DE4215677B4

DE4215677B4 - Pharmazeutisches Mittel

Info

Publication number: DE4215677B4
Application number: DE4215677A
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr. Richter; Marianne Dr. Roser
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-13
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2012-05-14
Also published as: CY2070B1; CA2069153C; DK0515312T3; US6214360B1; IT1254571B; ES2091441T3; SK281130B6; HUT62467A; HK1000242A1; RU2110257C1; RO112081B1; US6319509B1; MX9202407A; EP0515312A2; NZ242849A; CZ284232B6; IL101944A0; IL101944A; ITRM920381A1; EP0515312B1

Abstract

Topische Formulierung in Form eines Nagellacks zur Behandlung von Onychomykosis, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung der Formel (I),

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine topische Formulierung in Form eines Nagellacks, enthaltend als Aktivstoff die Verbindung der Formel I
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, zusammen mit einem polymeren wasserlöslichen Filmbildner und gegebenenfalls geeignete weitere Arzneihilfsstoffe.
Die Verbindung der Formel I kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz vorliegen. Ein Säureadditionssalz kann aus der freien Base in üblicher Weise hergestellt werden. Umgekehrt erhält man die freie Base aus dem Säureadditionssalz ebenfalls in üblicher Weise. Beispiele für geeignete Formen des Säureadditionssalzes sind das Hydrochlorid, das Lactat und das Ascorbat. Die freie Base und das Hydrochlorid sind bevorzugt.
Die Verbindung der Formel I ist beispielsweise auch aus der EP-A-24 587 bekannt. Sie gehört zur Klasse der Allylamin-Antimykotika. Sie ist in der Literatur unter dem generischen Namen Terbinafin bekannt und im Handel unter dem Handelsnamen LAMISIL erhältlich. Zusätzlich zu ihrer Wirksamkeit gegen Dermatophyten nach oraler wie auch topischer Anwendung haben wir gefunden, dass sie bei oraler Anwendung auch hochwirksam bei der Behandlung der Onychomykosis ist, da sie eine starke fungizide Wirksamkeit und eine hohe Affinität zum Keratin der Nägel hat, wo sie angereichert wird. Daher kann eine wesentlich höhere Heilungsrate erreicht werden, als mit üblichen Therapien wie beispielsweise der oralen Behandlung mit Griseofulvin.
Obwohl die Verbindung der Formel I ein sehr sicherer Wirkstoff ist, hat doch die systemische Behandlung von Onychomykosis einige Nachteile. So wird beispielsweise der gesamte Organismus dem Wirkstoff ausgesetzt und es werden relativ hohe Dosen benötigt. Deshalb ist die Möglichkeit zur lokalen, namentlich topischen Behandlung sehr wünschenswert und würde von vielen Patienten bevorzugt werden. Andererseits sind schon viele Versuche mit verschiedenen Wirkstoffen, beispielsweise Griseofulvin, unternommen worden, um topische Formulierungen zur Behandlung von Onychomykosis herzustellen, jedoch konnten die erhaltenen Resultate nicht überzeugen. Das mag der ungenügenden Penetration dieses Wirkstoffes in die tieferen Lagen der Nägel zusammenhängen.
Die EP 0 399 858 A1 beschreibt eine wässrige Reinigungslösung, die als Wirkstoff Terbinafin und/oder Naftifin enthält.
Aus der DE 42 15 450 A1 sind topische pharmazeutische Mittel bekannt, die Terbinafin und ein niederes Alkanol enthalten.
Die DE 37 20 147 A1 offenbart einen antimykotischen Nagellack, der einen wasserunlöslichen Filmbildner und Naftifinhydrochlorid als Wirkstoff enthält.
Biochem. J. (1985) 230, 765-770, offenbart die Hemmung der Squalenepoxidase durch Naftifin und Terbinafin.
Es wurde jetzt gefunden, dass die Verbindung der Formel I, wenn sie in einem geeigneten Trägermaterial formuliert wird, überraschenderweise bei der topischen Anwendung auf infizierten Nägeln bei der Behandlung der Onychomykosis hochwirksam ist.
Solche Formulierungen sollten idealerweise die folgenden Eigenschaften haben:

– weil die Penetration in infizierte Nägel ein eher langsamer Prozess ist, sollten sie nach der Anwendung im Nagelmaterial angereichert werden, von welchem aus der Wirkstoff sich dann leicht im Nagelzellgewebe verteilen kann;
– sie sollten die Eigenschaft haben, den Wirkstoff leicht abzugeben;
– sie sollten bequem für den Patienten sein, beispielsweise leicht aufzubringen sein, in niederer Frequenz anzuwenden sein, leicht zu entfernen sein und gut vertragen werden.

Es wurde jetzt gefunden, dass solche Formulierungen mit den genannten vorteilhaften Eigenschaften und einer hohen Wirksamkeit erhalten werden können, indem man die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes als Nagellack formuliert, der einen oder mehrere geeignete Filmbildner und weitere übliche geeignete Arzneihilfsmittel enthält.
Die Bestandteile der erfindungsgemäßen Nagellacke sind:

1. Die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
2. Ein polymerer wasserlöslicher Filmbildner.

Als wasserlösliche Filmbildner eignen sich Polymere, die insbesondere sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Solche Polymere sind beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere. Vorzugsweise liegt das mittlere Molekulargewicht dieser Copolymere bei ungefähr 60 000 +/– 15 000. Ein im Handel erhältliches Polymer der letzteren Klasse ist beispielsweise bekannt unter der Handelsbezeichnung KOLLIDON VA 64.
Die Verbindung der Formel I und der polymere wasserlösliche Filmbildner sind in den erfindungsgemäßen Mitteln vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis zwischen ungefähr 1 : 0,5 bis ungefähr 1 : 25 vorhanden. Weiter bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis zwischen ungefähr 1 : 1 und ungefähr 1 : 20, insbesondere aber ein Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 1 : 10.
Der Anteil der Verbindung der Formel I bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels beträgt beispielsweise von ungefähr 0,5 % bis ungefähr 30 %, vorzugsweise von ungefähr 1 % bis ungefähr 20 %.
Normalerweise enthält das erfindungemäße Mittel außer dem Wirkstoff und dem polymeren wasserlöslichen Filmbildner weitere übliche Arzneimittelhilfsstoffe, beispielsweise ein Lösungsmittelsystem. Dieses kann entweder wässrig oder organisch sein oder es ist eine Mischung aus organischen Lösungsmitteln und Wasser. Solche geeigneten Lösungsmittel sind physiologisch annehmbar und mit dem Wirkstoff und den anderen Bestandteilen des Mittels vereinbar. Typische Lösungsmittel sind Ethanol, Isopropanol, Aceton und Ethylacetat. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Ethanol, welches einen gewissen Anteil an Wasser enthält. Die Menge des Wassers ist in den meisten Fällen geringer als die Menge der Lösungsmittel. Typische Wasser-Lösungsmittel-Verhältnisse liegen beispielsweise unterhalb von 1 : 3. Jedoch kann in einigen Fällen der Wasseranteil auch den des Lösungsmittels übersteigen. Das Mischungsverhältnis liegt dann beispielsweise bis zu 2,5 : 1.
Die erfindungsgemässen Mittel enthalten üblicherweise weitere Bestandteile, die die Formulierung stabilisieren und ihre Eigenschaften verbessern. Im einzelnen sind solche Arzneimittelhilfsstoffe:

– Weichmacher wie Dialkylphthalate, beispielsweise Dibutylphthalat, Hydroxy-Fettsäureöle, beispielsweise Rizinusöl, Triglyceride und Silikonöle;
– Filmmodifizierungsmittel, welche die Eigenschaften des hauptsächlichen Filmbildners verändern, insbesondere seine Anwendungseigenschaften verbessern, beispielsweise die Härte nach dem Verdampfen des Lösungsmittels oder die Flexibilität auf dem Nagel. Diese Modifizierungsmittel können beispielsweise Acrylesterharze, Arylsulfonamid-Formaldehydharze-Cellulosederivate oder Polyamidharze sein;
– oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyethylenglykol-Alkylether (beispielsweise erhältlich unter der Handelsbezeichnung BRIJ), welche die Löslichkeit des Wirkstoffs bessern, insbesondere in wasserhaltigen Trägern;
– Penetrationsverstärker, beispielsweise Azol, Dimethylsulfoxid, ungesättigte Fettalkohole, oberflächenaktive Mittel und Propylenglykol;
– Farbstoffe;
– Antioxidantien, beispielsweise Tocopherol;
– komplexierende Reagenzien, beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure (Komplexon III); und
– UV-Absorber.

Die erfindungsgemäßen topischen Formulierungen in Form von Nagellacken können durch ein Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, dass die Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einem geeigneten polymeren wasserlöslichen Filmbildner wie Polyvinylpyrrolidon oder ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer und weitere Arzneihilfsstoffe wie beispielsweise ein Lösungsmittelsystem miteinander gemischt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind besonders geeignet zur Behandlung von Onychomykosis. Eine angezeigte tägliche Dosis zur Anwendung beträgt üblicherweise zwischen ungefähr 0,05 bis ungefähr 5,0 mg der Verbindung der Formel I pro Quadratzentimeter des behandelten Nagelmaterials. Bevorzugte Anwendungsmengen sind zwischen ungefähr 0,1 und 3,0 mg pro Quadratzentimeter. Die Konzentration der Verbindung der Formel I im Gewebe am Anwendungsort ist vorzugsweise zum Beispiel zwischen 0,001 und 1,0 mg pro Gramm, wobei die Menge abhängig ist von der Art der Nagelpilzinfektion und der Art der behandelten Nägel. Die Behandlung kann in schweren Erkrankungsfällen einmal täglich stattfinden, oder sonst auch nur einmal wöchentlich. Vorzugsweise wird die Behandlung jeden zweiten oder dritten Tag wiederholt.
Sowohl das Nagelmaterial an den Fingern wie auch an den Zehen kann behandelt werden, wenn es mit Pilzen infiziert ist, welche Onychomykosis verursachen, beispielsweise Dermatophytes, Hefepilzen oder Schimmelpilzen.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung (die Verbindung der Formel I ist darin kurz Verbindung 1 genannt). Beispiel 1: Nagellack 10 % – abwaschbar

Komponente	Menge (g/100g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid	10.0
Isopropylmyristat	6.0
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer	12.0
Wasser	5.0
Isopropanol	67.0

Beispiel 2: Nagellack 5 % – abwaschbar

Komponente	Menge (g/100g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid	5.0
Isopropylmyristat	6.0
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer	10.0
Isopropanol	79.0

Beispiel 3: Nagellösung 1 % – wässrig – abwaschbar

Komponente	Menge (g/100g)
Verbindung 1 als Hydrochlorid	1.0
Polyoxyethylen-4-laurylalkohol (z.B. BRIJ 30)	2.0
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer	12.0
1,2-Propylenglykol	5.0
Ethanol 94 %	25.0
Natriumpyrosulfit	0.1
Na-EDTA	0.1
Destilliertes Wasser	54.8

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Formulierung kann in vitro oder in vivo gezeigt werden. Eine geeignete In-Vitro-Methode ist das Messen der Penetration durch herausgeschnittene Nägel, wobei gezeigt werden kann, dass auch in tieferen Lagen des Nagelgewebes fungizid wirksame Konzentrationen des Wirkstoffs erreicht werden können. Eine weitere In-Vitro-Methode ist das Messen der Freisetzung des Wirkstoffes aus einer getrockneten Lackschicht, wobei gezeigt werden kann, dass fungizid-wirksame Mengen des Wirkstoffes in genügender Menge aus den getrockneten Lackschichten freigesetzt werden. In vivo ist die überzeugendste Testmethode die Doppelblindstudie mit Onychomykosis.

Claims

Topische Formulierung in Form eines Nagellacks zur Behandlung von Onychomykosis, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung der Formel (I),
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, zusammen mit einem polymeren wasserlöslichen Filmbildner und gegebenenfalls weitere geeignete Arzneihilfsmittel.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei der polymere wasserlösliche Filmbildner Polyvinylpyrrolidon oder ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer ist.
Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischungsverhältnis der Verbindung der Formel 1 und des polymeren Filmbildners zwischen ungefähr 1:0,5 bis ungefähr 1:25, vorzugsweise zwischen ungefähr 1:1 und ungefähr 1:20 und besonders bevorzugt zwischen ungefähr 1:1 und ungefähr 1:10, jeweils bezogen auf das Gewicht ist.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffgehalt bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels zwischen ungefähr 0,5 % und ungefähr 30 %, bevorzugt zwischen ungefähr 1 % bis ungefähr 20 % liegt.
Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff nach Formel 1 als Hydrochloridsalz vorliegt.
Verfahren zur Herstellung einer topischen Formulierung in Form eines Nagellacks gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, das darin besteht, dass man die Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes mit einem geeigneten polymeren wasserlöslichen Filmbildner und gegebenenfalls weitere geeignete Arzneihilfsmittel mischt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei als polymerer wasserlöslicher Filmbildner Polyvinylpyrrolidon oder ein Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer eingesetzt wird.
Verwendung einer topischen Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Onychomykosis.