DE2209526A1 - Coronarmittel in spezieller form sowie verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Coronarmittel in spezieller form sowie verfahren zu seiner herstellung

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DE2209526A1 DE19722209526 DE2209526A DE2209526A1 DE 2209526 A1 DE2209526 A1 DE 2209526A1 DE 19722209526 DE19722209526 DE 19722209526 DE 2209526 A DE2209526 A DE 2209526A DE 2209526 A1 DE2209526 A1 DE 2209526A1
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Description

  • Coronarmittel in spezieller Form sowie Verfahren zu seiner Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Formulierung eines bereits bekannten coronarwirksamen 1,4-Dihydropyridins sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Anfallsartig auftretende Störungen der Coronardurchblutung, die sich klinisch in Form des sogenannten pect-angionösen Anfalls manifestieren, sind eine vitale Indikation, die unbedingt der sofortigen medikamentösen Behandlung bedarf.
  • Da der Zeitpunkt des Auftretens solcher unfälle unvorhersehbar ist, muß ein Patient, der an Angina pectoris erkrankt ist, Medikamente mit sich fuhren, die es ihm esmöglichen, sich im Anfall selbst zu behandeln. Diese Medikamente bzw. ihre Zubereitungsformen müssen, um eine rasche und sichere Selbstbehandlung zu ermöglichen, eine Reihe von Anforderungen erfüllen: 1. Die Zubereitungsformen dieser Medikamente müssen so beschaffen sein, daß sie vom Patienten - trotz eingeschränX-ter Handlungsfähigkeit während des Anfalls - sicher und ohne rnständliche Manipulationen eingenommen werden können.
  • .9. Da Substanzen, die bei Angina pectoris therapeutisch wirken, in der Regel hochwirksame Medikamente sind, die einer genauen Dosierung bedürfen, müssen ihre Zubereitungen so beschaffen sein, daß ein adäquate Dosierung mit Sicherheit gewährleistet ist.
  • 3. Der pect-anginöse Anfall geht in der Regel mit unerträglichen Schmerzen und schweren Angstgefühlen einher.
  • Rein funktionell kann die im Anfall verminderte Durchs blutung des Herzens Dauerschädigungen des Herzmuskels zur Folge haben, die im Extremfall zum Tode führen können. Medikamente, die zur Therapie der Angina pectoris verwendet werden, müssen demzufolge in möglichst kurzer Zeit (innerhalb weniger Minuten) voll wirksam werden.
  • Die unter 1. bis 3. genannten Forderungen können durch Injektionslösungen, die nur parenteral zugeführt werden können bzw. durch oral einzunehmende Lösungen, die nur in Form von Tropfen dosierbar sind, nicht erfüllt werden.
  • Parenterale Selbstinjektionen sind für den Ungeübten schwierig und im Zustand des pect-anginösen Anfalls unmöglich. Oral applizierbare Lösungen, die durch Tropfen dosiert werden müssen, können von dem in seiner Reaktionsfähigkeit stark eingeschränkten Patienten nicht ausreichend genau dosiert werden. Es besteht die Gefahr der Uberdosierung.
  • Es ist bekannt geworden, daß 1,4-Dihydropyridin-Derivate als Coronardilatatoren wirken und zur Behandlung des oben angegebenen Leidens eingesetzt werden können. Substanzen, die zu dieser Verbindungsklasse gehören, sind schwer löslich und vorallem stark lichtempfindlich.
  • Wird die Substanz in gelöster Form dem Tageslicht ausgesetzt, läßt sich bereits nach wenigen Minuten das irreversible Zersetzungsprodukt (2,6-Dimethyl-3,5-diacetyl-4-(2'-nitrosophenyl)-pyridin) im UV-Spektrophotometer nachweisen. Je ne Intensität des einwirkenden Tageslichtes zersetzt sich A e Substanz im Zeitraum von 10 bis 20 Minuten quantitativ Zur Stabilisierung des äußerst labilen Redoxystems von Dihydropyridinen zugesetzte Reduktions- und Oxydstionsmitte sowie Redoxsysteme (z.B. Fe II / Fe III, Assorbinsäure / hydroascorbinsäure) können die rasche Zersetzung nicht auch halten. Aufbewahrung der Substanz und ihrer Lösung in dickwandiger, dunkelbrauner Flasche verzögert die Zersetzung (wenn die Flasche dem Tageslicht ausgesetzt ist), jedoch läßt sich bereits nach ein bis anderthalb Stunden Zersetzungsprodukt nachweisen.
  • Tabletten oder Dragees (Britisches Patent Nr. 1 173 862), die diese Wirkstoffe enthalten, wirken wegen zu langsamer Resorbierung nicht rasch genug, so daß die hohe Potenz dieser Verbindungen nicht voll ausgewertet werden kann. Es besteht also ein dringendes Bedürfnis, die 1,4-Dihydropyridine in einer solchen Form zur Verfügung zu stellen, daß sie einmal hinreichend stabilisiert sind und zum anderen die starke coronardilatatorische Wirkung dieser Wirkstoffe auch voll in der Praxis ausgenutzt werden kann.
  • Es ist weiterhin bekannt geworden, daß eine schnelle Resorption und damit ein schneller Wirkungseintritt bei perlingual zugeführten Arzneimitteln (z.B. Nitroglycerin (Sollman, T., "A Manual of Pharmacology", W.B. Saunders Co., Philadelphis, Pa., 1957, p. 631)) erfolgt.
  • Zubereitungsformen, die stabilisiertes 1,4-Dihydropyridin enthalten und so beschaffen sind, daß sie auch bei perlingualer Applikation resorbiert werden, sind demzufolge ein therapeutischer Fortschritt.
  • Es wurde nun gefunden, daß nur solche Formulierungen von coronarwirksamen 1,4-Dihydropyridinen die oben angegebenen Bedingungen erfüllen, welche (1) auf 1 Gewichtsteil 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridin (2) 6 bis 50, vorzugsweise 15 bis 35 Gewichtsteile Polyalkylenglykol mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylenresten und einem Durchschnittsmolekulargewicht von 200 bis 4000, (3) 1 bis 10 Gewichtsteile vorzugsweise 5 - 8 Gewichtsteile niedere Alkohole, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten.
  • und 1 bis 3 Hydroxylgruppen besitzen, und (4) in Gelatine-Beißkapseln vorliegen, die ein Opakisierungsmittel enthalten, und einen Farbstoff welcher das Licht der Wellenlänge 250 - 460 nm, vorzugsweise 280 - 420 nm absorbiert, und (5) gegebenenfalls noch weitere übliche Formulierungshilfsmittel enthalten.
  • Die Herstellung solcher Beißkapseln wird durchgeführt, indem man in beliebiger Reihenfolge den obengenannten Wirkstoff (1) mit dem Polyalkylenglykol (2) und den niederen Alkoholen (3) mischt, diese Mischung in Beißkapseln, die das Opakisierungsmittel (4) und Farbstoff Gelborange-S (Color-Index 15985) enthalten, füllt, und gegebenenfalls weitere übliche Formulierungshilfsmittel hinzugibt.
  • Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß Lösungen des coronarwirksamen 1,4-Dihydropyridins, die auch abgefüllt in braunen Flaschen oder Ampullen bereits bei Einwirkung von Tageslicht in kürzester Zeit weitgehend zu pharmakol. unwirksamen Verbindungen zersetzt werden, in der erfindungsgemäßen Beißkapsel, deren Hülle Titandioxyd und den Lebensmittelfarbstoff Gelborange-S (Color-Index 15985) enthält, über mehrere Monate stabil sind.
  • Weiterhin ist es als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß bei der Verwendung von Beißkapseln bei einem bestimmten 1,4-Dihydropyridin, nämlich beim 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridin, ein sehr schneller Wirkungseintritt erfolgt. Dieses spezielle 1,4-Dihydropyridin zeigt nämlich überraschenderweise einen ganz besonderen Effekt. Es wird im Gegensatz zu den anderen 1,4-Dihydropyridinen sehr schnell perlingual, also über die Zunge und über die Schleimhaut des Rachens, resorbiert.
  • Darüberhinaus ist es überraschend, daß es gelingt, diesen relativ schwer löslichen Stoff in einer sehr schnell resorbierbaren, also flüssigen Form in einer Gelatine-Beißkapsel unterzubringen, die selbst auf Grund des Materials ziemlich lösungsempfindlich ist.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung des 4-(2'-Nitrophenyl)-2, 6-dimethyl-3 , 5-dicarbomethoxy-1 , 4-dihydropyridins weist folgende Vorteile auf: Sie ist von einem Patienten, der einen Herzanfall erleidet, sofort selbständig einzunehmen, wobei die Wirkung innerhalb weniger Minuten eintritt. Die Dosierung ist eindeutig, da sie durch die Wirkstoffmenge innerhalb einer Beißkapsel gegeben ist. Die Anwendung ist überaus einfach, sie erfolgt perlingual, ohne daß z.B.
  • vorher eine bestimmte Anzahl von Wirkstofftropfen abgezählt werden müßte. Ein solches Vorgehen entfällt im vorliegenden Falle ohnehin, weil der Wirkstoff zu lichtempfindlich ist. Dieser Lichtempfindlichkeit kann ganz besonders Rechnung getragen werden, wenn die Gelatinekapseln Opakisierungsmitteln, und ein nicht toxischen Farbstoff, der Licht der Wellenlänge 250 bis 460 nm absorbiert, enthalten.
  • Der erfindungsgemäß zu formulierende Wirkstoff ist das bekannte 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridin (vgl. Britische Patentschrift Nr. 1 173 862) der Formel Die erfindungsgemäß verwendeten Polyalkylenglykole sind ebenfalls bekannt. Sie besitzen ein Durchschnittsmolekulargewicht von 200 bis 4000. Vorzugsweise verwendet man Polyäthylen und/oder Polypropylenglykol mit einem Durchschnittsmolekulargewicht on 300 bis 600 (z.B Polyglykole (Hoechat), Lytrol 9# (BASF), Polydiole# (Hüls).
  • Carbowaxe qY (Union Carbide)), Die erfindungsgemäß verwendeten niederen Alkohole mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Hydroxylgruppen sind ebenfalls bekannt. Vorzugsweise verwendet man Glyzerin, Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Als weitere Formulierungshilfsmittel lassen sich Geschmacksstoffe (Aromen) oder ätherische Öle, vorzugsweise Pfefferminzöl, Fenchelöl, Anilöl, Kümmelöl, Zitronenöl oder Eukalyptusöl, Süßmittel, z.B. Saccharin bzw. saecharia Natrium, Cyclamat, Glycyrrhizinsäure-Ammoniumsalz usw. verwenden.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Kapseln, vorzugsweise Beißkapseln, bestehen aus einer Gelatinehülle, die an gebrauchsfertigem Zustand 54 bis 80 % Gelatine, 10 bis 36 % Glycerin und 7 bis 15 % Wasser und 0,5 bis 5 % OpakisierungnIttel wie Titandioxid, Eisenoxide wie Eisenoxidgelb, Eisenoxidrot, Eisenoxidbraun oder Calclumcarbonat vorzugsweise Titandioxyd und den Farbstoff Gelborange-S enthält. Die Herstellung der Gelatinemasse für die Kapselhülle erfolgt dadurch, daß man zunächst 40 bis 66 % reine Gelatine mit 8 bis 36 % Glyzerin (oder Sorbit) und 22 bis 34 % Wasser vermengt und einige Zeit quellen läßt. AnschlJeßend wird diese Masse bei etwa 600C blasenfrei geschmolzen, das Opakisierungsmittel und das Färbemittel Gelborange-S (Color-Index 15985) und eventuell noch Konservierungsmittel (z.B. p-Aminobenzoesäureester, Sorbinsäure, Benzylalkohol usw) homogen eingearbeitet.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung des Kapselfüllgutes erfolgt dadurch, daß man 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridin unter gelindem Erwärmen und Wirken in dem niederen Alkohol und dem Polyalkylenglykol löst. Die Abfüllung in Gelatinekapseln erfolgt nach bekannten Verfahren, z.B. mit SCHERER-, LEINER-, NORTON- oder ACCOGEL-Maschinen. Nach der Abfüllung werden die Kapseln getrocknet und sind dann gebrauchsfertig.
  • Die Applikation der erfindungsgemäßen Beißkapseln erfolgt vorzugsweise durch perlinguale Resorption.
  • Die folgende Abbildung zeigt den sehr schnellen Wirkungseintritt ber perlingualer Resorption, insbesondere im Vergleich zu einer peroralen Applikation des erfindungsgemaßen Wirkstoffs in Traganth.
  • Vergleich verschiedener Applikationsformen Versuche an narkotisierten herzsinuskatheterisierten Hunden
    1 mg/kg perlinguel ( 8einkaps
    mm 02 1 1 mg/kg per ol raganth
    MitfIw.rt. von Jeweils 5 Vuchen
    I(
    30 £--.-.-1 0
    20 1
    10
    0 u
    10 20 0 0 120 10 ZLO 300 90 min
    l Applileation
    In der Abbildung ist die Wirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffes in verschiedenen Applikationsformen an narkotisierten, herzsinuskatheterisierten Hunden dargestellt.
  • Registriert wurde der Anstieg des Sauerstoffdrucks im coronarvenösen Blut nach 1 mg/kg erfindungsgemäßem Wirkstoff perlingual (Inhalt von Gelatine-Beißkapsel, Glyzerin-Polyäthylenglykol-Wasser-Gemisch) im Vergleich zu 1 mg/kg erfindungsgemäßem Wirkstoff in den Magen appliziert (mikronisierte Substanz in Traganth). Es handelt sich um Mittelwerte von je 5 Versuchen.
  • Die Kurve zeigt deutlich den sofortigen Wirkungseintritt nach perlingualer Applikation. Nach 5 Minuten ist der Maximalwert annähernd erreicht, während nach Applikation in den Magen der Sauerstoffdruck erst nach 60 Minuten auf den gleichen Wert ansteigt. Eine Applikation des Wirkstoffs in fester Formulierung, wie Tabletten, Dragees oder ähnlichem zeigt noch ungünstigere Werte.
  • Der zeitliche Verlauf der photochemische Zersetzung des Wirkstoffs in äthanolischen Log. bei Bestrahlung mit Licht der Wellenlänge 360 nm ist in der Tabelle wiedergegeben.
  • Tabelle Zeitlicher Verlauf der Fotolyse von 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dthydropyridin in Äthanol bei einer Wellenlänge von 360 nm
    Zeit Extinktion Konzentration Konzentration Umsatz
    t(sek) d.Ausgangspr. d.Zersetzungspr (%):
    0 0,220 4,62.10-5 0,10-5 0
    10 0,199 4,11.10-5 0,51-5 11,0
    25 0,173 3,48.10-5 1,14-5 25,7
    40 0,151 2,95.10-5 1,67-5 36,1
    55 0,132 2,49.10-5 2,13-5 46,1
    70 0,113 2,03.10-5 2,59-5 56,1
    85 0,098 1,67.10-5 2,95-5 63,9
    100 0,086 1,38.10-5 3,25-5 70,1
    130 0,069 0,97.10-5 3,65-5 79,0
    Herstellungsbeispiele: 1) Wirkstoff 1 Teil Propylenglykol 15 Teile Polyoxyäthylen 300 84 Teile 2) Wirkstoff 5 Teile Butylenglykol 3 Teile Lutrol 9# 92 Teile 3) Wirkstoff 3 Teile Glycerin 5 Teile Wasser 5 Teile Pfefferminzöl 2 Teile Polyglykol 400 85 Teile 4) Wirkstoff 2 Teile Benzylalkohol 3 Teile Citronenöl 1 Teil Polydiol 200 Zu 94 Teile

Claims (2)

  1. PatentansrUche: 1) Gelatine-Beißkapseln, die in beliebiger Reihenfolge (1) 1 Gewichtsteil 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1 , 4-dihydropyridin, (2) 6 bis 50, vorzugsweise 15 bis 35, Gewichtsteile Polyalkylenglykol mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylenresten und einem Durchschnittsmolekulargewicht von 200 bis 4000, (3) 1 bis 10 Gewichtsteile, vorzugsweise 5 bis 8 Gewichtsteile, niedere Alkohole, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und 1 bis 3 Hydroxylgruppen besitzen, und (4) gegebenenfalls noch weitere übliche Formulierungshilfsmittel enthalten, wobei die Gelatine-Beißkapseln einen Farbstoff, welcher Licht der Wellenlänge 250 bis 460 nm, vorzugsweise 280 bis 420 nm absorbiert, und Opakisierungsmittel enthalten.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von Gelatine-Beißkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß man in beliebiger Reihenfolge (1) 1 Gewichtsteil 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (2) 6 bis 50, vorzugsweise 15 bis 35, Gewichtsteile Polyalkylenglykol mit, 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylenresten und einem Durchschnittsmolekulargewicht von 200 bis 4000, (3) 1 bis 10 Gewichtsteile, vorzugsweise 5 bis 8 Gewichtsteile, niedere Alkohole, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und 1 bis 3 Hydroxylgruppen besitzen, und (4) gegebenenfalls noch weitere übliche Formulierungshilfsmittel vermischt und diese Mischung in üblicher Weise in Gelatine-Beißkapseln, die einen Farbstoff, welcher Licht der Wellenlänge 250 bis 460 nm, vorzugsweise 280 bis 420 nni absorbiert, und Opakisierungsmittel enthalten, einfüllt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0122463A1 (de) * 1983-03-15 1984-10-24 Pharmacaps, Inc. Eingekapselte antacide Dispersionen
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US4744988A (en) * 1983-03-02 1988-05-17 R. P. Scherer Corporation Soft gelatin capsules and methods for their production
DE3738236A1 (de) * 1987-11-11 1989-05-24 Euro Celtique Sa Beisskapsel

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