenformulierung kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man das therapeutische Mittel gemäß obiger Definition in einem geeigneten organischen Verdünnungmittel, wie z. B. Weichparaffin, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Emulgier- und/oder Eindickungsmittels, wie z. B. Sorbitan-monostearat, dispergiert.

Eine geeignete Emulsionsformulierung, wie z. B. eine Creme oder eine Lotion, kann beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man eine Aufschlämmung der freien Tamoxifenbase in Ethanol oder 2-Propanol zu einer wäßrigen Lösung von D-Gluconsäure zugibt, um Tamoxifengluconat in situ zu bilden, welches Gemisch dann mit den erforderlichen Komponenten der dispersen Phase vereinigt wird.

Die topischen Formulierungen werden in zweckmäßiger Weise für die Behandlung von Psoriasis in Verpackung in Abgabebehältern zur Verfügung gestellt, wie z. B. in deformierbaren Tuben, welche beispielsweise 15 bis 200 g der Formulierung enthalten. Solche gefüllten Abgabebehälter stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar.

Eine bevorzugte Formulierung für die orale Verabreichung enthält Tamoxifencitrat zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch zulässigen Verdünnungs- oder Trägermitteln in Form einer Tablette, welche beispielsweise 10, 20, 30 oder 40 g des aktiven Bestandteils enthält, wie sie beispielsweise unter dem Warenzeichen "Nolvadex" der ICI für die Verwendung bei der Behandlung von Brustkrebs verfügbar sind.

Eine bevorzugte Formulierung für topische Verabreichung enthält Tamoxifen-D-gluconat zusammen mit ein oder mehreren dermatologisch zulässigen Exzipienzien in Form einer Salbe, Creme oder Lotion. Darüber hinaus kann das therapeutische Mittel auch topisch durch Spray oder Aerosol verabreicht werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Ein weißer männlicher Patient mit dem Alter von ungefähr 33 Jahren hatte seit ungefähr 10 Jahren Psoriasis. Die am stärksten befallenen Bereiche waren die Handflächen. Alle früheren Versuche, diesen Zustand zu behandeln, waren fehlgeschlagen. Der Patient war darüber hinaus unfruchtbar. Die Behandlung auf Infertilität wurde durch die orale Verabreichung von Tamoxifencitrat (erhältlich unter dem Warenzeichen "Nolvadex" von der Imperial Chemical Industries PLC) in einer Dosis von 20 mg zweimal am Tag versucht. Nach 2 Monaten der Behandlung waren alle Symptome der Psoriasis verschwunden. Nach weiteren 3 Monaten wurde die Behandlung abgebrochen. Die Psoriasis kehrte nach 3 Wochen zurück. Die Behandlung mit Tamoxifencitrat wurde wieder begonnen, und die Psoriasis verschwand wieder und blieb verschwunden, solange die Behandlung fortgesetzt wurde. Während der Behandlungsdauer wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt.

Beispiel 2

Das klinische Ansprechen auf eine orale Behandlung mit Tamoxifencitrat wurde bei einer Anzahl weiterer Patienten untersucht. Beispielsweise zeigte ein weißer männlicher Patient mit dem Alter von ungefähr 32 Jahren, der seit mehreren Jahren von starker Psoriasis befallen war, eine bemerkenswerte Verringerung der Symptome im Anschluß an die Verabreichung von Tamoxifencitrat oral in einer Dosis von 20 mg zweimal am Tag. Der günstige Einfluß ging beim Absetzen des therapeutischen Mittels verloren, kehrte aber nach einer weiteren Behandlung wieder zurück. Während der Behandlung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Beispiel 3

(Die Bestandteile sind in Gew.-% angegeben, sofern nichts anderes angegeben ist.)

Dieses Beispiel beschreibt eine Anzahl von typischen Cremeformulierungen für die topische Anwendung, welche Tamoxifen in Form des D-Gluconatsalzes enthalten.

Für jede Formulierung kann das Tamoxifen-D-gluconat Salz dadurch erhalten werden, daß eine ethanolische Aufschlämmung von Tamoxifen in der Form der freien Base mit einer wäßrigen Lösung von D-Gluconsäure gemischt wird, welche durch Hydrolyse einer 20%igen G/V-Lösung von D-Gluconolacton in Wasser durch Erhitzen auf 70°C während 15 bis 30 min erhalten worden war. (Anmerkung: Das Mindestvolumen Ethanol wird verwendet, und 5 ml der wäßrigen D-Gluconsäurelösung wird je 1 g freier Tamoxifenbase zugegeben.) Das Rühren wird dann fortgesetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Das erforderliche Volumen dieser Lösung wird dann zu den anderen Exzipienzien zugegeben, um die folgenden Cremeformulierungen herzustellen, in denen der "aktive Bestandteil" aus Tamoxifen-D-gluconat-Salz besteht:

Formulierung I
Aktiver Bestandteil0,5-2,5 Cetostearylalkohol4,0 Cetylesterwachs2,0 (synthetisch Spermaceti)
Erdnußöl5,0 *"Brÿ" 72 (Steareth 2)2,5 **"Brÿ" 78 (Steareth 20)1,5 Methylhydroxybenzoat0,15 Propylhydrobenzoat0,08 Gereinigtes Wasserauf 100%

*Polyethylencolether von Stearylalkohol mit einem Gehalt von durchschnittlich 2 Ocethylgruppen je Molekül ("Brÿ" ist ein eingetragenes Warenzeichen).
**Polyethylenglycolether von Stearylalkohol mit einem Gehalt von durchschnittlich 20 Oxyethylgruppen je Molekül.

Formulierung II
Aktiver Bestandteil0,5-2,5 Cetostearylalkohol5,0 Cetylesterwachs3,0 (synthetisch Spermaceti)
Flüssiges Paraffin3,0 Glycerylstearat SE
(selbstemulgierende Sorte)3,0 "Brÿ" 781,0 (Steareth 20)
Methylhydroxybenzoat0,15 Propylhydroxybenzoat0,08 Butyliertes Hydroxytoluol0,05 Gereinigtes Wasserauf 100"

Formulierung III
Aktiver Bestandteil0,5-2,5 *"Arlactone" 9B3S4,0 Cetylalkohol2,5 Stearinsäure1,5 Propylenglycol2,0 Glycerin2,0 Methylhydroxybenzoat0,15 Propylhydroxybenzoat0,08

*Polyethylenglycolether-Derivat (enthaltend durchschnittlich 5 Oxyethyleinheiten je Molekül) von Glycerylstearat ("Arlatone" ist ein Warenzeichen).

Formulierung IV
Aktiver Bestandteil0,5-2,5 Cetostearylalkohol1,0 Stearinsäure1,5 *"Arlamol" E9,0 (PPG 15 Stearylether)3,0 "Brÿ" 723,0 (Steareth 2)
**"Brÿ" 7212,0 (Steareth 21)
Propylenglycol4,0 Methylhydroxybenzoat0,15 Propylhydroxybenzoat0,08 Gereinigtes Wasserauf 100%

*Polypropylenglycolether von Stearylalkohol mit einem Gehalt von durchschnittlich 15 2-Oxypropylgruppen je Molekül.
**Polyethylenglycolether von Stearylalkohol mit einem Gehalt von 21 Oxyethylgruppen je Molekül ("Arlamol" ist ein Warenzeichen).

Formulierung V
Aktiver Bestandteil 0,5-2,5 Cetostearylalkohol5,0 Cetylesterwachs2,0 (snythetisch Spermaceti)2,0 "Span" 602,0 (Sorbitanstearat)
"Tween" 602,0 (Polysorbat 60)
Glycerin1,0 Methylhydroxybenzoat0,15 Propylhydroxybenzoat0,08 Gereinigtes Wasserauf 100%

("Span" und "Tween" sind Warenzeichen)

Anmerkungen:

(i) Die Methyl- und Propylhydroxybenzoate sind als Schutzmittel anwesend und können durch ein oder mehrere andere übliche Schutzmittel ersetzt werden.
(ii) Die obigen Formulierungen können gegebenenfalls 0,5 bis 5,0% eines Eindringungsverbesserers, wie z. B. Dimethylsulfoxid, enthalten.
(iii) Es ist darauf hinzuweisen, daß die obigen Formulierungen auch restliches Ethanol aus der anfänglichen Herstellung des aktiven Bestandteils enthalten.

Beispiel 4

(Die Komponenten sind in Gew.% angegeben, sofern nichts anderes angegeben ist.)

Dieses Beispiel erläutert eine Salbenformulierung, die sich für topische Verabreichung eignet:

Aktiver Bestandteil*0,5 Ethyldigol5,0 Ethanol 96% B.P.3,0 G/V Gereinigtes Wasser2,0 "Span" 853,0 (Sorbitantrioleat)
Weißes Weichparaffinauf 100%.

*Anmerkung: Der aktive Bestandteil kann entweder Tamixofen- D-gluconat (welches in zweckmäßiger Weise in situ in dem Ethanol/Ethyldigol-Gemisch hergestellt wird) oder Tamoxifencitrat sein.

Beispiel 5

(Die Bestandteile sind in Gew.% angegeben).

Dieses Beispiel erläutert eine weitere Salbenformulierung, die sich für topische Verabreichung eignet:

Aktiver Bestandteil*0,5-2,5 Leichtes flüssiges Paraffin5-10 Weißes Weichparaffinauf 100%

*Anmerkung: Der aktive Bestandteil kann beispielsweise feinzerkleinertes Tamoxifencitrat oder feinpulverisiertes Tamoxifen-D-gluconat sein, wie es beispielsweise durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung des Salzes erhalten werden kann.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung für topische Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil Tamoxifen oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon gemeinsam mit einem oder mehreren dermatologisch zulässigen Exzipienzien enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer Salbe, einer Creme oder eine Lotion aufweist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie bis zu 10 Gew.% des aktiven Bestandteils enthält.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 5 Gew.% des aktiven Bestandteils enthält.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil aus einem im allgemeinen wasserlöslichen Salz von Tamoxifen besteht.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil aus Tamoxifon-D-gluconat besteht.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen Hauteindringverbesserer enthält.

8. Die Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Behandlung von Psoriasis.