NO840770L - Vaesketilbredninger av dihydropyridiner, en fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommer - Google Patents
Vaesketilbredninger av dihydropyridiner, en fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommerInfo
- Publication number
- NO840770L NO840770L NO840770A NO840770A NO840770L NO 840770 L NO840770 L NO 840770L NO 840770 A NO840770 A NO 840770A NO 840770 A NO840770 A NO 840770A NO 840770 L NO840770 L NO 840770L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- acid esters
- weight
- above meaning
- dihydropyridines
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 N-methyl-N-benzylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 7
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N canthaxanthin Chemical compound CC=1C(=O)CCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)CCC1(C)C FDSDTBUPSURDBL-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N Phoenicoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)CCC2(C)C OOUTWVMJGMVRQF-DOYZGLONSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- DFMMVLFMMAQXHZ-CMGSAFQJSA-N apocarotenal Chemical compound O=CC(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C DFMMVLFMMAQXHZ-CMGSAFQJSA-N 0.000 description 1
- 229940019834 apocarotenal Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 235000012682 canthaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001659 canthaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940008033 canthaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCCO.OCC(O)CO YMBNBZFZTXCWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører væsketilberedninger av dihydropyridiner, spesielt dråpeformuleringer, fremgangsmåte til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av syk-dommer .
Det er kjent at dihydropyridiner har en meget sterk kretsløpspåvirkende virkning (sml. britisk patent 1 173 862).
På grunn av deres lysfølsomhet og deres tunge oppløselighet, opptrer ved den galeniske tilberedning av legemiddelspesialiteter en rekke vanskeligheter som det sees av tallrike patenter og patentsøknader for spesielle formuleringer av dette virksomme stoff. Således vedrører for eksempel US-patent 3 784 684 spesielt nifedipinholdige gelatinbitekapsler, hvorved coronarvirkningen av nifedipin kan utnyttes fordelaktig. I britisk patent 1 456 618 omtales videre faste legemiddeltilberedninger som likeledes sikrer en god biodisponerbarhet av nifedipin. Også i DE-OS 2 822 882 omtales faste legemiddelformer hvorved anvendelse av bestemte oppløsningsformidlere og overflateaktive stoffer nifedipinets tungt oppløselighet skal konpenseres. Også ifølge europeisk Offenlegungsschrift 1 247 skal resorberbarheten av nifedipin for-bedres ved anvendelsen av polyetylenglykol og bestemte porøse bærestoffer.
Alle tidligere forsøk på å kompensere den dårlige oppløselighet av nifedipin ved bestemte forholdsregler og sam-tidig å sikre en god biodisponerbarhet, har en rekke ulemper. Anvendelse av overflateaktive stoffer av oppløsningsformidlere
og bestemte bærestoffer som har en spesiell overflate, f. eks.
er porøs, fører ofte til administreringsformer hvor preparatene er uønsket store. For å lette svelgingen overføres slike tabletter eller kapsler ofte i spesifikke former, som f. eks. elypsoide eller lange former, hvilket imidlertid ved preparatet med en vekt over 400 mg, heller ikke mere fører til tilfredsstillende resultater. Også ved hyppigere inntak av mindre preparater, er ingen tilfredsstillende løsning.
Likeledes er det kjent en nifedipinholdig tablett som erkarakterisert vedat det krystallinske virksomme stoff har
en bestemt spesifikk overflate (DE-OS 30 33 919). Etter oral applikasjon av tablettene øker plasmakonsentrasjonen og holder seg i
mange timer for en høy verdi.
Det består som tidligere behov å gi dihydropyridiner
en formulering som har en meget hurtig virksom stoffresorpsjon.
Ved applikasjon av det virksomme stoff som tabletter, øker plasmakonsentrasjonen på grunn av tungtoppløseligheten bare langsomt. Følgelig er det ikke å oppnå en hurtigere virkningsinntreden.
Applikasjonen av det virkomme stoff i kapselform,
i hvis kjerne det virksomme stoff er oppløst, fører i forhold til administreringsformen av en tablett til en hurtigere oppbygning av plasmakonsentrasjonen imidlertid er i mange tilfeller en ennå hurtigere virkningsinntreden ønskelig.
Dessuten består et behov for i medisinen også å til-veiebringe dråpeformuleringer, da det fremfor alt er lettere å bevege eldre pasienter til inntak av dråper enn kapsler eller
tabletter.
Videre kan dråpeformuleringer også gies bevisstløse pasienter uten komplikasjoner. Likeledes kan det virksomme stoff tilføres kroppen ved infusjon.
Som allerede omtalt innledningsvis er alle dihydropyridiner tungtoppløselige i vandig medium. Eksempelvis utgjør for nimodipin oppløseligheten i vann 0,2 mg/100 ml.
Det er nå funnet at ved tilsetning av bestemte opp-løsningsf ormidlere til dråpeoppløsninger i en konsentrasjon på 20 - 60 % referert til den samlede oppløsningsmengde oppløser den tungt oppløselige virksomme stoff seg godt og forblir også i oppløsningen, dessuten ble det funnet at ved en fortynning av dråpe-oppløsningen ifølge oppfinnelsen med vandig mediet, forblir en slik fortynning alt etter fortynningsgraden stabil og klar over et lengre tidsrom.
Oppfinnelsen vedrører således væsketilberedninger
fra dihydropyridiner med formel I
hvori
R-^betyr C^-C^-alkyl, eventuelt substituert med C-^-C^-alkoksy,
R2betyr C^-C-^-alkyl, eventuelt substituert med C^-C^-alkoksy, trifluormetyl, N-metyl-N-benzyl-amino,
betyr C-^-C^-alkyl, cyano, hydroksymetyl og
X betyr 2- resp. 3-nitro, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=,
idet tilberedningene erkarakterisert vedat dihydropyridinene er oppløst i mengder på 0,5- 10 vekt%, fortrinnsvis 1-5 vekt% referert til 100 vektdeler av en oppløsning bestående av 20 til 60 vekt%, fortrinnsvis 30 til 50 vekt% av en oppløsningsformidler og 80 til 40 vekt%, fortrinnsvis 70- 50 vekt% av et fortynningsmiddel.
Som dihydropyridiner skal det fortrinnsvis nevnes forbindelsene i følgende tabell:
Fortrinnsvis skal nevnes forbindelser med nr.
1, 3, 4, 5 og 7.
Under oppløsningsformidlere forstås stoffer
som i vandig medium solubiliserer tilstrekkelig oppløselige virksomme stoffer for det meste under mizelledannelse. Hertil an-vender man ikkeionogene tensider. For dråpeoppløsninger ifølge oppfinnelsen egner det seg som oppløsningsformidlere følgende forbindelser: Sorbitan-monolaurat, sorbitan-monopalmitat, sorbitan-monostearat, sorbitan-monooleat, sorbitan-sesquioleat, polyetylenglykol (20-sorbitan-monolaurat, polyetylenglykol (4)-sorbitan-monolaurat, polyetylenglykol (20)-sorbitan-monopalmitat, polyetylenglykol (20)-sorbitan-tristearat, polyetylenglykol (20)-sorbitan-monooleat, polyetylenglykol (20)-sorbitan-trioleat, spesielt imidlertid glycerol-polyetylenglykoloksystearat med ca. 35 mol etylenoksyd, gly^eroloolvetylenglykoloksystearat med ca. 45 mol etylenoksyd og glycerol-polyetylenglykoloksystearat med ca.
60 mol etylenoksyd.
Som fortynningsmiddel i forbindelse med oppløs-ningsf ormidlere er det brukbart vann og alle med vann resp. oppløsningsformidlere blandbare for orale formål egnede oppløs-ningsmidler. I betraktning kommer f. eks. etanol, glycerol, 1,2-propylenglykol, polyetylenglykol.200, polyetylenglykol 400 og polyetylenglykol 600.
I tillegg kan dråpene være aromatisert. I betraktning kommer eksempelvis: Peppermynteolje, contramarum-aroma, kanel-aroma, boonekamp-aroma, orange-aroma eller sitron-aroma.
Søtningsmidler som eksempelvis sakkarin eller sakkarinnatrium kan likeledes tilsettes.
Da dihydropyridinderivatene er meget lysføl-
somme, kan det vise seg nødvendig at det til dryppeoppløsningene som lysbeskyttelse og for stabilisering må settes til bestemte farvestoffer. Dette farvestoffet kan eksempelvis være apocaro-tenal, cantaxanthin, tartrazin (E 102) amaranth (E 123), erytro-
sin (e 127), spesielt imidlertid gulorange S (E 110). Konsentra-sjonen av det eventuelle farvestoff utgjør 0,01 - 0,5 vekt%, fortrinnsvis 0,1 - 0,4 vekt%, referert til væsketilberedning..
Fremstillingen av væskétilberedningen kan foregå ved at man oppvarmer oppløsningsformidleren eksempelvis til temperaturer på 30 til 70°C, oppløser deri eksempelvis under omrøring dihydropyridinet, tilsetter fortynninqsmidlet, og eventuelt tilsetter de øvrige bestanddeler.
Væsketilberedningene egner seg på grunn av deres egenskaper til profylaks av den akutte og kroniske ischemiske hjertesykdom i videste forstand til terapi av høyt blodtrykk samt til behandling av cerebrale og perifere gjennomblødningsforstyrrel-ser.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intravenøs applikasjoner å administrere mengder fra ca. 0,001 til 10 mg/kg fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt av dihydropyridin pr. dag for oppnåelse av virksomme resultater og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 5 mg/kg legemsvekt pr dag.
Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekt resp. type av applikasjonsmåte men også på grunn av dyreart og de individuelle forhold og for medikamenter resp. tidspunktet resp. intervallet hvortil administreringen foregår. Således kan i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minstemengde, mens i andre tilfelle nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være anbefalt å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. For applikasjon i humanmedisin er det foreskrevet samme doseringsspillerom. På samme måte gjelder også her de overnevnte anførsler.
Sammenlignet til en kapsel gir applikasjonen av dråpoppløsningen en hurtigere virksom stoffresorpsjon og over-raskende høye blodspeilverdier. Slike dråpeformuleringer kan også inngis bevisstløse pasienter en vasospasmus etter subara-chnoidalblødning lett pr. sluksone i komplikasjoner.
Den hurtigere virksomme stoffresorpsjon og det
høyere blodspeilverdi skal forklares ved eksempler nimodipin ved hjelp av følgende forsøk: 6 frivillige prøvepersoner inntar hver 6 0 mg nimodipin med 200 ml vann oralt. Etter bestemte tidsrom etter inntak fastslås blodspeilverdiene ved GLC.
Etter inntak av tilberedningene ifølge oppfinnelsen ifølge eksempel 1, utgjør den høyeste blodplasmakonsentrasjon 115,5 78,3 yg/1 etter 15 minutter. Etter 24 timer ligger den tilsvarende verdi under påvisningsgrensen på 2 yg/1. Den midlere flateverdi (AUC) av kurve 1 utgjør 107,6 51,4 h. yg/1. Den midlere verdi for biodisponerbarhet beregnes til 8,6 - 4,6 %.
Fig. 1 viser den nøyaktige kurveforløp for opp-løsningen (-+-) og som sammenligning for kapsel (-0-).
Til sammenligning inntatt en nimodipin-kapsler gir som verdi for den høyeste blodplasmakonsentrasjon 60,8 - 48,0 yg/1 etter 30 minutter. Etter 24 timer ligger den tilsvarende verdi under påvisningsgrensen. Den midlere verdi for biodisponerbarhet oppnåes til 8,8- 4,4 %. Den midlere flateverdi (AUC) av kurve 1 utgjør 91,6 - 35,8 h. yg/1.
Av kurven samt av tabellverdiene kan det lett sees virkningsforskjellen mellom tilberedningen ifølge oppfinnelsen og den tilsvarende kapsel. Etter 15 minutter utgjør blodkonsentra-sjonen ved intak av kapselen 16,6 - 12, yg/1, mens den tilsvarende verdi av væsketilberedningen utgjør 115,5 - 78,3 yg/1.
Dihydropyridinene kan fremstilles med enten
a) Yliden-g-ketokarboksylsyreestére med den generelle
formel II
hvori
X og R"<*>" har overnevnte betydning omsettes med enaminokarboksylsyre-estere med den generelle formel III
hvori
3 2
R og R har overnevnte betydning eller
b) Yliden-B-ketokarboksylsyreester med den generelle
formel II
hvori
X og R<1>har overnevnte betydning, omsettes med 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel IV
hvori
2 3
R og R har overnevnte betydning,
og ammoniakk, eller
c) Yliden-B-ketokarboksylsyreestere med den generelle
formel V
hvori
p 3
X, R og R har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler med enaminokarboksylsyre-estere med den generelle formel VI
hvori
har overnevnte betydning, eller
d) Yliden-8~ketokarboksylsyreestere med den generelle
formel V
hvori
X, R 2 og R 3 har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler med 6-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel VII
hvori
R<1>har overnevnte betydning,
og ammoniakk.
Claims (6)
1. Væsketilberedning av dihydropyridiner med formel I
hvori
R-, betyr C^-C^-alkyl, eventuelt substituert med C^ -C^ -alkoksy,
R_ betyr C-.-C -alkyl, eventuelt substituert med C-,-C-,-alkoksy,
2 1 ln -alkyl, trifluormetyl, N-metyl-N-benzylam ino,
R^ betyr C^ -C^-alkyl, cyano, hydroksymetyl og
X betyr 2- resp. 3-nitro, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=,
karakterisert ved at dihydropyridinene er oppløst i mengder på 0,5 til 10 vekt% referert til 100 vektdeler av en oppløsning bestående av 20 til 60 vekt% av oppløsningsformidler og 80 til 40 vekt% av et fortynningsmiddel.
2. Væsketilberedninger ifølge krav 1, karakterisert ved et innhold av dihydropyridin på 1 - 5 vekt%.
3. Væsketilberedning ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen består av 30-50 vekt% av opp-løsningsf ormdidler og 70-50 vekt% av et fortynningsmiddel.
4. Væsketilberedning ifølge krav 1, inneholdende
X betyr 2- eller 3-nitro eller 2-klor,
R-j^ betyr metyl, etyl, propyletoksyetyl, isopropyl,
R2 betyr metyl, trifluormetyl, propyloksyetyl, isobutyl, metoksy-etyl og
<R>^ betyr metyl.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av væsketilberedning ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsnings- formidleren oppvarmes, dihydropyridinet oppløses deri, for-1 tynningsmidlet tilsettes eventuelt de øvrige bestanddeler tilsettes.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av de i væsketilberedningen inneholdte dihydropyridiner ifølge formel I i krav 1, karakterisert ved ata) Yliden-3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel II
hvori
X og R^" har overnevnte betydning, omsettes med enaminokarboksyl-syreestere med den generelle formel III
hvori
3 2
R og R har overnevnte betydning, ellerb) Yliden-8-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel II
hvori
X og R"*" har overnevnte / betydning, omsettes med 6-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel IV ;hvori;2 3
R og R har overnevnte betydning,
og ammoniakk, ellerc) Yliden-6-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V ;hvori
X, R 2 og R 3 har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler, med enamino-karboksylsyreestere med den generelle formel IV ;hvori
R^ har overnevnte betydning eller
d) Yliden-B-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel V ;hvori
X, R 2 og R 3 har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av vann eller inerte organiske oppløsningsmidler med 6-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel VII ;hvori
R"*" har den overnevnte betydning, og ammoniakk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833307422 DE3307422A1 (de) | 1983-03-03 | 1983-03-03 | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO840770L true NO840770L (no) | 1984-09-04 |
Family
ID=6192336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO840770A NO840770L (no) | 1983-03-03 | 1984-02-29 | Vaesketilbredninger av dihydropyridiner, en fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommer |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537898A (no) |
| EP (1) | EP0117888B2 (no) |
| JP (1) | JPS59167512A (no) |
| KR (1) | KR900004091B1 (no) |
| AT (1) | ATE29665T1 (no) |
| AU (1) | AU566408B2 (no) |
| CA (1) | CA1212326A (no) |
| DE (2) | DE3307422A1 (no) |
| DK (1) | DK163961C (no) |
| ES (1) | ES530115A0 (no) |
| GR (1) | GR79546B (no) |
| HK (1) | HK41290A (no) |
| HU (1) | HU194048B (no) |
| IE (1) | IE57158B1 (no) |
| IL (1) | IL71097A (no) |
| IT (1) | IT1212724B (no) |
| NO (1) | NO840770L (no) |
| PH (1) | PH21000A (no) |
| PT (1) | PT78149B (no) |
| ZA (1) | ZA841584B (no) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59222474A (ja) * | 1983-06-02 | 1984-12-14 | Teijin Ltd | １，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
| JPS6038322A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤 |
| US4637930A (en) * | 1984-02-08 | 1987-01-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co, Ltd. | Transdermal formulation of nicardipine hydrochloride |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| FR2568773B1 (fr) * | 1984-08-10 | 1989-03-03 | Sandoz Lab | Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale |
| EP0175671A1 (de) † | 1984-08-23 | 1986-03-26 | Kuhlemann & Co. | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung |
| DE3433239A1 (de) * | 1984-09-11 | 1986-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitung enthaltend nitrendipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0175269B1 (en) * | 1984-09-21 | 1991-03-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunogen conjugates and the use thereof in a dihydropyridine assay |
| US5260321A (en) * | 1984-11-12 | 1993-11-09 | Sandoz Ltd. | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives and combinations thereof with calcitonins |
| GB8428552D0 (en) * | 1984-11-12 | 1984-12-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB8431119D0 (en) * | 1984-12-10 | 1985-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Anti-arteriosclerotic composition |
| DE3447170A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| EP0188311A3 (en) * | 1985-01-07 | 1988-07-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical formulation of nicardipine and 1,2-dioxy-omega-trialkylammonium compounds |
| GB2180532B (en) * | 1985-09-17 | 1989-08-23 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | Alkoxy-and phenoxy-alkyl-esters of 2,6-dimethyl-4-(2-difluoromethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid |
| DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| AT387518B (de) * | 1985-12-18 | 1989-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von fluessigen spruehpraeparaten von dihydropyridinen |
| DE3775960D1 (de) * | 1986-03-10 | 1992-02-27 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung sowie verfahren zur herstellung derselben. |
| US4782070A (en) * | 1986-07-01 | 1988-11-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cerebral dysfunction therapeutic agent, which comprises a dihydropyridine compound |
| GB8629761D0 (en) * | 1986-12-12 | 1987-01-21 | Harris Pharma Ltd | Capsules |
| US5001139A (en) * | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| DE3738236A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Euro Celtique Sa | Beisskapsel |
| US5160734A (en) * | 1987-11-25 | 1992-11-03 | American Cyanamid Company | Sustained release delivery system for substituted dihydropyridine calcium channel blockers |
| NZ227700A (en) * | 1988-01-29 | 1990-09-26 | Merrell Dow Pharma | Liquid pharmaceutical compositions containing 4-aroylimidazol-2-ones and nonionic surfactants |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| HU214582B (hu) * | 1994-07-26 | 1998-04-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| ES2133052B1 (es) * | 1996-04-29 | 2000-05-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevas formulaciones farmaceuticas liquidas para la via oral. |
| DE10142416A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Verfahren zur Herstellung von Lösungen |
| DE10142417A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Arzneimittel |
| US20070117851A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-05-24 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Liquid pharmaceutical compositions of nimodipine |
| ES2446363T3 (es) | 2009-12-28 | 2014-03-07 | Laboratorio Reig Jofre S.A. | Composición farmacéutica oral de nifedipino |
| CN105168175A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-23 | 瑞阳制药有限公司 | 尼索地平胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| SU432703A3 (no) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
| DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
| JPS5335124A (en) * | 1976-09-10 | 1978-04-01 | Nippon Denso Co Ltd | Converter |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| DE2815578C2 (de) * | 1978-04-11 | 1986-01-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| JPS56115726A (en) * | 1980-02-20 | 1981-09-11 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical containing nifedipine |
| GB2084017B (en) * | 1980-09-18 | 1984-08-22 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions effective against coronary heat disease and hypertension |
| JPS57167911A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Liquid pharmaceutical of nifedipine |
-
1983
- 1983-03-03 DE DE19833307422 patent/DE3307422A1/de not_active Withdrawn
- 1983-03-14 AT AT83102475T patent/ATE29665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-14 DE DE8383102475T patent/DE3373625D1/de not_active Expired
- 1983-03-14 EP EP83102475A patent/EP0117888B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-25 IT IT8320301A patent/IT1212724B/it active
-
1984
- 1984-02-13 US US06/579,833 patent/US4537898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-23 PT PT78149A patent/PT78149B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 DK DK108684A patent/DK163961C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 ES ES530115A patent/ES530115A0/es active Granted
- 1984-02-28 IL IL71097A patent/IL71097A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 JP JP59036370A patent/JPS59167512A/ja active Granted
- 1984-02-29 PH PH30312A patent/PH21000A/en unknown
- 1984-02-29 NO NO840770A patent/NO840770L/no unknown
- 1984-03-01 CA CA000448601A patent/CA1212326A/en not_active Expired
- 1984-03-01 AU AU25205/84A patent/AU566408B2/en not_active Ceased
- 1984-03-01 GR GR73969A patent/GR79546B/el unknown
- 1984-03-02 IE IE517/84A patent/IE57158B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-02 ZA ZA841584A patent/ZA841584B/xx unknown
- 1984-03-02 HU HU84855A patent/HU194048B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-03 KR KR1019840001081A patent/KR900004091B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-31 HK HK412/90A patent/HK41290A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE29665T1 (de) | 1987-10-15 |
| IE57158B1 (en) | 1992-05-20 |
| IT8320301A0 (it) | 1983-03-25 |
| DE3307422A1 (de) | 1984-09-06 |
| DE3373625D1 (en) | 1987-10-22 |
| DK163961B (da) | 1992-04-27 |
| ES8503948A1 (es) | 1985-04-16 |
| EP0117888B1 (de) | 1987-09-16 |
| CA1212326A (en) | 1986-10-07 |
| DK163961C (da) | 1992-09-21 |
| US4537898A (en) | 1985-08-27 |
| PT78149A (en) | 1984-03-01 |
| PT78149B (en) | 1986-05-19 |
| KR840008278A (ko) | 1984-12-14 |
| HU194048B (en) | 1988-01-28 |
| IL71097A0 (en) | 1984-05-31 |
| AU566408B2 (en) | 1987-10-22 |
| AU2520584A (en) | 1984-09-06 |
| DK108684D0 (da) | 1984-02-27 |
| JPH0460092B2 (no) | 1992-09-25 |
| IT1212724B (it) | 1989-11-30 |
| ZA841584B (en) | 1985-06-26 |
| IL71097A (en) | 1987-09-16 |
| EP0117888A1 (de) | 1984-09-12 |
| KR900004091B1 (ko) | 1990-06-15 |
| HK41290A (en) | 1990-06-08 |
| JPS59167512A (ja) | 1984-09-21 |
| PH21000A (en) | 1987-06-22 |
| ES530115A0 (es) | 1985-04-16 |
| IE840517L (en) | 1984-09-03 |
| GR79546B (no) | 1984-10-30 |
| EP0117888B2 (de) | 1992-08-26 |
| DK108684A (da) | 1984-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO840770L (no) | Vaesketilbredninger av dihydropyridiner, en fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommer | |
| US4863724A (en) | Anti-diabetic pharmaceutical compositions and the preparation thereof | |
| JPH0737384B2 (ja) | 経口投与用調合剤 | |
| JPS58219117A (ja) | 脳不全症の処置方法 | |
| FR2484941A1 (no) | ||
| GB2193093A (en) | Ibuprofen compositions | |
| BRPI0818118B1 (pt) | Composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação | |
| BRPI0822206B1 (pt) | Formulação líquida para deferiprona com um sabor agradável. | |
| JP3117726B2 (ja) | Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物 | |
| JPH04360833A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤 | |
| JPS63406B2 (no) | ||
| JPS6140647B2 (no) | ||
| KR20200111138A (ko) | 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제 | |
| WO1997046222A1 (en) | Pediatric formulation for hiv protease inhibitors | |
| EA006776B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения диабетической невропатии | |
| CS199202B2 (en) | Method of producing gelatine capsules to be bitten up | |
| US7632853B2 (en) | Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof | |
| KR20120082061A (ko) | 안정하고 불쾌한 맛이 차폐된 덱시부프로펜을 함유한 투명한 시럽 조성물 | |
| US4978533A (en) | Liquid nifidipine composition | |
| DK169941B1 (da) | Farmaceutisk præparat indeholdende nifedipin og fremgangsmåde til dets fremstilling | |
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access | |
| KR100472581B1 (ko) | Vx478과같은hiv프로테아제억제제및비타민e-tpgs와같은수용성비타민e화합물을포함하는조성물 | |
| TR202008581A2 (tr) | Favi̇pi̇ravi̇r i̇çeren farmasöti̇k bi̇r ürün | |
| EP0323762A1 (fr) | Nouvelles compositions anti-tussives et leur procédé d'obtention | |
| JP2007091674A (ja) | 注射用の医薬組成物 |