CS199202B2 - Method of producing gelatine capsules to be bitten up - Google Patents
Method of producing gelatine capsules to be bitten up Download PDFInfo
- Publication number
- CS199202B2 CS199202B2 CS553172A CS553172A CS199202B2 CS 199202 B2 CS199202 B2 CS 199202B2 CS 553172 A CS553172 A CS 553172A CS 553172 A CS553172 A CS 553172A CS 199202 B2 CS199202 B2 CS 199202B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- parts
- capsules
- dihydropyridine
- active
- glycol
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 title claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 abstract 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 206010065420 Coronary artery dilatation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby koronárních prostředků ve speciální formě, totiž nové formulace koronárně účinného a již známého 1,4-dihydropyridinu.
Poruchy koronárního prokrvení, projevující se záchvatem, označované klinicky jako tzv. angirfá pectoris, jsou vitální indikace, které bezpodmínečně vyžadují· okamžité podání vhodného léku.
Protože doba, kdy se podobný záchvat dostaví, se nedá předem určit, musí pacient, který onemocněl angínou pectoris, nosit sebou léky, které umožňují, aby se sám v případě záchvatu ošetřil. Takové léky, popřípadě formy, ze kterých se dají připravit, musí splňovat · řadu pořadavků, aby umožňovaly rychlé a jisté ošetření vlastní osobou.
Přípravky se musí tak vybavit, aby si je pacient mohl sám podat bez obtížnějších manipulací, a to navzdory omezené schopnosti vlastních pohybů.
Protože látky, · které jsou terapeuticky účinné při angíně pectoris, jsou obvykle vysoce účinnými léky, kde je nutné přesné dávkování, musí se přípravek opatřit tak, aby zaručoval odpovídající dávkování..
Záchvat anginy pectoris se obvykle dostaví za nesnesitelných bolestí a těžkých pocitů úzkosti. Čistě funkčně může snížení prokrvení srdce během záchvatu vést k trvalé2 mu poškození srdečního svalu, a . to může mít za následek v extrémním případě smrt. Léky, které se používají při léčbě anginy pectoris, musí proto plně účinkovat v pokud možno nejkratší době, totiž během několika minut.
Uvedené nároky nelze splnit injekčními roztoky, které se dají podávat jen parenterálně, aniž je lze splnit · orálně podávanými roztoky, Které lze dávkovat jen po kapkách. Parenterální vlastní injekce je pro nezacvičeného · obtížná, a ve stavu záchvatu anginy pectoris nemožná. Orálně aplikované roztoky, které je třeba dávkovat kapkami, nelze dostatečně přesně dávkovat pacientem, jehož schopnost reagovat je již tak · dost omezená. Je zde nebezpečí předávkování.
Je známo, · že deriváty 1,4-dihydropyridin.u se vyznačují dilatací koronárních cév, a mohou se použít k léčbě · uvedeného neduhu. Látky, které patří · do této skupiny sloučenin, jsou těžce rozpustné a' především silně citlivé na · světlo. Jestliže se látka vystaví v rozpuštěném stavu účinkům denního světla, lze · dokázat již během několika minut pomocí UV-spektrofotometru přítomnost irevérsibilního rozkladného produktu, tj. 2,6-dimethyls3,5-diacetyl·4- (2‘snitrosofenyl-pyridinu. Podle intenzity působícího denního světla' rozkládá se látka za 10 až 20 miut kvantitativně.
Ke stabilizování mimořádně labilního redoxsystému derivátů 1,4-dihydropyridinu přidává redukční a oxidační činidla, dále také redoxysystémy (např. Fe”/Fe'n, kyselina askorbová/kyselina dehydroaskorbová) nemohou zadržet prudký rozklad. Uchovávání látky a odpovídajících roztoků v tlustostěnných, temně hnědých lahvích sice rozklad zdrží (je-li láhev vystavena účinkům denního světla), ale již za hodinu až devadesát minut je možno dokázat, přítomnost rozkladného produktu.
Tablety nebo dražé (britský patentový spis č. 1,173.862), obsahující takové účinné látky, nepůsobí v důsledku pomalé resorpce dostatečně rychle, takže se nedá využít mohutný účinek těchto látek. Je zde tedy stále naléhavá potřeba upravit 1,4-dihydropyridinové deriváty do takové. formy к upotřebení, aby byly jednak dostatečně stabilizovány, a na druhé straně aby bylo možno plně v praxi využít silných koronárně dilatačních účinků uvedené látky.
Je dále známo, že к rychlé resorpci a tím i rychlejšímu projevu účinku dochází u léčiv, zaváděných perlinguálně, jako je tomu např. u nitroglycerinu, viz T. Sollman „A manuál of pharmacology“, W. B. Saunders Co, · Philadelphia, USA, 1957, str. 631.
Přípravky s obsahem stabilizovaných 1,4dihydropyridinových derivátů tak, že se mohou resorbovat při perlinguálním podávání, jsou v důsledku toho terapeutickým pokrokem.
Nyní bylo nalezeno, že výše uvedené podmínky splňují jen takové přípravky koronárně účinných 1,4-dihydropyridinových derivátů, které obsahují na 1 váhový díl 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dímethyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridinu, až 50, s výhodou 15 až 35 váhových dílů polyalkylenglykolu se dvěma až třemi uhlíkovými atomy v alkylenových zbytcích, a mají střední molekulovou váhu 200 až 4000, až 10 váhových dílů, s výhodou 5 až 8 váhových dílů nižšího alkoholu se dvěma až osmi atomy uhlíku a s jednou až třemi hydroxylovými skupinami, a nalézají se v želatinových kapslích к rozkousnutí, přičemž v kapslích je opakísační činidlo a barvivo, absorbující světlo ve vlnových délkách 250 až 460 nm, s výhodou 280 až 420 nm, přičemž mohou tamže být obsažena další pomocná činidla к úpravě přípravku.
Uvedené kapsle к rozkousnutí se připravují tak, že se v libovolném pořadí mísí výše uvedená účinná látka s polyalkylenglykolem a s nižšími alkoholy, směsí se plní kapsle к rozkousnutí, obsahující opakisační činidlo a barvivo „žlutá oranž S“ (Color-Inďex 15985), a popřípadě se přidají další obvyklá pomocná činidla při úpravě.
Je třeba označit za vysloveně překvapují cí, že roztoky koronárně. účinného 1,4-dihydropyridinu, které i při plnění do hnědých lahví nebo ampulí při působení denního světla se v nejkratší možné době rozkládají z největší míry na farmakologicky neúčinné sloučeniny, jsou v kapslích к rozkousnutí, jejichž obal obsahuje kysličník titaničitý a obvyklé potravinové barvivo žlutou oranž S (Color-index 15985), stálé po několik měsíců.
Dále je třeba označit za vysloveně překvapující, že za použití kousacích kapslí s určitým 1,4-dihydropyridinovým derivátem, totiž s 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimety-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyrldinem, dochází к velmi rychlému projevu účinnosti. Tento speciální 1,4-dihydropyrídinový derivát se vyznačuje s překvapením zvláště důležitým efektem. Oproti jiným 1,4-dihydropyridinovým derivátům se velmi rychle resorbuje perlinguálně, tedy jazykem a pokožkou třmenů.
Dále je překvapující, že se podaří tuto poměrně velmi těžce rozpustnou látku převést na velmi rychle resorbovatelnou formu, tedy kapalnou formu v želátinové kapsli na rozkousnutí, přičemž kapsle sama se zřetelem na materiál je dosti náchylná к rozpuštění.
Oprava 4- (2‘-nitrofenyl )-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l.á-dihydropyridinu^podle tohoto vynálezu se vyznačuje těmito výhodami; pacient, který byl postižen srdečním záchvatem, může si ihned sám látku podat, přičemž se účinek dostaví během několika minut. Dávkování je jednoznačné, protože je dáno množstvím účinné látky v jedné kapsli na rozkousnutí. Podávání je navíc jednoduché, dochází к němu perlinguálně, tedy aniž by bylo třeba např. odečítat počet kapek účinné látky. Takový postup v tomto případě vůbec odpadá, protože účinná látka je citlivá na světle. Tato citlivost na světle se dá význačně potlačit, jestliže kapsle obsahující opakisační činidlo a netoxické barvivo, absorbující vlnové délky 250 až 460 nm.
Účinnou látkou, která se takto upravuje podle tohoto vynálezu, je známý 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin (viz britský patentový spis 1,173.862) vzorce
Polyalkylenglykoly, které se používají podle tohoto vynálezu, jsou rovněž známé; mají střední molekulovou váhu 200 až 4000. S výhodou se používá polyetylénglykol a/nebo polypropylenglykol se střední molekulovou váhou 300 až 600.
Nižší alkoholy se dvěma až osmi atomy uhlíku, používané podle tohoto vynálezu, jsou rovněž známé. S výhodou se používá glycerin, propylenglykol nebo butylenglykol.
Jako další pomocná činidla při úpravě se mohou použít příchutě (aroma) nabo eterické oleje, s výhodou olej z máty peprné, fenyklový olej, anizový olej, kmínová silice, citrónový olej nebo eukalyptový olej, sladidla, např. sacharin, popřípadě sodná sůl sacharinu, cyklamát, amonná sůl kyseliny glycirrhizinové atd.
Kapsle, které se používají podle tohoto vy' nálezu, s výhodou kapsle na rozkousnutí, jsou ze želatinového obalu, který obsahuje ve stavu hotovém к použití 54 až 80 % želatiny, 10 až 36 % glycerinu a 7 až 15 % vody a 0,5 až 5 % opakisačního činidla, jako je kysličník titaničitý, kysličníky železa, jako je žlutý kysličník železitý nebo červený kysličník železitý, hnědý kysličník železitý nebo uhličitan vápenatý, s výhodou kysličník titaničitý, nebo jako barvivo žlutou oranž - S. Při přípravě želatinové hmoty se postupuje tak, že se smíchá nejprve 40 až 66 % čisté želatiny s 8 až 36 % glycerinu (nebo sorbitu) a 22 až 34 °/o vody, a směs se nechá nějaký čas botnat. Potom se hmota roztaví asi při 60 °C, až neobsahuje bublinky, přidá se opakisační činidlo a barvivo žlutá oranž S (Color Index β
*15985), popřípadě též konzervační činidlo (např. ester kyseliny p-aminobenzoové, kyselina sorbová, benzylalkohol) a vše se ho1mogenně propracuje.
Příprava náplně kapsle podle tohoto vynálezu se provádí tak, že se rozpustí 4-(2‘-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-1,4-dihydroipyridin za mírného zahřátí a míchání v nižším alkoholu a polyalkylenglykolu. Naplnění želatinových kapslí se provádí známými způsoby, např. za použití strojového zařízení Scherer-a, Leiner-a, Norton-a nebo accogel-zařízení. Po naplnění se kapsle suší a jsou připraveny к použití.
Aplikace kapslí na rozkousnutí podle tohoto vynálezu je s výhodou perlinguální resorpcí.
Další vyobrazení ukazuje velmi rychlý nástup účinnosti při, perlinguální resorpci, zvláště při srovnávání účinné látky podle tohoto vynálezu v tragantu.
Srovnání různých forem podávání; pokusy na narkotisovaných psech, kathetisovaných v sinu srdce —---1 mg/kg perlinguálně (kapsle na roz* kousnutí]
.....1 mg/kg per os (tragant) střední hodnoty vždy z pěti pokusů
Byl sledován a zaznamenáván vzestup tlaku kyslíku v koronární krvi po perlinguálním podání účinné látky podle tohoto vynálezu v množství 1 mg/kg jako obsah želatinové kapsle na rozkousnutí, směs glycerinu, polyethylenglykolu a vody ve srovnání s aplikací účinné látky podle tohoto vynálezu do žaludku (velmi jemná látka v traganthu). Jedná se vždy o střední hodnoty pěti pokusů.
Z grafu je zřetelně patrné, že při perorál ním podání dochází ihned к projevu účinku. Za 5 minut se přibližně dosahuje maximum účinnosti, zatímco při podání do žaludku •stoupne tlak kyslíku na stejnou hodnotu teprve za 60 minut. Podání účinné látky у pevném přípravku, jako je tableta, dražé nebo pod. se projeví ještě nepříznivěji.
Časový průběh fotochemického rozkladu účinné látky v ethanolickém roztoku při ozáření světlem vlnové délky 360 nm je uveden v tabulce.
8
Tabulka
Časový průběh fotolysy 4-(2’-nltrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dlmetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridinu v etanolu při vlnové délce 360 nm.
Doba Extinkce Koncentrace Konverse
| [vteřin] | látky výchozí | ||
| 0 | 0,220 | 4,62.10-5 | |
| 10 | 0,199 | 4,11.10-5 | |
| 25 | 0,173 | 3,48.10-5 | |
| 40 | 0,151 | 2,95.10-5 | |
| 55 | 0,132 | 2,49.10-5 | |
| 70 | 0,113 | 2,03.10-5 | |
| 85 | 0,098 | 1,67.10-5 | |
| 100 | 0,086 | 1,38.10-5 | |
| 130 | 0,069 | 0,97.10-5 | |
| Příklady přípravy: | |||
| 1) | |||
| účinná látka | 1 | díl | |
| propylenglykol | 15 | dílů | |
| polyoxyetylénglykol | 84 | dílů | |
| 2) | |||
| účinná látka | 5 | dílů | |
| butylenglykol | 3 | díly | |
| Lutrol 9R | 92 | dílů |
| produktu rozkladu | % | |
| 0,10-5 | 0 | |
| 0,51-5 | 11,0 | |
| 1,14-5 | 25,7 | |
| 1,67-s | 36,1 | |
| 2,13-5 | 46,1 | |
| 2,59-5 | 56,1 | |
| 2,95-5 | 63,9 | |
| 3,24-5 | 70,1 | |
| 3,65-5 | 79,0 | |
| 3) | ||
| účinná látka | 3 díly | |
| glycerin | 5 dílů | |
| voda | 5 dílů | |
| olej z máty peprné | 2 díly | |
| polyglykol | 85 dílů | |
| 4) | ||
| účinná látka | 2 díly | |
| benzylalkohol | 3 díly | |
| citrónový olej | 1 díl | |
| polydiol 200R | 94 dílů |
P R E D Μ £ T
Způsob výroby želatinových kapslí na rozkousnutí, vyznačující se tím, že mísí v libovolném pořadí hmotnostní díl 4- [2‘-nitrofenyl )-2,6dimethyl-3,5-dlmetoxýkarbonyl-l,4-dihydropyridinu, až 50, s výhodou 15 až 35 hmotnostních' dílů polyalkylenglykolu se dvěma až třemi atomy uhlíku v alkylenových zbytcích a se střední molekulovou váhou 200 až 4000,
Claims (1)
- VYNÁLEZU1 až 10 hmotnostních dílů, s výhodou 5 až 8 hmotnostních dílů nižšího alkoholu se dvěma až osmi atomy uhlíku a s jednou až třemi hydroxylovými skupinami, a popřípadě též další pomocné prostředky, a touto směsí se plní želatinové kapsle na rozkousnutí, obsahující barvivo, absorbující světlo vlnových délek 250 až 460 nm, s výhodou 280 až 420 nm, a opakisační činid-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19722209526 DE2209526C3 (de) | 1972-02-29 | 1972-02-29 | Coronartherapeutlkum in Form von Gelatine-BeiBkapseln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199202B2 true CS199202B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=5837426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS553172A CS199202B2 (en) | 1972-02-29 | 1972-08-08 | Method of producing gelatine capsules to be bitten up |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT328073B (cs) |
| CS (1) | CS199202B2 (cs) |
| DE (1) | DE2209526C3 (cs) |
| PL (1) | PL89025B1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3307353C2 (de) * | 1983-03-02 | 1985-01-31 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4486412A (en) * | 1983-03-15 | 1984-12-04 | Pharmacaps, Inc. | Encapsulated antacid dispersions |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3526546A1 (de) * | 1985-07-25 | 1987-01-29 | Scherer Gmbh R P | Lichtbestaendige opakisierte gelatinekapseln und verfahren zur herstellung derselben |
| DE3738236A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Euro Celtique Sa | Beisskapsel |
-
1972
- 1972-02-29 DE DE19722209526 patent/DE2209526C3/de not_active Expired
- 1972-08-08 CS CS553172A patent/CS199202B2/cs unknown
- 1972-08-22 AT AT723072A patent/AT328073B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-08-23 PL PL15741472A patent/PL89025B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT328073B (de) | 1976-03-10 |
| DE2209526A1 (de) | 1973-09-06 |
| ATA723072A (de) | 1975-05-15 |
| DE2209526B2 (de) | 1979-06-28 |
| DE2209526C3 (de) | 1980-02-28 |
| PL89025B1 (cs) | 1976-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3784684A (en) | Coronary dilator in a pharmaceutical dosage unit form | |
| EP0386440B1 (de) | Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoffabgabe | |
| DE69720985T3 (de) | Verabreichung von nikotin im dickdarm zur behandlung von entzündlicher eingeweidenerkrankung | |
| US3538214A (en) | Controlled release medicinal tablets | |
| US5200192A (en) | Instant oral-release capsule containing nifedipine | |
| JP2703906B2 (ja) | 酸化に対して安定化された薬剤組成物 | |
| JPS58219117A (ja) | 脳不全症の処置方法 | |
| EP0804172B1 (en) | Controlled release potassium dosage form | |
| NO840770L (no) | Vaesketilbredninger av dihydropyridiner, en fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommer | |
| EP0339420B1 (de) | DHP-Retard-Zubereitung | |
| EP0240484B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung derselben | |
| EP0306699A1 (de) | Dihydropyridin-Retard-Zubereitung | |
| US4366145A (en) | Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation | |
| JPH0729916B2 (ja) | 鎮痛性を有する医薬組成物 | |
| IL28931A (en) | Medical tablet with delayed release | |
| DE3212736A1 (de) | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung | |
| CS199202B2 (en) | Method of producing gelatine capsules to be bitten up | |
| EP0205865A1 (de) | Pharmazeutische Präparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver Wirkung | |
| JPS6140647B2 (cs) | ||
| HU207219B (en) | Process for producing improved anti-inflammatory composition | |
| JPS58121211A (ja) | 瞬間口中放出性舌下軟カプセル剤の製造方法 | |
| JPH06502428A (ja) | デキストロメトルファン鎮咳組成物 | |
| US3296074A (en) | Methods and compositions for treating psychoses and neuroses | |
| US4874762A (en) | 2-amino-4-nicotinoylamino-6-aryl-s-triazines as nootropic agents | |
| US4978533A (en) | Liquid nifidipine composition |