CS199202B2 - Method of producing gelatine capsules to be bitten up - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby koronárních prostředků ve speciální formě, totiž nové formulace koronárně účinného a již známého 1,4-dihydropyridinu.

Poruchy koronárního prokrvení, projevující se záchvatem, označované klinicky jako tzv. angirfá pectoris, jsou vitální indikace, které bezpodmínečně vyžadují· okamžité podání vhodného léku.

Protože doba, kdy se podobný záchvat dostaví, se nedá předem určit, musí pacient, který onemocněl angínou pectoris, nosit sebou léky, které umožňují, aby se sám v případě záchvatu ošetřil. Takové léky, popřípadě formy, ze kterých se dají připravit, musí splňovat · řadu pořadavků, aby umožňovaly rychlé a jisté ošetření vlastní osobou.

Přípravky se musí tak vybavit, aby si je pacient mohl sám podat bez obtížnějších manipulací, a to navzdory omezené schopnosti vlastních pohybů.

Protože látky, · které jsou terapeuticky účinné při angíně pectoris, jsou obvykle vysoce účinnými léky, kde je nutné přesné dávkování, musí se přípravek opatřit tak, aby zaručoval odpovídající dávkování..

Záchvat anginy pectoris se obvykle dostaví za nesnesitelných bolestí a těžkých pocitů úzkosti. Čistě funkčně může snížení prokrvení srdce během záchvatu vést k trvalé2 mu poškození srdečního svalu, a . to může mít za následek v extrémním případě smrt. Léky, které se používají při léčbě anginy pectoris, musí proto plně účinkovat v pokud možno nejkratší době, totiž během několika minut.

Uvedené nároky nelze splnit injekčními roztoky, které se dají podávat jen parenterálně, aniž je lze splnit · orálně podávanými roztoky, Které lze dávkovat jen po kapkách. Parenterální vlastní injekce je pro nezacvičeného · obtížná, a ve stavu záchvatu anginy pectoris nemožná. Orálně aplikované roztoky, které je třeba dávkovat kapkami, nelze dostatečně přesně dávkovat pacientem, jehož schopnost reagovat je již tak · dost omezená. Je zde nebezpečí předávkování.

Je známo, · že deriváty 1,4-dihydropyridin.u se vyznačují dilatací koronárních cév, a mohou se použít k léčbě · uvedeného neduhu. Látky, které patří · do této skupiny sloučenin, jsou těžce rozpustné a' především silně citlivé na · světlo. Jestliže se látka vystaví v rozpuštěném stavu účinkům denního světla, lze · dokázat již během několika minut pomocí UV-spektrofotometru přítomnost irevérsibilního rozkladného produktu, tj. 2,6-dimethyls3,5-diacetyl·4- (2‘snitrosofenyl-pyridinu. Podle intenzity působícího denního světla' rozkládá se látka za 10 až 20 miut kvantitativně.

Ke stabilizování mimořádně labilního redoxsystému derivátů 1,4-dihydropyridinu přidává redukční a oxidační činidla, dále také redoxysystémy (např. Fe”/Fe'ⁿ, kyselina askorbová/kyselina dehydroaskorbová) nemohou zadržet prudký rozklad. Uchovávání látky a odpovídajících roztoků v tlustostěnných, temně hnědých lahvích sice rozklad zdrží (je-li láhev vystavena účinkům denního světla), ale již za hodinu až devadesát minut je možno dokázat, přítomnost rozkladného produktu.

Tablety nebo dražé (britský patentový spis č. 1,173.862), obsahující takové účinné látky, nepůsobí v důsledku pomalé resorpce dostatečně rychle, takže se nedá využít mohutný účinek těchto látek. Je zde tedy stále naléhavá potřeba upravit 1,4-dihydropyridinové deriváty do takové. formy к upotřebení, aby byly jednak dostatečně stabilizovány, a na druhé straně aby bylo možno plně v praxi využít silných koronárně dilatačních účinků uvedené látky.

Je dále známo, že к rychlé resorpci a tím i rychlejšímu projevu účinku dochází u léčiv, zaváděných perlinguálně, jako je tomu např. u nitroglycerinu, viz T. Sollman „A manuál of pharmacology“, W. B. Saunders Co, · Philadelphia, USA, 1957, str. 631.

Přípravky s obsahem stabilizovaných 1,4dihydropyridinových derivátů tak, že se mohou resorbovat při perlinguálním podávání, jsou v důsledku toho terapeutickým pokrokem.

Nyní bylo nalezeno, že výše uvedené podmínky splňují jen takové přípravky koronárně účinných 1,4-dihydropyridinových derivátů, které obsahují na 1 váhový díl 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dímethyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridinu, až 50, s výhodou 15 až 35 váhových dílů polyalkylenglykolu se dvěma až třemi uhlíkovými atomy v alkylenových zbytcích, a mají střední molekulovou váhu 200 až 4000, až 10 váhových dílů, s výhodou 5 až 8 váhových dílů nižšího alkoholu se dvěma až osmi atomy uhlíku a s jednou až třemi hydroxylovými skupinami, a nalézají se v želatinových kapslích к rozkousnutí, přičemž v kapslích je opakísační činidlo a barvivo, absorbující světlo ve vlnových délkách 250 až 460 nm, s výhodou 280 až 420 nm, přičemž mohou tamže být obsažena další pomocná činidla к úpravě přípravku.

Uvedené kapsle к rozkousnutí se připravují tak, že se v libovolném pořadí mísí výše uvedená účinná látka s polyalkylenglykolem a s nižšími alkoholy, směsí se plní kapsle к rozkousnutí, obsahující opakisační činidlo a barvivo „žlutá oranž S“ (Color-Inďex 15985), a popřípadě se přidají další obvyklá pomocná činidla při úpravě.

Je třeba označit za vysloveně překvapují cí, že roztoky koronárně. účinného 1,4-dihydropyridinu, které i při plnění do hnědých lahví nebo ampulí při působení denního světla se v nejkratší možné době rozkládají z největší míry na farmakologicky neúčinné sloučeniny, jsou v kapslích к rozkousnutí, jejichž obal obsahuje kysličník titaničitý a obvyklé potravinové barvivo žlutou oranž S (Color-index 15985), stálé po několik měsíců.

Dále je třeba označit za vysloveně překvapující, že za použití kousacích kapslí s určitým 1,4-dihydropyridinovým derivátem, totiž s 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimety-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyrldinem, dochází к velmi rychlému projevu účinnosti. Tento speciální 1,4-dihydropyrídinový derivát se vyznačuje s překvapením zvláště důležitým efektem. Oproti jiným 1,4-dihydropyridinovým derivátům se velmi rychle resorbuje perlinguálně, tedy jazykem a pokožkou třmenů.

Dále je překvapující, že se podaří tuto poměrně velmi těžce rozpustnou látku převést na velmi rychle resorbovatelnou formu, tedy kapalnou formu v želátinové kapsli na rozkousnutí, přičemž kapsle sama se zřetelem na materiál je dosti náchylná к rozpuštění.

Oprava 4- (2‘-nitrofenyl )-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l.á-dihydropyridinu^podle tohoto vynálezu se vyznačuje těmito výhodami; pacient, který byl postižen srdečním záchvatem, může si ihned sám látku podat, přičemž se účinek dostaví během několika minut. Dávkování je jednoznačné, protože je dáno množstvím účinné látky v jedné kapsli na rozkousnutí. Podávání je navíc jednoduché, dochází к němu perlinguálně, tedy aniž by bylo třeba např. odečítat počet kapek účinné látky. Takový postup v tomto případě vůbec odpadá, protože účinná látka je citlivá na světle. Tato citlivost na světle se dá význačně potlačit, jestliže kapsle obsahující opakisační činidlo a netoxické barvivo, absorbující vlnové délky 250 až 460 nm.

Účinnou látkou, která se takto upravuje podle tohoto vynálezu, je známý 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin (viz britský patentový spis 1,173.862) vzorce

Polyalkylenglykoly, které se používají podle tohoto vynálezu, jsou rovněž známé; mají střední molekulovou váhu 200 až 4000. S výhodou se používá polyetylénglykol a/nebo polypropylenglykol se střední molekulovou váhou 300 až 600.

Nižší alkoholy se dvěma až osmi atomy uhlíku, používané podle tohoto vynálezu, jsou rovněž známé. S výhodou se používá glycerin, propylenglykol nebo butylenglykol.

Jako další pomocná činidla při úpravě se mohou použít příchutě (aroma) nabo eterické oleje, s výhodou olej z máty peprné, fenyklový olej, anizový olej, kmínová silice, citrónový olej nebo eukalyptový olej, sladidla, např. sacharin, popřípadě sodná sůl sacharinu, cyklamát, amonná sůl kyseliny glycirrhizinové atd.

Kapsle, které se používají podle tohoto vy' nálezu, s výhodou kapsle na rozkousnutí, jsou ze želatinového obalu, který obsahuje ve stavu hotovém к použití 54 až 80 % želatiny, 10 až 36 % glycerinu a 7 až 15 % vody a 0,5 až 5 % opakisačního činidla, jako je kysličník titaničitý, kysličníky železa, jako je žlutý kysličník železitý nebo červený kysličník železitý, hnědý kysličník železitý nebo uhličitan vápenatý, s výhodou kysličník titaničitý, nebo jako barvivo žlutou oranž - S. Při přípravě želatinové hmoty se postupuje tak, že se smíchá nejprve 40 až 66 % čisté želatiny s 8 až 36 % glycerinu (nebo sorbitu) a 22 až 34 °/o vody, a směs se nechá nějaký čas botnat. Potom se hmota roztaví asi při 60 °C, až neobsahuje bublinky, přidá se opakisační činidlo a barvivo žlutá oranž S (Color Index β

*15985), popřípadě též konzervační činidlo (např. ester kyseliny p-aminobenzoové, kyselina sorbová, benzylalkohol) a vše se ho¹mogenně propracuje.

Příprava náplně kapsle podle tohoto vynálezu se provádí tak, že se rozpustí 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-1,4-dihydroipyridin za mírného zahřátí a míchání v nižším alkoholu a polyalkylenglykolu. Naplnění želatinových kapslí se provádí známými způsoby, např. za použití strojového zařízení Scherer-a, Leiner-a, Norton-a nebo accogel-zařízení. Po naplnění se kapsle suší a jsou připraveny к použití.

Aplikace kapslí na rozkousnutí podle tohoto vynálezu je s výhodou perlinguální resorpcí.

Další vyobrazení ukazuje velmi rychlý nástup účinnosti při, perlinguální resorpci, zvláště při srovnávání účinné látky podle tohoto vynálezu v tragantu.

Srovnání různých forem podávání; pokusy na narkotisovaných psech, kathetisovaných v sinu srdce —---1 mg/kg perlinguálně (kapsle na roz* kousnutí]

.....1 mg/kg per os (tragant) střední hodnoty vždy z pěti pokusů

Byl sledován a zaznamenáván vzestup tlaku kyslíku v koronární krvi po perlinguálním podání účinné látky podle tohoto vynálezu v množství 1 mg/kg jako obsah želatinové kapsle na rozkousnutí, směs glycerinu, polyethylenglykolu a vody ve srovnání s aplikací účinné látky podle tohoto vynálezu do žaludku (velmi jemná látka v traganthu). Jedná se vždy o střední hodnoty pěti pokusů.

Z grafu je zřetelně patrné, že při perorál ním podání dochází ihned к projevu účinku. Za 5 minut se přibližně dosahuje maximum účinnosti, zatímco při podání do žaludku •stoupne tlak kyslíku na stejnou hodnotu teprve za 60 minut. Podání účinné látky у pevném přípravku, jako je tableta, dražé nebo pod. se projeví ještě nepříznivěji.

Časový průběh fotochemického rozkladu účinné látky v ethanolickém roztoku při ozáření světlem vlnové délky 360 nm je uveden v tabulce.

8

Tabulka

Časový průběh fotolysy 4-(2’-nltrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dlmetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridinu v etanolu při vlnové délce 360 nm.

Doba Extinkce Koncentrace Konverse

[vteřin]	látky výchozí
0	0,220		4,62.10-5
10	0,199		4,11.10-5
25	0,173		3,48.10-5
40	0,151		2,95.10-5
55	0,132		2,49.10-5
70	0,113		2,03.10-5
85	0,098		1,67.10-5
100	0,086		1,38.10-5
130	0,069		0,97.10-5
Příklady přípravy:
1)
účinná látka		1	díl
propylenglykol		15	dílů
polyoxyetylénglykol	84	dílů
2)
účinná látka		5	dílů
butylenglykol		3	díly
Lutrol 9R		92	dílů

produktu rozkladu	%
0,10-5	0
0,51-5	11,0
1,14-5	25,7
1,67-s	36,1
2,13-5	46,1
2,59-5	56,1
2,95-5	63,9
3,24-5	70,1
3,65-5	79,0
3)
účinná látka		3 díly
glycerin		5 dílů
voda		5 dílů
olej z máty peprné		2 díly
polyglykol		85 dílů
4)
účinná látka		2 díly
benzylalkohol		3 díly
citrónový olej		1 díl
polydiol 200R		94 dílů

P R E D Μ £ T

Způsob výroby želatinových kapslí na rozkousnutí, vyznačující se tím, že mísí v libovolném pořadí hmotnostní díl 4- [2‘-nitrofenyl )-2,6dimethyl-3,5-dlmetoxýkarbonyl-l,4-dihydropyridinu, až 50, s výhodou 15 až 35 hmotnostních' dílů polyalkylenglykolu se dvěma až třemi atomy uhlíku v alkylenových zbytcích a se střední molekulovou váhou 200 až 4000,

Claims (1)

1. VYNÁLEZU

   1 až 10 hmotnostních dílů, s výhodou 5 až 8 hmotnostních dílů nižšího alkoholu se dvěma až osmi atomy uhlíku a s jednou až třemi hydroxylovými skupinami, a popřípadě též další pomocné prostředky, a touto směsí se plní želatinové kapsle na rozkousnutí, obsahující barvivo, absorbující světlo vlnových délek 250 až 460 nm, s výhodou 280 až 420 nm, a opakisační činid-