JP3117726B2 - Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物 - Google Patents
Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、特に3S−［3R＊（1R＊,2S＊）］−［３−
［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチル
プロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニル
メチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−
フラニルエステル（あるいはVX478または141W94として
知られている）を含むHIVプロテアーゼ阻害剤、および
トコフェノールを含有する新規な医薬配合物、並びに医
学的治療におけるそれらの使用に関する。
［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチル
プロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニル
メチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−
フラニルエステル（あるいはVX478または141W94として
知られている）を含むHIVプロテアーゼ阻害剤、および
トコフェノールを含有する新規な医薬配合物、並びに医
学的治療におけるそれらの使用に関する。
本発明は、薬科学の分野、特に薬剤放出、とりわけHI
V阻害剤放出の分野に属する。
V阻害剤放出の分野に属する。
HIVプロテアーゼの阻害剤は、ヒト免疫不全ウイルス
（HIV）、後天性免疫不全症候群（エイズ）の原因薬
剤、およびエイズ関連合併症（ARC）のような関連症状
に対して有効な活性を有する。プロテアーゼ阻害化合物
の例はWO94/05639、WO95/24385、WO94/13629、WO92/165
01、WO95/16688、WO/US94/13085、WO/US94/12562、US93
/59038、EP541168、WO94/14436、WO95/09843、WO95/321
85、WO94/15906、WO94/15608、WO94/04492、WO92/0870
1、WO95/32185、およびUS特許5,256,783に記載されてい
るもの、特に（Ｓ）−Ｎ−（（α,S）−（（1R）−２
（（3S,4aS,8aS）−３−（ｔ−ブチルカルボモイル）オ
クタヒドロ−２−（1H）−イソキノリル）−１−ヒドロ
キシエチル）フェネチル）−２−キナルドアミノスクシ
ンアミドモノメタンスルホネート（サキナビール）、Ｎ
−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）インダニル）−２
（Ｒ）−（フェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−［１−［４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル］］ペン
タンアミド（インジナビール）、10−ヒドロキシ−２−
メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−
メチルエチル）−４−チアゾリル］−3,6−ジオキソ−
8,11−ビス（フェニルメチル）−2,4,7,12−テトラアザ
トリデカン−13−オイックアシッド、５−チアゾリルメ
チルエステル（リトナビール）、（Ｎ−（1,1−ジメチ
ル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−
ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−
（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキ
サミドモノメタンスルホネート（ネルフィナビール）、
および関連化合物である。
（HIV）、後天性免疫不全症候群（エイズ）の原因薬
剤、およびエイズ関連合併症（ARC）のような関連症状
に対して有効な活性を有する。プロテアーゼ阻害化合物
の例はWO94/05639、WO95/24385、WO94/13629、WO92/165
01、WO95/16688、WO/US94/13085、WO/US94/12562、US93
/59038、EP541168、WO94/14436、WO95/09843、WO95/321
85、WO94/15906、WO94/15608、WO94/04492、WO92/0870
1、WO95/32185、およびUS特許5,256,783に記載されてい
るもの、特に（Ｓ）−Ｎ−（（α,S）−（（1R）−２
（（3S,4aS,8aS）−３−（ｔ−ブチルカルボモイル）オ
クタヒドロ−２−（1H）−イソキノリル）−１−ヒドロ
キシエチル）フェネチル）−２−キナルドアミノスクシ
ンアミドモノメタンスルホネート（サキナビール）、Ｎ
−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）インダニル）−２
（Ｒ）−（フェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
５−［１−［４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−
（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル］］ペン
タンアミド（インジナビール）、10−ヒドロキシ−２−
メチル−５−（１−メチルエチル）−１−［２−（１−
メチルエチル）−４−チアゾリル］−3,6−ジオキソ−
8,11−ビス（フェニルメチル）−2,4,7,12−テトラアザ
トリデカン−13−オイックアシッド、５−チアゾリルメ
チルエステル（リトナビール）、（Ｎ−（1,1−ジメチ
ル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−
ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−
（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキ
サミドモノメタンスルホネート（ネルフィナビール）、
および関連化合物である。
特に、以下の式（Ｉ） の化合物の構造で示されるような、3S−［3R＊（1R＊,2
S＊）］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニ
ル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−２−ヒドロキ
シ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，テ
トラヒドロ−３−フラニルエステル；［３−（Ｓ）−Ｎ
−（３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（N,N−イソブチル−４−アミノベンゼンスル
ホニル）アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン;4−アミノ−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−３−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−
（Ｓ）−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ−
イソブチルベンゼンスルホンアミド（あるいはVX478ま
たは141W94として知られている）。
S＊）］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニ
ル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−２−ヒドロキ
シ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸，テ
トラヒドロ−３−フラニルエステル；［３−（Ｓ）−Ｎ
−（３−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（N,N−イソブチル−４−アミノベンゼンスル
ホニル）アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブタン;4−アミノ−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニル−３−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−
（Ｓ）−イルオキシカルボニルアミノ）ブチル）−Ｎ−
イソブチルベンゼンスルホンアミド（あるいはVX478ま
たは141W94として知られている）。
WO94/05639（参照することによってここに記載された
ものとする）に記載の式（Ｉ）の化合物は、HIV−１お
よびHIV−２の阻害剤として特に有効であることが分か
っている。特に好ましいのは式（Ｉ）の化合物である。
ものとする）に記載の式（Ｉ）の化合物は、HIV−１お
よびHIV−２の阻害剤として特に有効であることが分か
っている。特に好ましいのは式（Ｉ）の化合物である。
HIVプロテアーゼ阻害剤はHIVに対して高度の有効性を
有するが、もちろん、患者に投与するとき、HIVプロテ
アーゼ阻害剤は、治療効果が生じるのに十分な量でかつ
期間の間、作用部位に施すが、過度のかつ避けられない
毒性効果が存在するようなレベルでは施さないことが必
須である。したがって、上記の基準を満たすために、他
の薬剤と同じように、HIVプロテアーゼ阻害剤のバイオ
アベイラビリティを測定して、患者に投与するのに必要
な薬剤の量を推定する。
有するが、もちろん、患者に投与するとき、HIVプロテ
アーゼ阻害剤は、治療効果が生じるのに十分な量でかつ
期間の間、作用部位に施すが、過度のかつ避けられない
毒性効果が存在するようなレベルでは施さないことが必
須である。したがって、上記の基準を満たすために、他
の薬剤と同じように、HIVプロテアーゼ阻害剤のバイオ
アベイラビリティを測定して、患者に投与するのに必要
な薬剤の量を推定する。
「バイオアベイラビリティ」の定義は、以下で引用す
るファーマシューティカル・サイエンシーズ、レミント
ン、第17版、p.1424に見ることができる。
るファーマシューティカル・サイエンシーズ、レミント
ン、第17版、p.1424に見ることができる。
「バイオアベイラビリティは、投与された形態から一
般的な循環に達する時間（速度）および薬剤の全量（範
囲）の目安を示す絶対用語である。」 薬剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす多くの
ファクターがある。薬剤は吸収の前にまず溶液になる。
従って、重要なファクターは薬剤の溶解速度である。一
般的な種類の薬剤HIVプロテアーゼ阻害剤は、溶解度お
よび湿潤性が低いという不十分な物理特性を有してお
り、従って、それらの溶解速度は低い。それ故、そのよ
うな薬剤の簡単な錠剤またはカプセル配合物はバイオア
ベイラビリティが低く、治療効果を得るためにより多く
の量を投与する必要がある。
般的な循環に達する時間（速度）および薬剤の全量（範
囲）の目安を示す絶対用語である。」 薬剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす多くの
ファクターがある。薬剤は吸収の前にまず溶液になる。
従って、重要なファクターは薬剤の溶解速度である。一
般的な種類の薬剤HIVプロテアーゼ阻害剤は、溶解度お
よび湿潤性が低いという不十分な物理特性を有してお
り、従って、それらの溶解速度は低い。それ故、そのよ
うな薬剤の簡単な錠剤またはカプセル配合物はバイオア
ベイラビリティが低く、治療効果を得るためにより多く
の量を投与する必要がある。
経口投与のためのHIVプロテアーゼ阻害剤の現在用い
られている配合物は、粉末または錠剤形である。しかし
ながら、これらの経口配合物中のHIVプロテアーゼ阻害
剤は一般に溶解しにくく、従って、上記の理由のためバ
イオアベイラビリティに乏しい。例えば、式（Ｉ）の化
合物の水への溶解度は室温でわずか0.095mg/mLであり、
pHと共に有意に変化しない（図１）。さらに、式（Ｉ）
の化合物は湿潤性に乏しい。従って、標準的な配合技術
を用いて化合物を配合することは難しく、とにかくバイ
オアベイラビリティの低い配合物になる。
られている配合物は、粉末または錠剤形である。しかし
ながら、これらの経口配合物中のHIVプロテアーゼ阻害
剤は一般に溶解しにくく、従って、上記の理由のためバ
イオアベイラビリティに乏しい。例えば、式（Ｉ）の化
合物の水への溶解度は室温でわずか0.095mg/mLであり、
pHと共に有意に変化しない（図１）。さらに、式（Ｉ）
の化合物は湿潤性に乏しい。従って、標準的な配合技術
を用いて化合物を配合することは難しく、とにかくバイ
オアベイラビリティの低い配合物になる。
従って、より少ない薬剤投与量で同じ治療効果が得ら
れたり、より少ない頻度間隔で必要投与量がより少なく
なり、それによって患者の協力度が向上するというよう
な多くの利点を提供する、HIVプロテアーゼ阻害剤のバ
イオアベイラビリティの改善は、この分野における重要
な目標である。
れたり、より少ない頻度間隔で必要投与量がより少なく
なり、それによって患者の協力度が向上するというよう
な多くの利点を提供する、HIVプロテアーゼ阻害剤のバ
イオアベイラビリティの改善は、この分野における重要
な目標である。
溶解速度を制限する配合物を避け、バイオアベイラビ
リティを改善するために、我々は式（Ｉ）の化合物を経
口投与に適した溶液として配合した。我々は、10mg/mの
式（Ｉ）の化合物のポリエチレングリコール400（PEG40
0）溶液が25〜30％の経口バイオアベイラビリティを有
すること（表１）を見いだした。しかしながら、PEG400
中の式（Ｉ）の化合物の濃度がこれより高い濃度（250m
gの式（Ｉ）の化合物/g溶液）では、バイオアベイラビ
リティは、10mg/mL溶液で得られる値の半分に低下し、
得られる最高濃度（Cmax）も劇的に低下する（表１）。
リティを改善するために、我々は式（Ｉ）の化合物を経
口投与に適した溶液として配合した。我々は、10mg/mの
式（Ｉ）の化合物のポリエチレングリコール400（PEG40
0）溶液が25〜30％の経口バイオアベイラビリティを有
すること（表１）を見いだした。しかしながら、PEG400
中の式（Ｉ）の化合物の濃度がこれより高い濃度（250m
gの式（Ｉ）の化合物/g溶液）では、バイオアベイラビ
リティは、10mg/mL溶液で得られる値の半分に低下し、
得られる最高濃度（Cmax）も劇的に低下する（表１）。
意外にも、我々は、式（Ｉ）の化合物をｄ−αトコフ
ェニルポリエチレングリコール1000スクシネート（ビタ
ミンＥ−TPGS）を含む溶液として投与すると、式（Ｉ）
の化合物のバイオアベイラビリティが大きく改善される
ことを見いだした。
ェニルポリエチレングリコール1000スクシネート（ビタ
ミンＥ−TPGS）を含む溶液として投与すると、式（Ｉ）
の化合物のバイオアベイラビリティが大きく改善される
ことを見いだした。
ビタミンＥ−TPGSはビタミンＥの水溶性形であり、親
油性物質の乳化を促進する賦形剤として認められてお
り、非イオン界面活性剤として作用し、そして特定の薬
剤のバイオアベイラビリティを改善する。
油性物質の乳化を促進する賦形剤として認められてお
り、非イオン界面活性剤として作用し、そして特定の薬
剤のバイオアベイラビリティを改善する。
The Lancet、1991、338、212−214 Sokol R.J.等で
は、ビタミンＥ−TPGSとシクロスポリンとの同時投与
で、シクロスポリンのバイオアベイラビリティが改善さ
れることを教示している。
は、ビタミンＥ−TPGSとシクロスポリンとの同時投与
で、シクロスポリンのバイオアベイラビリティが改善さ
れることを教示している。
WO95/31217（ダメックス社）では、トコフェノール
が、特に局所配合物の製造のため、水に実質的に不溶性
の溶剤の溶媒および／または乳化剤として用いうること
を教示している。ビタミンＥ−TPGSの使用については、
高レベルのα−トコフェノールを脂質層として含有する
配合物で使用するための乳化剤として７〜８頁および12
頁で詳しく述べている。ビタミンＥ−TPGSを含有する記
載の局所投与用配合物の例、例えば実施例１〜５は、脂
質層（α−トコフェノール）、薬剤およびビタミンＥ−
TPGSを、配合物の25％w/w未満の量で、乳化剤として一
般に含む。HIVプロテアーゼ阻害剤の配合物に関する記
載はない。
が、特に局所配合物の製造のため、水に実質的に不溶性
の溶剤の溶媒および／または乳化剤として用いうること
を教示している。ビタミンＥ−TPGSの使用については、
高レベルのα−トコフェノールを脂質層として含有する
配合物で使用するための乳化剤として７〜８頁および12
頁で詳しく述べている。ビタミンＥ−TPGSを含有する記
載の局所投与用配合物の例、例えば実施例１〜５は、脂
質層（α−トコフェノール）、薬剤およびビタミンＥ−
TPGSを、配合物の25％w/w未満の量で、乳化剤として一
般に含む。HIVプロテアーゼ阻害剤の配合物に関する記
載はない。
本出願の優先権日後ではあるが、本出願の出願日前に
発行されたWO96/36316（アボット・ラボラトリーズ）で
は、ビタミンＥ−TPGSを、ａ）親油性薬剤（シクロスポ
リンが特に例示されている）、ｂ）ビタミンＥ−TPGSお
よびｃ）親油性相を含む自己乳化性予備濃縮配合物とし
て、親油性化合物の放出を高めるのに用いうることを教
示している。実施例２および４のような記載されている
典型的な配合物例は、14％w/w未満の乳化剤としてのビ
タミンＥ−TPGS、脂質層および薬剤を含む。HIVプロテ
アーゼ阻害剤の配合物に関する記載はない。
発行されたWO96/36316（アボット・ラボラトリーズ）で
は、ビタミンＥ−TPGSを、ａ）親油性薬剤（シクロスポ
リンが特に例示されている）、ｂ）ビタミンＥ−TPGSお
よびｃ）親油性相を含む自己乳化性予備濃縮配合物とし
て、親油性化合物の放出を高めるのに用いうることを教
示している。実施例２および４のような記載されている
典型的な配合物例は、14％w/w未満の乳化剤としてのビ
タミンＥ−TPGS、脂質層および薬剤を含む。HIVプロテ
アーゼ阻害剤の配合物に関する記載はない。
我々はこのたび、HIVプロテアーゼ阻害剤のバイオア
ベイラビリティを、水溶性トコフェノール誘導体、特に
ビタミンＥ−TPGSを含む液体配合物として配合すること
によって、有意に高めうることを見いだした。
ベイラビリティを、水溶性トコフェノール誘導体、特に
ビタミンＥ−TPGSを含む液体配合物として配合すること
によって、有意に高めうることを見いだした。
我々は意外にも、（ａ）HIVプロテアーゼ阻害剤およ
び（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体を約1:0.5〜約1:1
0w/wの比率で含む配合物が、バイオアベイラビリティの
点で有利な性質を有することを見いだした。
び（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体を約1:0.5〜約1:1
0w/wの比率で含む配合物が、バイオアベイラビリティの
点で有利な性質を有することを見いだした。
従って、本発明は、第１の側面において、（ａ）HIV
プロテアーゼ阻害剤および（ｂ）水溶性トコフェノール
誘導体を約1:0.5〜約1:10w/wの比率で含む経口投与用医
薬配合物を提供するものである。
プロテアーゼ阻害剤および（ｂ）水溶性トコフェノール
誘導体を約1:0.5〜約1:10w/wの比率で含む経口投与用医
薬配合物を提供するものである。
我々は、（ａ）HIVプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）
少なくとも20％w/wのビタミンＥ−TPGSのような水溶性
トコフェノール誘導体を含む配合物が、HIVプロテアー
ゼ阻害剤が高濃度で存在するときも、良好なバイオアベ
イラビリティを有することを見いだした。
少なくとも20％w/wのビタミンＥ−TPGSのような水溶性
トコフェノール誘導体を含む配合物が、HIVプロテアー
ゼ阻害剤が高濃度で存在するときも、良好なバイオアベ
イラビリティを有することを見いだした。
我々は、HIVプロテアーゼ阻害剤および水溶性トコフ
ェノール誘導体の配合物では親油性相は必要がなく、従
って、経費の少ない、かつより便利な配合物となること
を見いだした。親油性相がなく、そしてバイオアベイラ
ビリティに悪影響を及ぼすことなくより高濃度でHIVプ
ロテアーゼ阻害剤を溶解するという能力は、配合物をよ
り小さく、より便利に、より安価にそしてより簡単に製
造することができることを意味する。
ェノール誘導体の配合物では親油性相は必要がなく、従
って、経費の少ない、かつより便利な配合物となること
を見いだした。親油性相がなく、そしてバイオアベイラ
ビリティに悪影響を及ぼすことなくより高濃度でHIVプ
ロテアーゼ阻害剤を溶解するという能力は、配合物をよ
り小さく、より便利に、より安価にそしてより簡単に製
造することができることを意味する。
従って、本発明は、さらなるまたは別の側面におい
て、（ａ）HIVプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）少なく
とも20％の水溶性トコフェノール誘導体を、親油性相な
しで含む、経口投与医薬配合物を提供するものである。
て、（ａ）HIVプロテアーゼ阻害剤および（ｂ）少なく
とも20％の水溶性トコフェノール誘導体を、親油性相な
しで含む、経口投与医薬配合物を提供するものである。
本発明のさらに別の側面は、（ａ）HIVプロテアーゼ
阻害剤および（ｂ）少なくとも20％の水溶性トコフェノ
ール誘導体を含み、（ａ）対（ｂ）の比率が約1:0.5〜
約1:10w/wである、経口投与用医薬配合物を提供するも
のである。
阻害剤および（ｂ）少なくとも20％の水溶性トコフェノ
ール誘導体を含み、（ａ）対（ｂ）の比率が約1:0.5〜
約1:10w/wである、経口投与用医薬配合物を提供するも
のである。
好ましくは、水溶性トコフェノール誘導体はビタミン
Ｅ−TPGSである。
Ｅ−TPGSである。
好ましくは、本発明の配合物は約10〜約60％w/w、よ
り好ましくは約20〜約50％、例えば約30〜約50％w/w、
例えば約30％の水溶性トコフェノール誘導体、好ましく
はビタミンＥ−TPGSを含む。
り好ましくは約20〜約50％、例えば約30〜約50％w/w、
例えば約30％の水溶性トコフェノール誘導体、好ましく
はビタミンＥ−TPGSを含む。
好ましくは、HIVプロテアーゼ阻害剤は式（Ｉ）の化
合物である。
合物である。
本発明の配合物におけるHIVプロテアーゼ阻害剤対水
溶性トコフェノール誘導体の比率は、好ましくは約1:0.
5〜約1:3、例えば約1:0.67〜約1:2.6w/w、より好ましく
は約1:1.3〜約1:3である。
溶性トコフェノール誘導体の比率は、好ましくは約1:0.
5〜約1:3、例えば約1:0.67〜約1:2.6w/w、より好ましく
は約1:1.3〜約1:3である。
水溶性トコフェノール誘導体、特にビタミンＥ−TPGS
は、室温でワックス状固体として存在する。HIVプロテ
アーゼ阻害剤化合物は水溶性トコフェノール誘導体単独
中のものとして患者に投与してもよいが、さらに薬学的
賦形剤を加えて、例えば水溶性トコフェノール誘導体と
混和性の親水性非水性溶媒を加えて、例えばソフトゼラ
チンカプセルの中に加えるような配合物により適した流
動性を得て、配合物の物理的性質を改善するのが好まし
い。さらに、我々は、水溶性トコフェノール誘導体と混
和性の親水性非水性溶媒を加えると、HIVプロテアーゼ
阻害剤の溶解度が高まり、有効投与量を放出するのに必
要な配合物の体積をさらに減じることができることを見
いだした。好ましい薬学的に許容される溶媒はポリエチ
レングリコールおよびプロピレングリコールである。ポ
リビニルピロリドンも用いることができる。ポリエチレ
ングリコールおよびプロピレングリコールを、ビタミン
Ｅ−TPGS中のHIVプロテアーゼ阻害剤の配合物に加える
と、ソフトゼラチンカプセルに充填するのに適した流動
性液体が形成され、このことは本発明の好ましい特徴を
示している。
は、室温でワックス状固体として存在する。HIVプロテ
アーゼ阻害剤化合物は水溶性トコフェノール誘導体単独
中のものとして患者に投与してもよいが、さらに薬学的
賦形剤を加えて、例えば水溶性トコフェノール誘導体と
混和性の親水性非水性溶媒を加えて、例えばソフトゼラ
チンカプセルの中に加えるような配合物により適した流
動性を得て、配合物の物理的性質を改善するのが好まし
い。さらに、我々は、水溶性トコフェノール誘導体と混
和性の親水性非水性溶媒を加えると、HIVプロテアーゼ
阻害剤の溶解度が高まり、有効投与量を放出するのに必
要な配合物の体積をさらに減じることができることを見
いだした。好ましい薬学的に許容される溶媒はポリエチ
レングリコールおよびプロピレングリコールである。ポ
リビニルピロリドンも用いることができる。ポリエチレ
ングリコールおよびプロピレングリコールを、ビタミン
Ｅ−TPGS中のHIVプロテアーゼ阻害剤の配合物に加える
と、ソフトゼラチンカプセルに充填するのに適した流動
性液体が形成され、このことは本発明の好ましい特徴を
示している。
式（Ｉ）の化合物をビタミンＥ−TPGS、PEG400および
プロピレングリコールの混合物中に配合すると、式
（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティはビタミンＥ
−TPGS単独中の配合物と同程度に悪影響を受けない。
プロピレングリコールの混合物中に配合すると、式
（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティはビタミンＥ
−TPGS単独中の配合物と同程度に悪影響を受けない。
好ましい態様によると、本発明は（ａ）HIVプロテア
ーゼ阻害剤、（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体および
（ｃ）水溶性トコフェノール誘導体と混和性の親水性非
水性溶媒を含み、（ａ）対（ｂ）の比率は約1:0.5〜約
1:10w/wである、経口投与用医薬配合物を提供するもの
である。
ーゼ阻害剤、（ｂ）水溶性トコフェノール誘導体および
（ｃ）水溶性トコフェノール誘導体と混和性の親水性非
水性溶媒を含み、（ａ）対（ｂ）の比率は約1:0.5〜約
1:10w/wである、経口投与用医薬配合物を提供するもの
である。
好ましくは親水性非水性溶媒は、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコールおよびポリビニルピロリド
ンから選択される。さらに好ましくは親水性非水性溶媒
は、ポリエチレングリコール400のようなポリエチレン
グリコールとプロピレングリコールとの混合物である。
本発明の配合物における親水性非水性溶媒の量は、約15
〜約95％、例えば約25〜約60％w/wである。
ール、プロピレングリコールおよびポリビニルピロリド
ンから選択される。さらに好ましくは親水性非水性溶媒
は、ポリエチレングリコール400のようなポリエチレン
グリコールとプロピレングリコールとの混合物である。
本発明の配合物における親水性非水性溶媒の量は、約15
〜約95％、例えば約25〜約60％w/wである。
好ましい側面では、本発明は（ａ）HIVプロテアーゼ
阻害剤、（ｂ）ビタミンＥ−TPGS、（ｃ）ポリエチレン
グリコールおよび（ｄ）プロピレングリコールより本質
的による経口投与用医薬配合物を提供する。
阻害剤、（ｂ）ビタミンＥ−TPGS、（ｃ）ポリエチレン
グリコールおよび（ｄ）プロピレングリコールより本質
的による経口投与用医薬配合物を提供する。
さらに好ましい側面では、本発明は3S−［3R＊（1
R＊,2S＊）］−［３−［［（４−アミノフェニル）スル
ホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン
酸，テトラヒドロ−３−フラニルエステル、［３−
（Ｓ）−Ｎ−（３−テトラヒドロフラニルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（N,N−イソブチル−４−アミノベ
ンゼンスルホニル）アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン（ｂ）ビタミンＥ−TPGS、（ｃ）ポ
リエチレングリコールおよび（ｄ）プロピレングリコー
ルより本質的になる医薬配合物を提供する。
R＊,2S＊）］−［３−［［（４−アミノフェニル）スル
ホニル］（２−メチルプロピル）−アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］カルバミン
酸，テトラヒドロ−３−フラニルエステル、［３−
（Ｓ）−Ｎ−（３−テトラヒドロフラニルオキシカルボ
ニル）アミノ−１−（N,N−イソブチル−４−アミノベ
ンゼンスルホニル）アミノ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン（ｂ）ビタミンＥ−TPGS、（ｃ）ポ
リエチレングリコールおよび（ｄ）プロピレングリコー
ルより本質的になる医薬配合物を提供する。
本発明の配合物は、好ましくはカプセル、より好まし
くはソフトゼラチンカプセルの形で提供する。
くはソフトゼラチンカプセルの形で提供する。
本発明には、HIVプロテアーゼ阻害化合物、特に式
（Ｉ）の化合物、または対象者に安全で治療に有効な量
の化合物を投与したとき抗ウイルス活性代謝産物または
その残基を（直接的または間接的に）提供することがで
きる他の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、ま
たはそのようなエステルの塩が含まれる。
（Ｉ）の化合物、または対象者に安全で治療に有効な量
の化合物を投与したとき抗ウイルス活性代謝産物または
その残基を（直接的または間接的に）提供することがで
きる他の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、ま
たはそのようなエステルの塩が含まれる。
HIVプロテアーゼ阻害化合物は、WO95/24385、WO94/13
629、WO92/16501、WO95/16688、WO94/13085、WO/US94/1
2562、US93/59038、EP541168、WO94/14436、WO95/0984
3、WO95/32185、WO94/15906、WO94/15608、WO94/0449
2、WO92/08701、WO95/32185、US特許5,256,783;5,475,1
36;5,461,067;5,484,926;5,476,874;5,475,027;5,482,9
47;および5,475,013（これは参照することによってここ
に記載されたものとする）に記載のように製造すること
ができる。
629、WO92/16501、WO95/16688、WO94/13085、WO/US94/1
2562、US93/59038、EP541168、WO94/14436、WO95/0984
3、WO95/32185、WO94/15906、WO94/15608、WO94/0449
2、WO92/08701、WO95/32185、US特許5,256,783;5,475,1
36;5,461,067;5,484,926;5,476,874;5,475,027;5,482,9
47;および5,475,013（これは参照することによってここ
に記載されたものとする）に記載のように製造すること
ができる。
式（Ｉ）の化合物はWO94/05639（参照することによっ
てここに記載されたものとする）に記載のように製造し
うる。
てここに記載されたものとする）に記載のように製造し
うる。
水溶性トコフェノール誘導体は適切なエステル化法に
よって製造しうる。適当な方法は当業者には容易に明ら
かである。例えば、ビタミンＥ−TPGSは、US特許2,680,
649および5,234,695に記載のように、ポリエチレングリ
コール1000を結晶質ｄ−αトコフェニル酸スクシネート
の酸基へエステル化することによって製造しうる。
よって製造しうる。適当な方法は当業者には容易に明ら
かである。例えば、ビタミンＥ−TPGSは、US特許2,680,
649および5,234,695に記載のように、ポリエチレングリ
コール1000を結晶質ｄ−αトコフェニル酸スクシネート
の酸基へエステル化することによって製造しうる。
ここで用いるように、用語「溶媒」とは、薬学的にま
たは医学的に許容され、HIVプロテアーゼ阻害化合物を
溶解して溶液を形成し、そしてカプセルシェルを実質的
に破壊しない溶媒または補助溶媒を意味する。
たは医学的に許容され、HIVプロテアーゼ阻害化合物を
溶解して溶液を形成し、そしてカプセルシェルを実質的
に破壊しない溶媒または補助溶媒を意味する。
300〜1000のポリエチレングリコールモノマー単位（C
H2CH2O）を含有するポリエチレングリコールは溶媒とし
て有利に用いることができ、約300〜400のエチレングリ
コールモノマー単位を含有する平均分子量300〜1000の
ポリエチレングリコールは溶媒として有利に用いること
ができる。
H2CH2O）を含有するポリエチレングリコールは溶媒とし
て有利に用いることができ、約300〜400のエチレングリ
コールモノマー単位を含有する平均分子量300〜1000の
ポリエチレングリコールは溶媒として有利に用いること
ができる。
適した他の溶媒または補助溶媒には、これらに限定さ
れないが、さらにプロピレングリコール、アルコール、
グリセリンおよびソルビトールも含まれる。溶媒または
補助溶媒の濃度は0.1〜10％が適している。さらに、０
〜10％の水を補助溶媒として用いてもよい。
れないが、さらにプロピレングリコール、アルコール、
グリセリンおよびソルビトールも含まれる。溶媒または
補助溶媒の濃度は0.1〜10％が適している。さらに、０
〜10％の水を補助溶媒として用いてもよい。
ここで用いるように、親油性相という用語は、グリセ
ロールの脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールの
脂肪酸エステル、および植物油のような１種以上の疎水
性成分を示す。
ロールの脂肪酸エステルまたはプロピレングリコールの
脂肪酸エステル、および植物油のような１種以上の疎水
性成分を示す。
本発明の配合物をカプセルとして提供する場合、カプ
セルシェルは、ゼラチンで製造するのが適しており、ア
ニドリソルブ、グリセリンまたはソルビトールのような
可塑剤、水、防腐剤、着色剤、および不透明剤を含んで
いてもよい。レミントンの調剤術の実践（Remington's
Practice of Pharmacy）、マーチン・アンド・クック、
第12版、467頁の表題、弾性カプセルの下から、胃腸管
内で急速溶解しうるゼラチンカプセルおよびそのような
カプセルの製造についての記載の469頁までを参照（こ
れら全ては参照することによってここに記載されたもの
とする）。また、ソフトゼラチンカプセルおよびそれら
の製造に関するUS特許2,899,361並びに2,928,128（いず
れも参照することによってここに記載されたものとす
る）も参照しうる。さらにまた、ラックマン、リーベル
マンおよびカニッグによる“工業適調剤術の理論と実践
（The Theory and Practice of Industrial Pharmac
y）”（1970）、p.359−389、ペンシルベニア州フィラ
デルフィア、リー・アンド・フェビガー出版のソフトゼ
ラチンカプセル技術についての議論も参照でき、本文の
p.359−389を参照することによってここに記載されたも
のとする。
セルシェルは、ゼラチンで製造するのが適しており、ア
ニドリソルブ、グリセリンまたはソルビトールのような
可塑剤、水、防腐剤、着色剤、および不透明剤を含んで
いてもよい。レミントンの調剤術の実践（Remington's
Practice of Pharmacy）、マーチン・アンド・クック、
第12版、467頁の表題、弾性カプセルの下から、胃腸管
内で急速溶解しうるゼラチンカプセルおよびそのような
カプセルの製造についての記載の469頁までを参照（こ
れら全ては参照することによってここに記載されたもの
とする）。また、ソフトゼラチンカプセルおよびそれら
の製造に関するUS特許2,899,361並びに2,928,128（いず
れも参照することによってここに記載されたものとす
る）も参照しうる。さらにまた、ラックマン、リーベル
マンおよびカニッグによる“工業適調剤術の理論と実践
（The Theory and Practice of Industrial Pharmac
y）”（1970）、p.359−389、ペンシルベニア州フィラ
デルフィア、リー・アンド・フェビガー出版のソフトゼ
ラチンカプセル技術についての議論も参照でき、本文の
p.359−389を参照することによってここに記載されたも
のとする。
本発明のカプセルはどのような形でもよく、端が丸く
なった楕円形、卵形または円筒形のようなカプセルが適
している。約10〜1500mgの式（Ｉ）の化合物を用いるの
が適している。好ましくは、カプセルは25mg、50mg、15
0mg、200mgの式（Ｉ）の化合物を含有しうる。特に、各
カプセルは10〜1000mg/mLの濃度の溶液の形で式（Ｉ）
の化合物を含有し、25〜500mg/mLの濃度が最も好まし
い。ここで用いるように、濃度とは式（Ｉ）の化合物の
mg/溶液のmLを意味する。ソフトゼラチンカプセルは、
ここに示す濃度を提供する次の例の容積を有する様々な
製造業者から入手しうるものより選択しうる。カプセル
はR.P.スキーラー，ノースアメリカ社製造のサイズ番号
12の長方形、またはサイズ番号３の卵形の白色不透明ソ
フトゼラチンカプセルが好ましい。
なった楕円形、卵形または円筒形のようなカプセルが適
している。約10〜1500mgの式（Ｉ）の化合物を用いるの
が適している。好ましくは、カプセルは25mg、50mg、15
0mg、200mgの式（Ｉ）の化合物を含有しうる。特に、各
カプセルは10〜1000mg/mLの濃度の溶液の形で式（Ｉ）
の化合物を含有し、25〜500mg/mLの濃度が最も好まし
い。ここで用いるように、濃度とは式（Ｉ）の化合物の
mg/溶液のmLを意味する。ソフトゼラチンカプセルは、
ここに示す濃度を提供する次の例の容積を有する様々な
製造業者から入手しうるものより選択しうる。カプセル
はR.P.スキーラー，ノースアメリカ社製造のサイズ番号
12の長方形、またはサイズ番号３の卵形の白色不透明ソ
フトゼラチンカプセルが好ましい。
本発明の好ましい配合物は、全溶液の約１〜約50重量
％のHIVプロテアーゼ阻害化合物（好ましくは式（Ｉ）
の化合物）、および全溶液の約５〜約100重量％のビタ
ミンＥ−TPGS、全溶液の約15〜約95重量％のポリエチレ
ングリコールおよび全溶液の約0.1〜約10重量％のプロ
ピレングリコールを含む。配合物は約０〜10％の水を含
んでいてもよい。
％のHIVプロテアーゼ阻害化合物（好ましくは式（Ｉ）
の化合物）、および全溶液の約５〜約100重量％のビタ
ミンＥ−TPGS、全溶液の約15〜約95重量％のポリエチレ
ングリコールおよび全溶液の約0.1〜約10重量％のプロ
ピレングリコールを含む。配合物は約０〜10％の水を含
んでいてもよい。
ここで用いるように、式（Ｉ）の化合物の「治療に有
効な量」とは、好ましくは25mg、50mg、150mgまたは300
mgの式（Ｉ）の化合物を含有する、ここに記載のタイプ
の１種以上のカプセルを意味する。患者の初期の治療の
場合、約100〜3000mgの式（Ｉ）の化合物を、次いで約1
00〜5000mgの式（Ｉ）の化合物の投与量を用いうる。そ
の後、患者によって式（Ｉ）の化合物を100〜5000mgの
持続投与量で投与しうる。適した投薬法は、例えば、一
日２回、式（Ｉ）の化合物を1200mg投与するものであ
る。
効な量」とは、好ましくは25mg、50mg、150mgまたは300
mgの式（Ｉ）の化合物を含有する、ここに記載のタイプ
の１種以上のカプセルを意味する。患者の初期の治療の
場合、約100〜3000mgの式（Ｉ）の化合物を、次いで約1
00〜5000mgの式（Ｉ）の化合物の投与量を用いうる。そ
の後、患者によって式（Ｉ）の化合物を100〜5000mgの
持続投与量で投与しうる。適した投薬法は、例えば、一
日２回、式（Ｉ）の化合物を1200mg投与するものであ
る。
本発明の配合物は、シロップ、懸濁液または溶液のよ
うな液体の形を含めた、直接経口投与に適合した様々な
形で提供しうる。本発明の配合物は、他の薬学的に許容
される担体を、そのような配合物で慣用的に用いられる
賦形剤として含んでいてもよい。従って、例えば、シロ
ップは糖シロップ、ソルビトールまたは水水素化グルコ
ースシロップまたは合成甘味剤、例えばアスパルタム、
サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ等を含んでい
てもよい。懸濁液はメチルセルロース、微晶質セルロー
ス、カルメロースナトリウムまたは分散性セルロースを
含んでいてもよい。溶液は液体グルコース、レブロース
またはキシリトールを含んでいてもよい。
うな液体の形を含めた、直接経口投与に適合した様々な
形で提供しうる。本発明の配合物は、他の薬学的に許容
される担体を、そのような配合物で慣用的に用いられる
賦形剤として含んでいてもよい。従って、例えば、シロ
ップは糖シロップ、ソルビトールまたは水水素化グルコ
ースシロップまたは合成甘味剤、例えばアスパルタム、
サッカリンナトリウム、アセスルファムＫ等を含んでい
てもよい。懸濁液はメチルセルロース、微晶質セルロー
ス、カルメロースナトリウムまたは分散性セルロースを
含んでいてもよい。溶液は液体グルコース、レブロース
またはキシリトールを含んでいてもよい。
本発明の配合物は、医薬工業において製材の製造に一
般に用いられる方法および技術を用いて製造しうる。
般に用いられる方法および技術を用いて製造しうる。
本発明の配合物は慣用的な方法によって、例えば１つ
以上の容器で成分を適切に混合することによって製造
し、成分は確立された製薬技術を用いて溶解また懸濁す
る。HIVプロテアーゼ阻害化合物は、溶解を促すために
約65℃に加熱した液化乳化剤−溶媒混合物に溶解させ
る。化合物が完全に溶解した後、プロピレングリコール
を、得られた溶液に加える。28〜35℃の透明な流動性液
体である最終溶液を、ソフトゼラチンカプセルに適当に
充填する。そのような配合部は水に溶解すると、改善さ
れたバイオアベイラビリティを有する透明溶液を形成す
る。
以上の容器で成分を適切に混合することによって製造
し、成分は確立された製薬技術を用いて溶解また懸濁す
る。HIVプロテアーゼ阻害化合物は、溶解を促すために
約65℃に加熱した液化乳化剤−溶媒混合物に溶解させ
る。化合物が完全に溶解した後、プロピレングリコール
を、得られた溶液に加える。28〜35℃の透明な流動性液
体である最終溶液を、ソフトゼラチンカプセルに適当に
充填する。そのような配合部は水に溶解すると、改善さ
れたバイオアベイラビリティを有する透明溶液を形成す
る。
本発明の配合物では、式（Ｉ）の化合物の必要量は、
治療する状態の重篤度、並びに受容者の年令および状態
を含めた多くのファクターによって変わり、最終的には
担当医が決定する。しかしながら、一般に、適当な有効
投与量は５〜100mg/kg受容者の体重／日、有利には８〜
70mg/kg体重、好ましくは８〜50mg/kg体重である。所望
投与量は好ましくは、例えば単位投与形態当たり25〜50
0mgの活性成分を含有する、単位投与形態で投与され
る、１、２、３または４以上の小分けた投与量で提供し
うる。
治療する状態の重篤度、並びに受容者の年令および状態
を含めた多くのファクターによって変わり、最終的には
担当医が決定する。しかしながら、一般に、適当な有効
投与量は５〜100mg/kg受容者の体重／日、有利には８〜
70mg/kg体重、好ましくは８〜50mg/kg体重である。所望
投与量は好ましくは、例えば単位投与形態当たり25〜50
0mgの活性成分を含有する、単位投与形態で投与され
る、１、２、３または４以上の小分けた投与量で提供し
うる。
本発明の配合物は、HIV感染症、そのような感染症の
結果生じる臨床的症状、例えばエイズ、ARC、進行性全
身化リンパ節症（PGL）およびHIV漿液陽性およびエイズ
抗体陽性状態を含めたヒトレトロウイルス感染症の治療
および予防に用いうる。
結果生じる臨床的症状、例えばエイズ、ARC、進行性全
身化リンパ節症（PGL）およびHIV漿液陽性およびエイズ
抗体陽性状態を含めたヒトレトロウイルス感染症の治療
および予防に用いうる。
本発明の配合物は、HIV感染症の治療に適した他の治
療剤、例えば、ヌクレオジド逆トランスクリプターゼ阻
害剤、例えばジドブジン、ザルシタビン、ラミブジン、
ジダノシン、スタブジン、５−クロロ−２′,3′−ジデ
オキシ−３′−フルオロウリジンおよび（2R,5S）−５
−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−1,3−
オキサチオラン−５−イル］シトシン；非ヌクレオシド
逆トランスクリプターゼ阻害剤、例えばネビラピン、TI
BOおよびα−APA;HIVプロテアーゼ阻害剤、例えばサキ
ナビール、インジナビールおよびリトナビール；他の抗
HIV剤、例えば可溶性CD4;免疫モジュレーター、例えば
インターロイキンII、エリスロポエチン、ツカレゾル；
並びにα−インターフェロン、例えばα−インターフェ
ロンと組み合わせた医学的治療に用いうる。
療剤、例えば、ヌクレオジド逆トランスクリプターゼ阻
害剤、例えばジドブジン、ザルシタビン、ラミブジン、
ジダノシン、スタブジン、５−クロロ−２′,3′−ジデ
オキシ−３′−フルオロウリジンおよび（2R,5S）−５
−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−1,3−
オキサチオラン−５−イル］シトシン；非ヌクレオシド
逆トランスクリプターゼ阻害剤、例えばネビラピン、TI
BOおよびα−APA;HIVプロテアーゼ阻害剤、例えばサキ
ナビール、インジナビールおよびリトナビール；他の抗
HIV剤、例えば可溶性CD4;免疫モジュレーター、例えば
インターロイキンII、エリスロポエチン、ツカレゾル；
並びにα−インターフェロン、例えばα−インターフェ
ロンと組み合わせた医学的治療に用いうる。
そのような組み合わせ治療の成分は、別々のまたは組
み合わせた配合物の形で同時に、あるいは異なる時間、
例えば、組み合わせた効果が得られるように順次投与し
てもよい。
み合わせた配合物の形で同時に、あるいは異なる時間、
例えば、組み合わせた効果が得られるように順次投与し
てもよい。
図１は、さまざまなpHでの式（Ｉ）の化合物の溶解度
を示す。
を示す。
次の実施例は本発明を説明するためのものであり、そ
の妥当な範囲を限定するものではない。
の妥当な範囲を限定するものではない。
実施例１ 液体配合物は次のように製造した： １）組成 成分 量（mg/カプセル） 式（Ｉ）の化合物 150.0 ビタミンＥ−TPGS 400.0 ポリエチレングリコール400NF 200.5 プロピレングリコールUSP 39.5 ２）製造方法 4kgのビタミンＥ−TPGS（イーストマン・ケミカル社
から得た）を、液化するまで50℃で加熱した。液化ビタ
ミンＥ−TPGSに、50℃に加熱した2.005kgのポリエチレ
ングリコール400（PEG400）（低アルデヒド、＜10ppm、
ユニオン・カーバイド社またはダウ・ケミカル社から得
た）を加え、均質な溶液が形成されるまで混合した。得
られた溶液を65℃に加熱した。1.5kgの式（Ｉ）の化合
物をビタミンＥ−TPGSおよびPEG400の液化溶液に溶解し
た。室温の0.395kgのプロピレングリコールを加え、均
質な溶液が形成されるまで混合した。溶液を28〜35℃に
冷却した。次に、溶液のガス抜きを行った。混合物は好
ましくは28〜35℃にて、150mgの揮発分非含有化合物に
相当する充填重量で、サイズ12の長方形の白色不透明ソ
フトゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して封
入した。カプセルシェルは一定の充填水分率３〜６％お
よびシェル硬度７〜10ニュートンに乾燥し、適当な容器
内に置いた。
から得た）を、液化するまで50℃で加熱した。液化ビタ
ミンＥ−TPGSに、50℃に加熱した2.005kgのポリエチレ
ングリコール400（PEG400）（低アルデヒド、＜10ppm、
ユニオン・カーバイド社またはダウ・ケミカル社から得
た）を加え、均質な溶液が形成されるまで混合した。得
られた溶液を65℃に加熱した。1.5kgの式（Ｉ）の化合
物をビタミンＥ−TPGSおよびPEG400の液化溶液に溶解し
た。室温の0.395kgのプロピレングリコールを加え、均
質な溶液が形成されるまで混合した。溶液を28〜35℃に
冷却した。次に、溶液のガス抜きを行った。混合物は好
ましくは28〜35℃にて、150mgの揮発分非含有化合物に
相当する充填重量で、サイズ12の長方形の白色不透明ソ
フトゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して封
入した。カプセルシェルは一定の充填水分率３〜６％お
よびシェル硬度７〜10ニュートンに乾燥し、適当な容器
内に置いた。
実施例２ ラットおよびビーグル犬における式（Ｉ）の化合物の薬
物動力学 静脈内および経口投与後の式（Ｉ）の化合物の薬物動
力学を、PEG400に溶解した10、24.1および50mg/kgを投
与した後Hsd:スプラグードーリーSDラットで調べた。薬
物動力学の調査は、Hsdラットおよびビーグル犬におけ
るＤ−αトコフェニルPEG1000スクシネート（TPGS）、
並びにビタミンＥ−TPGS、PEG400およびプロピレングリ
コールの混合物でも行った。
物動力学 静脈内および経口投与後の式（Ｉ）の化合物の薬物動
力学を、PEG400に溶解した10、24.1および50mg/kgを投
与した後Hsd:スプラグードーリーSDラットで調べた。薬
物動力学の調査は、Hsdラットおよびビーグル犬におけ
るＤ−αトコフェニルPEG1000スクシネート（TPGS）、
並びにビタミンＥ−TPGS、PEG400およびプロピレングリ
コールの混合物でも行った。
ラットの薬物動力学 式（Ｉ）の化合物は４匹のカニューレを挿入したHsd
ラットのグループに、静脈内注射によって10および50mg
/kgまたは胃管によってPEG400に溶解した10、24.1およ
び50mg/kgの投与量で個々に投与した。他の４匹の動物
には、PEG400およびビタミンＥ−TPGSを含む溶液に式
（Ｉ）の化合物が11mg/kgの平均投与量で含まれる個々
のカプセルを投与した。血液サンプルを投与後２分〜７
時間の様々な時間で採取した。式（Ｉ）の化合物の主な
薬物動力学パラメーターを表１に示す。
ラットのグループに、静脈内注射によって10および50mg
/kgまたは胃管によってPEG400に溶解した10、24.1およ
び50mg/kgの投与量で個々に投与した。他の４匹の動物
には、PEG400およびビタミンＥ−TPGSを含む溶液に式
（Ｉ）の化合物が11mg/kgの平均投与量で含まれる個々
のカプセルを投与した。血液サンプルを投与後２分〜７
時間の様々な時間で採取した。式（Ｉ）の化合物の主な
薬物動力学パラメーターを表１に示す。
ビーグル犬の薬物動力学 式（Ｉ）の化合物の主な薬物動力学的パラメーターは
表２に示す。
表２に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 (72)発明者 ロイド、ゲーリー、ティルマン アメリカ合衆国カリフォルニア州、カー ルズバッド、スタンフォード、ストリー ト、4350 (56)参考文献 特開 平５−132417（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／9614（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95−7696（ＷＯ，Ａ１) Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，ｖｏｌ．338, ｎｏ．8731，ｐ212−214，1991 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．, ｖｏｌ．１，ｎｏ．５，ｐ269−271, 1994 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/635 A61K 9/08 A61K 45/00 A61K 47/10 A61K 47/22 A61K 47/32 A61P 31/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】（ａ）全配合物重量の１％〜50％w/wの量
の3S−［3R＊（1R＊,2S＊）］−［３−［［（４−アミ
ノフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）−ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）プロピ
ル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−フラニルエステ
ル、（ｂ）全配合物重量の10％〜60％w/wの量の水溶性
トコフェノール誘導体および（ｃ）全配合物重量の25％
〜60％w/wの量の水溶性トコフェノール誘導体と混和性
の親水性非水性溶媒を含み、（ａ）、（ｂ）、および
（ｃ）が流動性液体として処方された状態で維持され
る、経口投与用医薬配合物。 - 【請求項２】（ａ）3S−［3R＊（1R＊,2S＊）］−［３
−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチ
ルプロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニ
ルメチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３
−フラニルエステル、（ｂ）水溶性トコフェノール誘導
体および（ｃ）水溶性トコフェノール誘導体と混和性の
親水性非水性溶媒を含み、（ａ）対（ｂ）の比率が約1:
0.5〜約1:10w/wであり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）
が流動性液体として処方された状態で維持される、経口
投与用医薬配合物。 - 【請求項３】少なくとも20％の水溶性トコフェノール誘
導体を含む、請求項１に記載の医薬配合物。 - 【請求項４】（ａ）対（ｂ）の比率が約1:0.5〜約1:1.3
w/wである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬
配合物。 - 【請求項５】水溶性トコフェノール誘導体がビタミンＥ
−TPGSである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医
薬配合物。 - 【請求項６】親水性非水性溶媒がポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコールまたはポリビニルピロリドン
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬配合
物。 - 【請求項７】（ａ）3S−［3R＊（1R＊,2S＊）］−［３
−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチ
ルプロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニ
ルメチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３
−フラニルエステル、（ｂ）ビタミンＥ−TPGS、（ｃ）
ポリエチレングリコールおよび（ｄ）プロピレングリコ
ールより本質的になり、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および
（ｄ）が流動性液体として処方された状態で維持され
る、経口投与医薬配合物。 - 【請求項８】カプセルの形態である、請求項１〜７のい
ずれか一項に記載の配合物。 - 【請求項９】溶液の形態である、請求項１〜７のいずれ
か一項に記載の配合物。 - 【請求項１０】3S−［3R＊（1R＊,2S＊）］−［３−
［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチル
プロピル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニル
メチル）プロピル］カルバミン酸，テトラヒドロ−３−
フラニルエステルを、水溶性トコフェノール誘導体およ
び親水性非水性溶媒の混合物に溶解することを含む、請
求項１〜９のいずれか一項に記載の配合物の製造法。
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|---|---|---|---|
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| GB60/013,893 | 1996-03-26 | ||
| GB9606372.2 | 1996-03-26 | ||
| GBGB9606372.2A GB9606372D0 (en) | 1996-03-26 | 1996-03-26 | Pharmaceutical formulations |
| EP9606372.2 | 1996-03-26 | ||
| EP60/013,893 | 1996-03-26 | ||
| PCT/EP1997/001438 WO1997035587A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-03-21 | Compositions comprising an hiv protease inhibitor such as vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs |
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|---|---|
| JP2000500504A JP2000500504A (ja) | 2000-01-18 |
| JP3117726B2 true JP3117726B2 (ja) | 2000-12-18 |
Family
ID=26308992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09534017A Expired - Lifetime JP3117726B2 (ja) | 1996-03-22 | 1997-03-21 | Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物 |
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|---|---|
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| AR (1) | AR006345A1 (ja) |
| BG (1) | BG64457B1 (ja) |
| CO (1) | CO4790151A1 (ja) |
| HU (1) | HU228026B1 (ja) |
| ID (1) | ID16781A (ja) |
| IL (1) | IL126185A (ja) |
| MY (1) | MY126358A (ja) |
| OA (1) | OA10880A (ja) |
| PL (1) | PL187919B1 (ja) |
| TW (1) | TW455491B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
| US5891845A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| ES2140329B1 (es) * | 1997-12-04 | 2000-10-16 | Univ Granada | Utilizacion de acido maslinico como inhibidor de proteasas para el tratamiento de la enfermedad causada por los virus de la inmunodeficiencia adquirida. |
| GB9812189D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors |
| CA2432527A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions for oral use |
| WO2004050068A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
| WO2004069180A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Solid dispersion compositions |
| ATE533473T1 (de) * | 2004-09-24 | 2011-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue klasse von surfuctantähnlichen materialien mit vitamin-e-tpgs und wasserlöslichem polymer |
| WO2006039268A2 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations containing vitamin e tpgs molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations |
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|---|---|---|---|---|
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| CA2195027C (en) * | 1991-11-08 | 2000-01-11 | Joseph P. Vacca | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| AU5748194A (en) * | 1992-12-11 | 1994-07-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
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| ATE417836T1 (de) * | 1992-12-29 | 2009-01-15 | Abbott Lab | Verfahren und intermediate zur herstellung von retroviralen proteasehemmern |
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- 1997-03-21 HU HU9901887A patent/HU228026B1/hu unknown
-
1998
- 1998-09-18 OA OA9800171A patent/OA10880A/en unknown
- 1998-10-12 BG BG102838A patent/BG64457B1/bg unknown
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| Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．１，ｎｏ．５，ｐ２６９−２７１，１９９４ |
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