DE2102889B2 - Verwendung von Sulfadimidin und Pyrimethamin - Google Patents
Verwendung von Sulfadimidin und PyrimethaminInfo
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Description
Verwendung von Sulfadimidin zusammen mit Pyrimethamin in einem Gewichtsverhältnis zwischen 20 :1
und 4 :1 und Propylenglykol, Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther,
Polyäthylenglykol oder Glyzerinformal einzeln oder in Mischung enthält, wobei das Verhältnis
von aktiven Verbindungen zu Lösungsmittel weniger als 1 :30 beträgt bei der Behandlung von bakteriell oder
coccidioseinfiziertem Geflügel mit medikiertem Trinkwasser.
Sowohl Sulfadimidin als auch Pyrimethamin finden in der Veterinärmedizin Verwendung, insbesondere zur
Behandlung von Geflügel, das an bakteriellen Infektionen leidet, wie sie durch Salmonellen, Pasteurellen,
Haemophylus Gallinarum, Coli-Bakterien und andere verursacht werden, sowie ferner zur Behandlung von
Tieren, welche durch Coccidiose infiziert sind.
Weiterhin ist bekannt, daß Pyrimethamin und Sulfadimidin einander in ihrer Wirkung synergistisch
verstärken (vergleiche z. B. K e η d a 11 und J ο y η e r, J.
Comp. Path. 66, 145 bis 150 [1956]), wenn man sie zur Behandlung von Tieren verwendet, welche an den oben
angegebenen Krankheiten leiden.
Sulfadimidin und Pyrimethamin sind beide praktisch wasserunlöslich, so daß sie bislang den Tieren als Teil
des Futters verabreicht worden sind. Wenn Tiere jedoch erkrankt sind, das heißt gerade dann, wenn die
Verabreichung der genannten Verbindungen erforderlich ist, nehmen sie im allgemeinen nicht die
gewöhnlichen Mengen an Futter auf. Andererseits hören sie im allgemeinen auch in diesem Gesundheitszustand
nicht auf zu trinken.
Das Natriumsalz des Sulfadimidins ist wasserlöslich und läßt sich deshalb den Tieren als Teil des
Trinkwassers verabreichen. Das Natriumsalz hat jedoch einen bitteren Geschmack, so daß Hühner nur sehr
zögernd Wasser trinken, das wirksame Mengen des Natriumsalzes von Sulfadimidin enthält, da die Dosen
recht hoch sind.
Pyrimethamin kann in ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid überführt werden, welches ebenfalls
wasserlöslich ist.
Somit lassen sich sowohl Sulfadimidin als auch Pyrimethamin in wasserlösliche Salze umwandeln. Es ist
jedoch ohne weiteres einleuchtend, daß ein Vermischen der wäßrigen Lösungen des Natriumsalzes von Sulfadimidin
und des Hydrochlorids von Pyrimethamin zu einer Reaktion der beiden Salze mit dem Ergebnis
führen würde, daß sowohl das Sulfadimidin als auch das Pyrimethamin ausfallen, während allein das Natriumchlorid
in Lösung verbleibt.
Ferner ist bekannt, daß gemäß FR-PS 15 23 606 ein Salz des Sulfonamids zusammen mit dem Potentiator
gelöst und auf diese Weise die Bildung eines schwerlöslichen Komplexes zwischen beiden verhindert
wird. Man erhält auf diese Weise jedoch stark alkalisch reagierende, äußerst bitter schmeckende Lösungen,
deren Stabilität unbefriedigend ist und welche für eine orale Verabreichung ungeeignet sind. Die Entgegenhaltungen
sprechen demgemäß auch ausschließlich von einer Verwendung der dort beschriebenen Lösungen für
Infusionszwecke bzw. für eine parentale Verabreichung, vergl. darin Seite 1,1. Absatz, sowie Resümee Zeilen
ίο 1-5.
Der vorliegenden Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, eine Sulfadimidin und Pyrimethamin
enthaltende wäßrige bzw. wasserlösliche Zubereitung zu entwickeln, welche sich dem Trinkwasser von Tieren
r> zusetzen läßt und von diesen auch aufgenommen wird,
d. h. nicht einen derart widerlich bitteren Geschmack aufweist, daß die Aufnahme von den kranken Tieren
verweigert wird. Überraschend hat die Anmelderin gefunden, daß eine Lösung dieser Aufgabe in der Weise
möglich ist, daß man freies Sulfadimidin und freies Pyrimethamin ohne vorherige Überführung in ihre
Salze gemeinsam in bestimmten, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln löst, wenn man dabei darüber hinaus
bestimmte Mengenverhältnisse einhält. Aufgrund des
?i Standes der Technik war nicht zu erwarten, daß die
Lösung der gestellten Aufgabe auf diesem Wege gelingen würde; aus den Angaben in der AT-PS 2 71 082
sowie der FR-PS 15 23 606 mußte vielmehr geschlossen
werden, daß eine Kombination der freien Wirkstoffe
in ohne Ausfällung unlöslicher Komplexe nicht möglich
sei, denn nur so ist es zu erklären, daß die früheren Autoren den wesentlich vorteilhafteren Weg der
Erfindung nicht gefunden, sondern den Umweg über die Salze der Sulfonamide gewählt haben. Trotz des
r> bestehenden großen Bedürfnisses für eine bessere
Lösung, welches auch in der Einleitung der OE-PS deutlich zum Ausdruck kommt, hat die Fachwelt bis zur
vorliegenden Erfindung den hier beanspruchten Weg nicht gefunden.
κι Aus der AT-PS 2 71 082 und FR-PS 15 23 606 ist es bekannt, bei der gemeinsamen Verwendung einer
Sulfonamidverbindung und einem Pyrimidinderivat als aktive Wirkstoffe im Trinkwasser für die Tiere die
Sulfoamidverbindung als Salz oder im Gemisch mit
π einer salzbildenden Base einzusetzen und beide Wirkstoffe in einem mit Wasser mischbaren organischen
Lösungsmittel, wie hydroxylsubstituierten Kohlenwasserstoffen gelöst dem Trinkwasser beizugeben.
Das Konzentrat muß, damit eine Ausfällung einer oder
in beider aktiven Verbindungen verhindert wird, relativ
stark alkalisch, bei pH-Werten zwischen 8,5 und 10,5 gehalten werden, und nach Zugabe zum Trinkwasser
wird auch dieses alkalisch, was unerwünscht ist. Darüber hinaus nimmt es, wenn als Basen, wie dort vorgeschla-
Vi gen, organische Amine benutzt werden, den unangenehm
bitteren Geschmack an, der verhindert, daß die Tiere dieses wirkstoffhaltige Trinkwasser aufnehmen.
In der AT-PS 2 14 073 ist zwar allgemein eine Lösemöglichkeit für zahlreiche Wirkstoffe, u. a. auch
ho Sulfonamide, in cyclischen Formaldehydacetalen des
Glyzerins beschrieben. Aber daraus kann der Fachmann nichts für das der vorliegenden Erfindung zugrunde
liegende Problem, der gemeinsamen Lösemöglichkeit von einerseits sauer reagierendem und andererseits
br> basischem Wirkstoff entnehmen.
Bestimmte Eigenschaften einiger der erfindungsgemäß zur Verwendung kommenden Lösungsmittel sind
darüber hinaus aus einem Artikel in Pharm. Ind. 1965,
S. 783 bekannt, aber dort findet sich kein Hinweis darauf, daß ζ. B. Polyethylenglykole geeignet sind, sauer
reagierende Sulfonamide in freier Form zusammen mit basisch reagierenden Pyrimidinderivaten in freier Form
stabil in Lösung zu halten.
Ferner ist aus der DE-AS 10 83 985 bekannt, daß man
Polyethylenglykole in der erfindungsgemäß zur Verwendung kommenden Art zur Gewinnung von Suspensionen
von Steroide, Antibiotika oder Sulfonamide enthaltenden Arzneimitteln einsetzen kann.
Entgegen der dem Stand der Technik zu entnehmenden Lehre ist es erfindungsgemäß gelungen, zwei aktive
Wirkstoffe, deren Wirkungsweise und Gebrauchseigenschaften durch gegenseitige Reaktion (Säure-Base-Neutralisation)
an sich beeinträchtigt werden, in freier Form miteinander kombiniert zu einer klaren, stabilen,
geschmacklich neutralen und pH-neutralen wasserlöslichen Zusammensatzung mit Polyethylenglykol bzw.
Polypropyienglykol bzw. Tetrahydrofurfurylethylenglykoläther bzw. Glycerinformal zu formulieren, was aus
dem Stand der Technik nicht zu entnehmen war und diesem sogar expressis verbis entgegenstand.
Es besteht deshalb ein großes Bedürfnis für eine wasserlösliche, Sulfadimidin und Pyrimethamin enthaltende
Zusammensetzung, welche nichttoxisch und physiologisch einwandfrei, stabil und über längere Zeit
lagerfähig sowie mit Trinkwasser in allen Mengenverhältnissen frei mischbar ist. Die beim Auflösen einer
derartigen Zusammensetzung in Wasser erhaltene Lösung sollte klar sein, selbst bei Schwankungen des pH
innerhalb der für Trinkwasser üblichen Grenzen frei von irgendwelchen Niederschlägen bleiben und mindestens
24 Stunden stabil sein. Weiterhin sollte die Zusammensetzung wohlschmeckend, daß heißt frei von
irgend einem unangenehmen Geschmack oder Geruch sein, so daß sie von Tieren in jedem Gesundheitszustand
aufgenommen wird.
Die genannten Lösungsmittel sollten sowohl mit Sulfadimidin als auch Pyrimethamin verträglich sein und
diese auflösen; darüber hinaus sollten sie nichttoxisch und physiologisch einwandfrei, mit Wasser frei mischbar
und frei von irgendeinem unangenehmen Geschmack oder Geruch sein. Darüber hinaus sollte das Lösungsvermögen des Lösungsmittels derart sein, daß das
Verhältnis von aktiver Verbindung zu Lösungsmittel vorteilhafterweise 1:30, vorzugsweise jedoch 1:15
nicht überschreitet.
Als geeignete Lösungsmittel können die folgenden genannt werden:
Propylenglykol,
Tetraglykol (Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther),
Polyäthylenglykol (z. B. P.E.G. 200, 300, 400, 1500, 1540 oder 4000),
Glycerinformal (Methylidenglycerin).
Wie oben angegeben, können die genannten Lösungsmittel als solche oder in Mischungen eingesetzt werden.
Darüber hinaus können die Lösungsmittel bestimmte Menge an Wasser enthalten.
Das Verhältnis von Sulfadimidin zu Pyrimethamin schwankt im Gewichtsverhältnisbereich von Pyrimethamin
zu Sulfadimidin zwischen I : 20 bis 1 :4.
Durch Einhalten der oben angegebenen Konzentrationen und Verhältnisse wird sichergestellt, daß es zur
Erzielung wirksamer Konzentrationen an Wirkstoffen ausreicht, etwa 5 bis 10 ml der neuen Zusammensetzung
1 Liter Trinkwasser zuzusetzen.
Die günstigen Konzentrationen an Wirkstoff sind:
a) Sulfadimidin:
0,01 bis 0,2 Gewichtsteile, vorzugsweise
0,02 bis 0,06 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Wasser
b) Pyrimethamin:
0,001 bis 0,05 Gewichtsteile, vorzugsweise
0,002 bis 0,01 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Wasser.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe
enthalten, z. B. Antioxydationsmittel, oberflächenaktive ι·>
Stoffe, Farbstoffe oder andere Hilfsstoffe. Die zusätzlichen Stoffe sollten mit den anderen Bestandteilen
verträglich, nichttoxisch und physiologisch unbedenklirh, in Wasser löslich und ohne nachteiligen Einfluß auf
die Stabilität der Zusammensetzung oder der wäßrigen Lösung sein.
Verwendet werden im allgemeinen flüssige Konzentrate. Falls jedoch beispielsweise Carbowachs, ein
hochviskoser wachsartiger Feststoff, als Lösungsmittel Verwendung findet, dann verfestigt sich die Zusammensetzung
zu einer festen Masse.
Die erfindungsgemäßen verwendeten Zusammensetzungen werden nach an sich bekannten Verfahren
hergestellt. Die aktiven Wirkstoffe werden in dem Lösungsmittel vorzugsweise unter Erhitzen und unter
κι Rühren gelöst. Gegebenenfalls wird die so erhaltene Lösung filtriert, um unerwünschte Verunreinigungen
abzutrennen. Das erhaltene flüssige Konzentrat kann bei Bedarf in dem Trinkwasser gelöst werden.
Bei Verwendung von festen Polyäthylenglykolen als j-, Lösungsmittel wird die erhaltene Zusammensetzung
vorzugsweise nach dem Abkühlen granuliert, um die spätere Auflösung in Wasser zu erleichtern.
Die vorliegende Erfindung soll im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert werden.
4(1
600 g Sulfauimidin und 60 g Pyrimethamin wurden
mit 9000 ml einer Lösung von 90% Polyäthylenglykol
π 300 und 10% Wasser vermischt. Das Gemisch wurde auf 50 bis 600C erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Es
bildete sich dabei eine farblose Lösung. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Lösung
filtriert und das Volumen wurde mit 90%igem
,Ii Polyäthylenglykol 300 auf 10 Liter gebracht. Die Lösung
wies eine Konzentration von 6% (Gewicht/Volumen) an Sulfadimidin und von 0,6% (Gewicht/Volumen) an
Pyrimethamin auf und besaß ein spezifisches Gewicht von 1,13. Die Lösung ließ sich mit Wasser in beliebigen
r, Verhältnissen mischen, wobei eine stabile klare neutrale Lösung erhalten wurde. Für praktische Zwecke werden
5 ml dieser Lösung auf 1 Liter Trinkwasser verwendet. Dabei wird eine stabile Lösung erhalten, aus der
innerhalb von 24 Stunden keine Niederschläge ausfal-
Wi len.
Wirksamkeit bei Coccidiose
Die erhaltene Lösung wurde an Küken verfüttert, welche im Alter von 3 Wochen mit 100 000 versporten
h", Oocysten der Art E. Tenella infiziert worden waren.
Gleichzeitig wurde eine Kontrollgruppe beobachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle
zusammengefaßt.
5 | Tabelle | 21 | 02 889 | Gewicht nach 4 Wochen |
6 | Cocysten Zahl in Faeces |
Gruppe | 253,6 g 225.0 g |
0 30 |
||||
Nicht infizierte Kontrollgruppe Infizierte Konirollgruppe |
Sterblich keil |
Gewicht 2 Wochen |
||||
0% 10% |
105,4 g 106,5 g |
|||||
ohne Behandlung
Infizierte Gruppe mit 0%
Infizierte Gruppe mit 0%
Behandlung
106,5 g
264,2 g
Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Lösung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung für die Behandlung
der infizierten Küken äußerst wirksam ist.
60 g Sulfadimidin, 5 g Pyrimethamin, 80 ml Polyäthylenglykol
200 und 20 ml Propylenglykol wurden zusammengemischt und unter Rühren auf 700C
erwärmt. Nach etwa 20 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten, welche auf Zimmertemperatur abgekühlt
und filtriert wurde. Es wurde eine klare farblose Lösung erhalten, die auf Flaschen abgefüllt wurde. Die
so hergestellte Lösung ist lagerfähig und kann in Trinkwasser unterschiedlicher Art mit einem pH von 5,5
bis 8,5 in beliebigen Anteilen gelöst werden, wobei sich stets eine stabile klare Lösung bildet.
50 g Sulfadimidin und 10 g Pyrimethamin wurden mit 1000 ml Polyäthylenglykol 200 vermischt. Das Gemisch
wurde unter Rühren mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer 10 Minuten lang auf 50°C erwärmt. Es wurde
eine klare farblose Lösung erhalten, welche nach dem Filtrieren auf Flaschen abgefüllt wurde. Diese Lösung
läßt sich mit Wasser in beliebigen Verhältnissen mischen, ohne daß irgendwelche Verbindungen ausfallen.
Der pH-Wert der wäßrigen Lösung ist etwa neutral.
30 g Sulfadimidin, 3 g Pyrimethamin und 750 g Poiyäthylenglykol 4000 wurden bei 70 bis 800C
-'ι· zusammengeschmolzen und mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer
30 Minuten lang gerührt. Es wurde eine klare Schmelze erhalten, welche beim Abkühlen zu
einer festen Lösung erstarrte. Die feste Masse wurde in einer geeigneten Mühle oder einer Granuliervorrich-
-'■> tung zerkleinert, um ein Granulat zu erhalten.
60 g dieser Zusammensetzung wurden mit 1 Liter Trinkwasser vermischt, wobei eine klare, stabile,
geruchlose, farblose und geschmacklose Lösung erhalten wurde.
J" Im wesentlichen wie in den vorstehenden Beispielen 1
bis 4 beschrieben, wurden weitere Zusammensetzungen aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
a) 400 g Sulfadimidin
50 g Pyrimethamin
!> 8000 ml Glycerinformal
!> 8000 ml Glycerinformal
b) 100 g Sulfadimidin
50 g Pyrimethamin
2000 ml Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther.
2000 ml Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verwendung von Sulfadimidin zusammen mit Pyrimethamin in einem Gewichtsverhältnis zwischen 20 :1 und 4 :1 und Propylenglykol, Tetrahydrofurfuryläthylenglykoläther, Polyäthylenglykol oder Glyzerinformal einzeln oder in Mischung enthält, wobei das Verhältnis von aktiven Verbindungen zu Lösungsmitte! weniger als 1 :30 beträgt bei der Behandlung von bakteriell- oder coccidioseinfiziertem Geflügel mit medikiertem Trinkwasser.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL33774A IL33774A0 (en) | 1970-01-26 | 1970-01-26 | A water-soluble composition comprising sulfadimidine and pyrimethamine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2102889A1 DE2102889A1 (de) | 1971-08-12 |
DE2102889B2 true DE2102889B2 (de) | 1978-12-07 |
DE2102889C3 DE2102889C3 (de) | 1979-08-30 |
Family
ID=11045246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2102889A Expired DE2102889C3 (de) | 1970-01-26 | 1971-01-22 | Verwendung von SuIf adimidin und Pyrimethamin |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2102889C3 (de) |
GB (1) | GB1290291A (de) |
IL (1) | IL33774A0 (de) |
IT (1) | IT961510B (de) |
ZA (1) | ZA71431B (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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AU573321B2 (en) * | 1984-03-14 | 1988-06-02 | Jerome Corbiere | Process for solubilizing active principles and pharmaceuticalcompositions thus obtained |
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1970
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-
1971
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- 1971-01-22 ZA ZA710431A patent/ZA71431B/xx unknown
- 1971-04-19 GB GB1290291D patent/GB1290291A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA71431B (en) | 1971-10-27 |
DE2102889C3 (de) | 1979-08-30 |
GB1290291A (de) | 1972-09-27 |
DE2102889A1 (de) | 1971-08-12 |
IT961510B (it) | 1973-12-10 |
IL33774A0 (en) | 1970-03-22 |
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