DE60038106T3

DE60038106T3 - Anthelmintische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60038106T3
Application number: DE60038106T
Authority: DE
Inventors: Manson Harvey Castor Bay COLIN
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Merial Ltd
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2020-04-15
Also published as: ES2302691T3; AU3847400A; SK286363B6; EP1171124A4; WO2000061068A2; DK1171124T3; AU760791B2; HUP0200735A3; ES2302691T5; HUP0200735A2; SK14202001A3; NZ335166A; ATE386516T1; ZA200108323B; DE60038106T2; WO2000061068A3; CA2364742A1; US7638545B1; CY1107446T1; PT1171124E

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft neue anthelmintische Formulierungen und insbesondere betrifft sie stabile tiermedizinische Formulierungen, die das Anthelmintikum Triclabendazol enthalten.
HINTERGRUND
Die Benzimidazole, einschließlich Triclabendazol, sind für ihre anthelmintische Wirksamkeit bekannt. Von all den bekannten Benzimidazolen ist Triclabendazol besonders nützlich, da es hochgradig wirksam gegen Leberegel in allen Stadien ihres Lebenszyklus ist. Albendazol ist im Gegensatz dazu lediglich gegen adulte Egel wirksam.
Triclabendazol ist auch als 5-Chlor-6-(2,3-dichlorphenoxy)2-methylthio-1H-benzimidazol bekannt und wird durch Formel I wiedergegeben.
Wiederkäuer, wie Schafe, Rinder und Ziegen, sind für Fasciola anfällig, wobei die Krankheit durch parasitische Leberegel verursacht wird, und es ist wichtig, dass Formulierungen verfügbar sind, die gegen die Krankheit wirksam sind. Insbesondere ist es von Vorteil, flüssige Formulierungen zu haben, die das wirksame Anthelmintikum in Lösung enthalten und die leicht mittels einer Aufgießung verabreicht werden.
Es ist auf Grund der hochgradig unlöslichen Natur der Verbindung schwierig, flüssige Formulierungen, die Triclabendazol enthalten, bereitzustellen. Dies hat dazu geführt, dass anthelmintische Formulierungen, die Triclabendazol enthalten, als Suspensionen hergestellt werden. Suspensionsformulierungen weisen eine Anzahl von Nachteilen auf.
Der schwerwiegendste betrifft die Stabilität. Tiermedizinische Formulierungen können längere Zeitdauern in großen, lichtundurchlässigen Behältern gelagert werden und müssen stabil sein. Suspensionen sind in der Regel dahin gehend instabil, dass sich in der Regel die Wirkstoffe aus der Formulierung absetzen. Dies verursacht Probleme, da es zu Unterschieden in der Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung führt. Dies wiederum führt zu Schwierigkeiten bei der Bestimmung von wirksamen und sicheren Dosen zur Behandlung von Vieh. Suspensionen können auch weniger leicht absorbiert werden, wenn sie mittels einer Aufgießung angewendet werden. Aufgießungen müssen formuliert werden, dass sie die Haut durchdringen, welche die natürliche Grenzschicht des Körpers ist. Auch wenn eine Suspension vom Verdauungstrakt absorbiert werden kann, wird dieselbe Formulierung, wenn sie auf die Haut angewendet wird, weniger leicht absorbiert. Indem geeignete flüssige Formulierungen insbesondere mit Lösungsmitteln, welche eine gute Affinität zum Durchdringen der Haut aufweisen, entwickelt werden, wird der Wirkstoff wahrscheinlicher absorbiert. Bei den meisten Wirkstoffen, die als Aufgießungen auf die Haut angewendet werden, ist die Dosisrate, mit der sie angewendet werden, im Vergleich zu einer oralen oder injizierbaren Formulierung erhöht. Dies soll die weniger effiziente Absorption durch Hautgewebe ausgleichen.
AUFGABE
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, eine verbesserte stabile flüssige anthelmintische Lösung, die eine wirksame Menge von Triclabendazol enthält, welche zur Verabreichung an warmblütige Tiere geeignet ist, oder eine, welche der Öffentlichkeit zumindest eine nützliche Auswahl bietet, bereitzustellen.
DARLEGUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung stellt eine tiermedizinische Aufgießformulierung bereit, wie sie in den beigefügten Ansprüchen dargelegt ist.
Gemäß einem Gesichtspunkt stellt die Erfindung eine tiermedizinische Aufgießformulierung bereit, die einen oder mehrere anthelmintische Wirkstoffe enthält, wobei der anthelmintische Wirkstoff oder einer der anthelmintischen Wirkstoffe Triclabendazol ist, das Triclabendazol sich in einer stabilen flüssigen Lösung befindet und diese Lösung 10–40 Gew./Vol.% Triclabendazol und ein Lösungssystem enthält, welches einen Glycolether enthält, wobei der Glycolether Butyldioxal ist.
Vorzugsweise enthält das Lösungssystem mindestens eines von Benzylalkohol und Glycerolformal.
Vorzugsweise enthält die Formulierung mindestens einen zusätzlichen anthelmintischen Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die Avermectine, Milbemycine, Tetramisol und Levamisol umfasst, und der in dem zuvor beschriebenen Lösungssystem löslich ist.
Vorzugsweise ist das zusätzliche Anthelmintikum ein Avermectin.
Vorzugsweise liegt das Avermectin im Bereich von 0,25 bis 2 Gew./Vol.% vor.
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung eine tiermedizinische Aufgießformulierung bereit, umfassend:
eine Lösung von Triclabendazol, das in einem Lösungssystem gelöst ist, wobei das Triclabendazol in einer Menge von circa 30 Gew./Vol.% vorliegt;
Abamectin in einer Menge von circa 0,5 Gew.Vol.%;
wobei das Lösungssystem Butyldioxitol, Benzylalkohol und Polyethylenglycol 400 jeweils in Mengen von circa 50, 5 bzw. 14,5 Gew./Vol.% umfasst.
Die beschriebene Aufgießformulierung ist vorzugsweise für die Behandlung von warmblütigen Tieren gegen Parasiten, einschließlich Leberegel, vorgesehen.
Gemäß noch einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung die Verwendung einer Lösung von Triclabendazol, das in einem Lösungssystem gelöst ist und darin in einem Bereich von 10–40 Gew./Vol.% vorliegt, und eines Lösungsmittelsystems, das einen Glycolether enthält, wobei der Glycolether Butyldioxital ist, bei der Herstellung einer Aufgießformulierung zur Behandlung von Parasiten, einschließlich Leberegeln und Fascioliasis, bei warmblütigen Tieren bereit.
Bevorzugte Ausführungsformen
Es wurde nun festgestellt, dass stabile flüssige Formulierungen, die das aktive Triclabendazol in Lösung enthalten, hergestellt werden können, und dass diese Wirkstoffe durch die Haut absorbiert werden können, um die Leberinfektion bei Tieren, insbesondere Rindern, zu bekämpfen.
Die vorstehenden und andere Aspekte der Erfindung, die in all ihren neuen Aspekten in Betracht gezogen werden sollte, werden aus den folgenden Beispielen ersichtlich.
BEISPIEL 1
Die Formulierung dieses Beispiels ist in Tabelle 1 gezeigt. Sie ist zur Verabreichung als Aufgießformulierung, insbesondere bei Rindern, geeignet. Die empfohlene Dosisrate ist: Tabelle 1

BESTANDTEIL g/100 ml

Abamectin 0,5

Triclabendazol 30,0

Butyldioxitol 50,0

Benzylalkohol 5,0

PEG 400 auf Volumen
Um die Formulierung herzustellen, werden das Abamectin und Benzylalkohol zugegeben. Dazu wird Butyldioxitol und das Triclabendazol gegeben. Es wird auf 40°C erwärmt und zum Auflösen gerührt. Das Gemisch wird auf weniger als 25°C abgekühlt und mit PEG 400 auf das Volumen verdünnt. Dem Fachmann ist, klar, ob an diesem Punkt Filtern notwendig ist.
VERSUCHE
Versuche zur Stabilität
Ein Versuch zur Stabilität wurde durchgeführt, um sicher zu stellen, dass die Triclabendazollösung stabil war. Eine Formulierung, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden war („Formulierung 1”), wurde 11 Monate lang bei Umgebungsbedingungen gelagert. Am Ende des Zeitraums der Lagerung wurden Proben auf die Gesamtgehalte an Abamectin und Triclabendazol getestet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2: Versuch zur Stabilität, Formulierung 1

Abamectin B1_a Abamectin B1_b Abamectin insgesamt Triclabendazol

Datum der Herstellung Tag 1 0,48 0,02 0,50 31,3

Ende des Versuchs Tag 345 0,48 0,008 0,49 28,9

Verfahren Referenz Technik

Abamectin H127/01V3 HPLC

Triclabendazol Betriebsintern HPLC
Die Ergebnisse zeigen klar, dass das Triclabendazol in Lösung verblieb. Es gab weder bei Abamectin noch bei Triclabendazol einen Verlust der Wirksamkeit.
Versuche zur Wirksamkeit
Versuche wurden durchgeführt, welche die Wirksamkeit der Formulierung 1 mit zwei anderen Behandlungen und einer Kontrolle verglichen. Der Versuch umfasste zwanzig Tiere, bei den allen eine Infektion mit Fasciola spp. nachgewiesen worden war. Die Tiere wurden in vier Gruppen zu fünf Tieren aufgeteilt. Die Tiere wurden auf der Grundlage von Zählungen der Egeleier in den Exkrementen eingestuft und in Blocks von vier aufgeteilt. Tiere aus jedem Block wurden willkürlich in eine der vier Behandlungsgruppen eingeteilt. Zählungen der Eier wurden eine Woche vor der Prüfung zweimal an Tieren durchgeführt, um zu bestätigen, dass alle Tiere mit Fasciola spp. belastet waren. Am Tag Null des Versuchs wurden alle Tiere gemäß dem Protokoll behandelt, das in Tabelle 3 aufgeführt ist. Tiere in Gruppe 1 wurden als Kontrolle unbehandelt belassen. Gruppe 2 erhielt Formulierung 1. Gruppe. 3 war die positive Kontrollgruppe und erhielt ein kommerzielles Egelmittel Fasinex 50 (Novartis). Gruppe 4 erhielt orale Formulierungen von Triclabendazol in Mengen, die in Tabelle 3 aufgeführt sind.

Im Verlauf des Versuchs wurden alle Tiere als eine einzige Gruppe weiden gelassen, die bis zur Behandlung auf mit Egeln befallenem Weideland weidete, und dann nach der Behandlung auf egelfreies Weideland fortgebracht. Tabelle 3

Gruppe 1	Keine Behandlung
Gruppe 2	Bei 5 ml pro 50 kg topisch mit der Aufgießung von Formulierung 1
Gruppe 3	Bei 12 ml pro 50 kg oral mit Fasinex 50 50 mg pro ml Triclabendazol
Gruppe 4	Bei 12 ml pro 50 kg oral mit dem oralen Triclabendazol-Arzneitrank, der 50 mg pro ml Triclabendazol enthielt

14 Tage nach der Behandlung wurden alle Tiere getötet. Die Zählungen der Gesamtzahl der Würmer wurden unter Verwendung der folgenden Vorgehensweisen durchgeführt:

1. Zählungen der Eier in den Exkrementen
2. Zählungen von Fasciola hepatica in der Leber. Die Zählungen in der Leber wurden durchgeführt, indem die gesamte Leber (wobei sichergestellt wurde, dass die Gallenblase intakt blieb) bei der Nekropsie gesammelt wurde. Die Leber wurde dann etikettiert und (innerhalb von 4 Stunden) auf Eis in die Laboreinrichtungen transportiert.
3. Die Leber wurde auf eine glatte Oberfläche gelegt und auf grobe pathologische Veränderungen gemäß Auswertungsbogen für die morbide Pathologie bewertet.
4. Große Gallengänge und die Gallenblase wurden präpariert, was es ermöglichte, die voll ausgereiften und größeren unausgereiften Egel, falls vorhanden, zu sehen. Diese wurden gezählt und auf Bögen aufgezeichnet. Der Rest des Lebergewebes wurde zu 1 cm dicken Scheiben präpariert und vorsichtig zwischen den Fingern zusammengedrückt. Jeder unausgereifte Egel, der aus dem Gewebe auftauchte, wurde herausgeholt und gezählt. Das verbleibende Gewebe wurde in einem Gewebe-„Stomacher” homogenisiert und über einem 20 μm Gitter gewaschen, so dass alle verbleibenden, unausgereiften Egel wiedergewonnen wurden. Die Zählungen der Gesamtzahl der Würmer wurden zu den entsprechenden Behandlungsgruppen zugeordnet.

Eine wirksame Kontrolle wurde gegen eine bestehende natürliche Belastung mit Fasciola hepatica bei allen Formulierungen erhalten. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4: Zählungen der Gesamtzahl der Würmer

Behandlung		Adulte Fasciola hepatica	Unausgereifte Fasciola hepatica
Kontrolle	Mittelwert	20	4,3
Kontrolle		n/a	n/a
Formulierung 1	Mittelwert	0	0
Formulierung 1	% Verringerung	100	100
Fasinex 50	Mittelwert	0	0
Fasinex 50	% Verringerung	100	100
TCB-Formulierung	Mittelwert	0	0
TCB-Formulierung	% Verringerung	100	100

Es kann klar aus den Versuchen gesehen werden, dass die Formulierungen der vorliegenden Erfindung eine wirksame Behandlung einer Infektion durch den Parasiten Fasciola hepatica bereitstellen.
Außerdem stellen die Formulierungen der vorliegenden Erfindung den Vorteil der erhöhten Stabilität gegenüber den früheren Suspensionsformulierungen bereit.
Die Kombination von erhöhter Stabilität und wirksamer Behandlung gegen alle Stadien von Fasciola hepatica ist ein echter Vorteil. Sie erlaubt die Lagerung der Formulierung für lange Zeitdauern, wie sie in tiermedizinischen Praxen oder auf dem Bauernhof vorkommen können, was Verschwendung beseitigt. Außerdem beseitigt sie die Probleme, die durch das Absetzen der Wirkstoffe verursacht werden. Das Halten der Wirkstoffe in Lösung und deshalb das Beibehalten einer einheitlichen Konzentration in der gesamten Formulierung, was eine wirksame, sichere Dosis bei der Anwendung bei der empfohlenen Dosierung sicherstellt.
VORTEILE
Es ist von Vorteil, Triclabendazol in stabilen Lösungen bereitstellen zu können, die einfacher und wirksam durch Aufgießung verabreicht werden können. Diese Lösungen erlauben auch die Verwendung von Triclabendazol in Kombination mit anderen Anthelmintika, was zu einem breiteren Spektrum der Wirksamkeit und folglich zu einer Verringerung der Anzahl der erforderlichen Behandlungen führt. Jetzt aber da Triclabendazol aufgelöst werden kann, so dass es eine stabile Aufgießungslösung bildet, haben die Möglichkeiten zum Kombinieren dieses wirksamen Anthelmintikums mit anderen Wirkstoffen in stabilen Lösungen wesentlich zugenommen.
ABÄNDERUNGEN
Es wird ins Auge gefasst, dass die Formulierungen, die Gegenstand der Erfindung sind, durch den Einschluss zusätzlicher Excipienten modifiziert werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.
Insbesondere kann es wünschenswert sein, Farbstoffe in die Formulierung einzuschließen, um eine leichte Erkennung behandelter Tiere zu ermöglichen. Alternativ können weitere Excipienten, wie Puffer, Verdickungsmittel, Spreitmittel, eingeschlossen werden, um die Formulierung für spezifische Tiere zu modifizieren.
Schließlich ist es klar, dass verschiedene weitere Abänderungen und Modifikationen am vorstehenden gemacht werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

Eine tiermedizinische Aufgießformulierung, die einen oder mehrere anthelmintische Wirkstoffe enthält, wobei der anthelmintische Wirkstoff oder einer der anthelmintischen Wirkstoffe Triclabendazol ist und das Triclabendazol sich in einer stabilen flüssigen Lösung befindet und wobei die Lösung 10 bis 40 Gew./Vol.% Triclabendazol und ein Lösungsmittelsystem enthält, welches einen Glycolether enthält, wobei der Glycolether Butyldioxital ist.
Eine tiermedizinische Aufgießformulierung wie in Anspruch 1 beansprucht, die mindestens einen zusätzlichen anthelmintischen Wirkstoff enthält, der aus der Gruppe bestehend aus Avermectinen, Milbemycinen, Tetramisol und Levamisol ausgewählt ist und in dem vorstehend beanspruchten Lösungsmittelsystem löslich ist.
Eine stabile flüssige tiermedizinische Formulierung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei der zusätzliche anthelmintische Wirkstoff ein Avermectin ist.
Eine stabile flüssige tiermedizinische Formulierung wie in einem vorhergehenden Anspruch beansprucht, wobei das Avermectin im Bereich von 0,25 bis 2 Gew./Vol.% vorliegt.
Eine tiermedizinische Aufgießformulierung, umfassend: eine Lösung von Triclabendazol, gelöst in einem Lösungsmittelsystem, wobei das Triclabendazol in einer Menge von 30 Gew./Vol.% vorliegt; Abamectin in einer Menge von 5 Gew./Vol.%; wobei das Lösungsmittelsystem Butyldioxital; Benzylalkohol; und Polyethylenglycol 400 in einer Menge von 50 Gew./Vol.%; 5 Gew./Vol.%; bzw. 14,5 Gew./Vol.% umfasst.
Eine tiermedizinische Aufgießformulierung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, wobei die Formulierung zur Behandlung von Parasiten, einschließlich Leberegeln, bei warmblütigen Tieren vorgesehen ist.
Die Verwendung einer Lösung von Triclabendazol, gelöst in einem Lösungsmittelsystem, wobei das Triclabendazol in einem Bereich von 10 bis 40 Gew./Vol.% vorliegt; und eines Lösungsmittelsystems, das einen Glycolether enthält, wobei der Glycolether Butyldioxital ist, bei der Herstellung einer Aufgießformulierung zur Behandlung von Parasiten, einschließlich Leberegeln und Fascioliasis, bei warmblütigen Tieren.