PL187919B1 - Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV - Google Patents

Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV

Info

Publication number
PL187919B1
PL187919B1 PL32891697A PL32891697A PL187919B1 PL 187919 B1 PL187919 B1 PL 187919B1 PL 32891697 A PL32891697 A PL 32891697A PL 32891697 A PL32891697 A PL 32891697A PL 187919 B1 PL187919 B1 PL 187919B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
water
tpgs
vitamin
compound
soluble
Prior art date
Application number
PL32891697A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328916A1 (en
Inventor
Arup K. Roy
Lloyd Gary Tillman
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9606372.2A external-priority patent/GB9606372D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL328916A1 publication Critical patent/PL328916A1/xx
Publication of PL187919B1 publication Critical patent/PL187919B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierajacy inhibitor proteazy HIV oraz znany nosnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, ze zawiera jako inhibitor proteazy HIV (a) ester tetrahydro-3-furanyIowy kwasu 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3- -[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-l-fenylometylo)pro- -pylo]-karbaminowego (b) rozpuszczalna w wodzie pochodna tokoferolu i (c) hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik mieszalny z rozpuszczalna w wodzie pochodna tokoferolu, przy czym stosunek wagowy skladnika (a) do (b) wynosi od 1:0,5 do 1:10, a skladniki (a), (b) i (c) utrzymuja preparat w postaci plynnej cieczy. 10. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego okreslone- go w zastrz. 1 droga rozpuszczania skladników, znamienny tym, ze (a) ester tetrahydro-3- -fiiranylowy kwasu 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)- -amino]-2-hydroksy-1-fenylometylo)propylo]karbaminowego rozpuszcza sie w miesza- ninie (b) rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu i (c) hydrofilowego, niewodnego rozpuszczalnika, przy czym skladniki (a) i (b) stosuje sie w stosunku wagowym skladni- ka (a) do (b) wynoszacym od 1:0,5 do 1:10. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV.
187 919
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych preparatów farmaceutycznych zawierających inhibitory proteazy HIV, tj. ester tetrahydro-3-furanylowy kwasu 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)-amino]-2-hydroksy-1-fenylometylo)propylo]kar-baminowego (znany także jako VX 478 lub 141W94) i tokoferol oraz ich zastosowanie w terapii medycznej.
Niniejszy wynalazek znajduje się w obrębie wiedzy farmaceutycznej, szczególnie w zakresie dostarczania leków, a specjalnie w zakresie dostarczania inhibitorów proteazy HIV.
Inhibitory proteazy HIV odznaczają się silną aktywnością w zwalczaniu wirusa ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV), czynnika wywołującego zespół niedoboru odpornościowego nabytego (AIDS) i podobne schorzenia, takie jak kompleks związany z AIDS (ARC). Przykłady związków hamujących proteazę obejmują takie jak ujawniono w opisach patentowych W094/05639, W095/24385, W094/13629, W092/16501, W095/16688, WO/US94/13085, WO/US94/12562, US93/59038, EP541168, W094/14436, W095/09843, W095/32185, W094/15906, W094-/15608, W094/04492, W092/08701, W095/32185 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5256783, w szczególności monometano-sul-fonianu (S)-N-((a,S)-((1R)-2-((3S,4aS,8aS)-3-(terttbutylokarbomoiio)oktidiydro-2(lH)-izochino-lilo)-1-hydroksy-etylo)fenetylo)-2-cłhnaldaminobursztynamidu (sakwinawir), N-(2(R--hydroksy-llS)-indanylo)-2lR.)-(fenylometylo)-4(S)-hydroasy-5-[1-[4-l3-pirydylometylo)-2(S)^(N-tert-buty-lo-aarbamoilo--piperrzynylo]]pentanrmid (indinawir), ester 5-tirzolilometylowy kwasu H^)-hy-droasy-2-metylo-5-l 1 -metylo-etylo)-1 - [2-( 1 -metyloetylo--4-tiazolilo] -3,6-diokso-8,11 -bis(fenylo-metylo)-2,4,7,12-tetraazrtrideaan-13-karboasylowego (ritonawir), monometanosulfonian (N-(1,1-dimetylo--dekahydro-2-[2-hy(rroasy-3-[(3-hydroksy-2-metyloibtlnzoilo)-rmino]-4-(fenylo-tio-butylo]-3-izochinolinokrrboksamidu (nelfinawir) i podobne związki.
W szczególności ester tetrahydro-3-furanylowy kwasu 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[l4-amino-fenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)-rmino]-2-hydroksy-1-fenylometylo)propylo]-arrbami-nowego, [3-(S)-N-(3-tetrahydroftιranyłoksykarbonylo)-rmino-1-(N,N-izobutylo-4-aminobenze-nosulfonylo-amino-2-lS--hydroasy-4-fenylobutan; 4-ammo-N-(2(R)-hydroasy-4-fenylo-3-lS)-(tetrahydrofurano-3 -lS)-yloksykαb)nylo^rmino)butylo)-N-izobutylobetnztnosulfonαmid (znany także jako VX478 lub 141W94) jak przedstawia budowa poniższego związku o wzorze (I):
Stwierdzono, że związek o wzorze (I), ujawniony w opisie W094-/05039 i włączony tu jako odnośnik literaturowy, jest szczególnie skuteczny jako inhibitor wobec HIV-1 i HIV-2. Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I).
Może się okazać, że inhibitor proteazy HIV odznacza się dużą skutecznością w zwalczaniu HIV, ale oczywiście jest istotne, aby po podaniu pacjentowi inhibitor proteazy HIV osiągnął miejsce działania w ilości i w okresie czasu wystarczających dla wystąpienia efektu leczniczego, ale aby nie został osiągnięty taki poziom, który powoduje nadmierne i nieuniknione efekty toksyczne. Tak więc, podobnie jak dla innych leków, dostępność biologiczną inhibitora proteazy HIV określa się tak, aby zmniejszyć ilość leku niezbędnego do podania pacjentowi, a równocześnie spełnić powyższe kryteria.
187 919
Określenie „dostępności biologicznej” można znaleźć w Pharmaceutical Sciences, Remington, 17 wydanie, str. 1424, zgodnie z poniższym cytatem.
„Dostępność biologiczna jest określeniem ogólnym, które wskazuje miarę zarówno czasu (prędkość) jak i całkowitej ilości (poziom) leku, osiągane w obiegu ogólnym po podaniu leku w postaci dawki”.
Wiele czynników wpływa na dostępność biologiczną leku. Lek musi najpierw znaleźć się w roztworze, aby został zaabsorbowany, a więc zasadniczym czynnikiem jest szybkość rozpuszczania się leku. Typowi przedstawiciele grupy inhibitorów proteazy HIV odznaczają się słabą charakterystyką fizyczną w postaci małej rozpuszczalności i zwilżalności, a więc ich szybkość rozpuszczania się jest mała. Tak więc, zwykły preparat w formie tabletki lub kapsułki będzie miał małą dostępność biologiczną i należy go podawać w znacznie większych ilościach, aby osiągnąć efekt leczniczy.
Bieżące preparaty inhibitorów proteazy HIV do podawania doustnego mają postać proszku lub tabletki. Jednakże, inhibitory proteazy HIV w tych preparatach doustnych są na ogół słabo rozpuszczalne, a więc o małej dostępności biologicznej z tego powodu. Na przykład, rozpuszczalność w wodzie związku o wzorze (I) wynosi tylko 0,095 mg/ml w temperaturze pokojowej i nie zmienia się istotnie ze zmianą pH (fig. 1). Dodatkowo, związek o wzorze (I) jest słabo zwilżalny. Tak więc, wytwarzanie preparatu z tego związku, stosując typowe techniki, jest trudne i prowadzi w każdym przypadku do preparatu o małej dostępności biologicznej.
Dlatego ulepszenia dostępności biologicznej inhibitorów proteazy HIV stanowią ważny cel w tej dziedzinie zapewniając wiele korzyści, takich jak małe ilości podawanego leku przy uzyskaniu takiego samego efektu leczniczego i mniej liczne wymagane dawki przy dłuższych odstępach czasu, co poprawia podatność pacjenta na leczenie.
Dla ominięcia prędkości rozpuszczania, ograniczającej preparat i poprawienia dostępności biologicznej stworzono preparat związku o wzorze (I) w postaci roztworu odpowiedniego dla podawania doustnego. Stwierdzono, że 10 mg/ml związku o wzorze (I) w roztworze glikolu polietylenowego 400 (PEG 400) posiada dostępność biologiczną 25 - 30% (tabela 1). Jednakże, przy wyższych stężeniach związku o wzorze (I) w PEG 400 (250 mg związku o wzorze (I)/gram roztworu), dostępność biologiczna spadła do połowy wartości osiągniętej dla roztworu 10 mg/ml, a osiągnięte maksymalne stężenie (Cmax) również znacznie zmniejszyło się (tabela 1).
Stwierdzono nieoczekiwanie, że gdy związek o wzorze (I) podaje się jako roztwór zawierający bursztynian d-alfatokoferylo-glikolu polietylenowego 1000 (witamina E-TPGS), to dostępność biologiczna związku o wzorze (I) znacznie wzrasta.
Witamina E-TPGS jest rozpuszczalną w wodzie postacią witaminy E i znana jest jako zaróbka zwiększająca zdolność emulgowania substancji lipofilowych, działając jako niejonowy środek powierzchniowo czynny i zwiększając dostępność biologiczną niektórych leków.
W czasopiśmie The Lancet, 1991, 338, 212 - 214 Sokol R.J. i in. podają, że wspólne podawanie witaminy E-TPGS i cyklosporyny poprawia dostępność biologiczną cyklosporyny.
W opisie patentowym W095/31217 (Dumex Ltd) podano, że tokoferole można stosować jako rozpuszczalniki i/lub emulgatory leków zasadniczo nierozpuszczalnych w wodzie, szczególnie przy wytwarzaniu preparatów działających miejscowo. Zastosowanie witaminy E-TPGS jest szczególnie wymienione na str. 7 - 8 i 12, jako emulgatora użytego w preparatach zawierających dużą ilość α-tokoferolu jako warstwę tłuszczową. Przykładowe ujawnione preparaty do stosowania miejscowego, zawierające witaminę E-TPGS, takie jak w przykładach 1-5, zwykle zawierają warstwę tłuszczową (a-tokoferol), lek i witaminę E-TPGS, w ilościach mniejszych niż 25% wagowych preparatu, w postaci emulgatora. Nie ma żadnego odsyłacza do preparatu stanowiącego inhibitor proteazy HIV.
W opisie patentowym W096/36316 (Abbott Laboratories), opublikowanym po dacie pierwszeństwa lecz przed datą rejestracji niniejszego zgłoszenia, podano, że witaminę E-TPGS można stosować do wzmocnionego dostarczania związków lipofilowych jako samoemulgujący, wstępnie skoncentrowany preparat zawierający (a) lek lipofilowy (cyklosporyna jest szczególnym przykładem), (b) witaminę E-TPGS i (c) fazę lipofilową. Typowe ujawnione przykłady preparatów, takie jak przykład 2 i 4, zawierają mniej niż 14% wagowych witaminy E-TPGS
187 919 w postaci emulgatora, warstwę lipidową i lek. Nie ma żadnego odsyłacza do preparatu stanowiącego inhibitor proteazy HIV.
Obecnie stwierdzono, że dostępność biologiczną inhibitora proteazy HIV można znacznie zwiększyć stosując ciekły preparat zawierający rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu, w szczególności witaminę E-TPGS.
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, zawierającego inhibitor proteazy HIV oraz znany nośnik i/lub substancje pomocnicze, który według wynalazku zawiera jako inhibitor proteazy HIV (a) ester tetrahydro-3-furanylowy kwasu 3S-|3R*(lR*.2S*)]43-||(4-amirnofenylo)sulfonyloj--2-metyyopropylo)amino]-2-hydroksy-1-fenylo-metylo)propylo]karbaminowego (b) rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu i (c) hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik mieszalny z rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu, przy czym stosunek wagowy składnika (a) do (b) wynosi od 1:0,5 do 1:10, a składniki (a), (b) i (c) utrzymują preparat w postaci płynnej cieczy.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera (a) ester tetrahydro-3-furanylowy kwasu 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3 - [ [(4-aminofenylo)sulfonylo]-(2-metylo-propylo)amino]-2-hydroksy-1-fenylometylo)propylo]-karbaminowego w ilości 1 - 50% wagowo w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu, (b) rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu w ilości 10 - 60% wagowo w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu i (c) hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik mieszalny z rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu w ilości 25 - 60% wagowo w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu, a składniki (a), (b) i (c) utrzymują preparat w postaci płynnej cieczy.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera co najmniej 20% wagowo rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu.
W preparacie według wynalazku, korzystnie, stosunek wagowy składnika (a) do (b) wynosi od 1:0,5 do 1:1,3.
Preparat według wynalazku, korzystnie, jako rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu zawiera witaminę E-TPGS.
Preparat według wynalazku, korzystnie, jako hydrofilowy, niewodny rozpuszczalnik zawiera glikol polietylenowy, glikol propylenowy lub poliwinylopirolidon.
Preparat według wynalazku, korzystnie, zasadniczo składa się z (a) estru tetrahydro-3-furanylowego kwasu 3S-[3R*(lR*,2S*)--[3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylo-propylo)-ainino|-2-hydroksy-1feny4onK'tylo)propylo]-karbamino\vego (b) witaminy E-TPGS, (c) glikolu polietylenowego i (d) glikolu propylenowego, przy czym składniki (a), (b), (c) i (d) utrzymują preparat w postaci płynnej cieczy.
Preparat według wynalazku, korzystnie, ma postać kapsułki.
Preparat według wynalazku, korzystnie, ma postać roztworu.
Sposób wytwarzania preparatu zawierającego inhibitor proteazy HIV drogą rozpuszczania składników, według wynalazku polega na tym, że (a) ester tetrahydro-3-furanylowy kwasu 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenylo)-sulfonylo](2-metylo-propylo)amino]-2-hydroksy-1-lenylometylojpropylojkarbaminowego rozpuszcza się w mieszaninie (b) rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu i (c) hydrofilowego, niewodnego rozpuszczalnika, przy czym składniki (a) i (b) stosuje się w stosunku wagowym składnika (a) do (b) wynoszącym od 1:0,5 do 1:10.
Stwierdzono dalej, że preparaty zawierające (a) inhibitor proteazy HIV i (b) co najmniej 20% wagowych rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu, takiej jak witamina E-TPGS, mają dobrą dostępność biologiczną nawet wówczas, gdy inhibitor proteazy HIV ma wysokie stężenie.
Stwierdzono, że dla preparatów inhibitorów proteazy HIV i rozpuszczalnych w wodzie pochodnych tokoferolu nie jest wymagana faza lipofilowa, przez co zmniejsza się koszty i uzyskuje bardziej wygodne preparaty. Nieobecność fazy lipofilowej i zdolność rozpuszczania inhibitora proteazy HIV przy znacznie wyższych stężeniach bez szkodliwego wpływu na dostępność biologiczną oznacza możliwość uzyskania preparatów mniejszych, wygodniejszych, tańszych i łatwiejszych do wytwarzania.
187 919
Niniejszy wynalazek dostarcza więc, w dalszej lub alternatywnej postaci, preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierający (a) inhibitor proteazy HIV i (b) co najmniej 20% rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu, przy nieobecnej fazie lipofilowej.
W dalszej alternatywnej postaci, niniejszy wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierający (a) inhibitor proteazy HIV i (b) co najmniej 20% rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu, przy czym stosunek wagowy (a) do (b) wynosi od około 1:0,5 do około 1:10.
Korzystnie, rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu jest witamina E-TPGS.
Korzystnie, preparaty według wynalazku zawierają od około 10% do około 60% wagowych rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu, korzystnie witaminy E-TPGS, bardziej korzystnie około 20% do około 50%, tak jak około 30% do około 50% wagowych, na przykład około 30%.
Korzystnie, inhibitorem proteazy HIV jest związek o wzorze (I).
Stosunek wagowy inhibitora proteazy HIV do rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu w preparatach według wynalazku wynosi korzystnie od około 1:0,5 do około 1:3, taki jak, na przykład od około 1:0,67 do około 1:26, bardziej korzystnie od około 1:1,3 do około 1:3.
Rozpuszczalne w wodzie pochodne tokoferolu, w szczególności witamina E-TPGS, występują w temperaturze pokojowej jako woskowate ciała stałe.
Podczas gdy związek inhibitora proteazy HIV może być podawany pacjentowi w samej tylko rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu, to korzystne jest dodanie dodatkowych zarobek farmaceutycznych, aby ulepszyć właściwości fizyczne preparatu, na przykład przez dodatek hydrofilowego, niewodnego rozpuszczalnika mieszalnego z rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu, aby uzyskać płynną ciecz bardziej odpowiednią dla masowych preparatów, jak na przykład w miękkiej żelatynowej kapsułce. Ponadto stwierdzono, że dodatek hydrofilowego niewodnego rozpuszczalnika mieszalnego z rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu zwiększa rozpuszczalność inhibitora proteazy HIV, co pozwala na dalsze zmniejszenie objętości preparatu wymaganej dla dostarczenia skutecznej dawki. Korzystnymi, akceptowalnymi farmaceutycznie rozpuszczalnikami są: glikol polietylenowy i glikol propylenowy. Można też stosować poliwinylopirolidony. Dodatek glikolu polietylenowego i glikolu propylenowego do preparatu inhibitora proteazy HIV w witaminie E-TPGS prowadzi do uzyskania płynnej cieczy, którą można łatwo napełniać miękkie żelatynowe kapsułki, co stanowi korzystną cechę wynalazku.
Gdy związek o wzorze (I) wszedł w skład preparatu razem z mieszaniną witaminy E-TPGS, PEG 400 i glikolu propylenowego, to dostępność biologiczna związku o wzorze (I) nie została niekorzystnie zmieniona w porównaniu z preparatem zawierającym tylko witaminę E-TPGS.
Zgodnie z korzystną realizacją, niniejszy wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierający (a) inhibitor proteazy HIV, (b) rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu i (c) hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik mieszalny ze wspomnianą rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu, przy czym stosunek wagowy (a) do (b) wynosi od około 1:0,5 do około 1:10.
Korzystnie, hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik wybiera się spośród glikolu polietylenowego, glikolu propylenowego i poliwinylopirolidonu. Bardziej korzystnie, hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik jest mieszaniną glikolu polietylenowego, takiego jak glikol polietylenowy 400 i glikolu propylenowego. Ilość hydrofilowego niewodnego rozpuszczalnika w preparatach według wynalazku może zawierać się w zakresie od około 15% do około 95%, tak jak od około 25% do około 60% wagowych.
W korzystnej postaci niniejszy wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, składający się zasadniczo z (a) inhibitora proteazy HTV, (b) witaminy E-TPGS, (c) glikolu polietylenowego i (d) glikolu propylenowego.
187 919
W dalszej korzystnej postaci wynalazek dostarcza preparat farmaceutyczny składający się zasadniczo z (a) estru tetrahydro-3-furanylowego kwasu 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-amino-fenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)-amino]-2-hydroksy-1-fenyloinetylo)propylo]karbami-nowego, |3-(S)-N-(3-tclrćah^^^lr(^)fiiirn^^4(o^^:^;^y^ćU'b(on^4l^))ŁamiK^^^1-(N,Ń-izobul^yl(^^-^'^‘^iminobenzeno-sulfonylo)amino-2-(S)-hydroksy-4-fenylobutanu, (b) witaminy E-TPGS, (c) glikolu polietylenowego i (d) glikolu propylenowego.
Preparaty według wynalazku przedstawia się korzystnie w postaci kapsułek, bardziej korzystnie jako miękkie żelatynowe kapsułki.
Wynalazek obejmuje akceptowalne farmaceutycznie sole, estry lub sole takich estrów związków będących inhibitorami proteazy HIV, szczególnie związku o wzorze (I) lub dowolnego innego związku, które po podaniu bezpiecznej i skutecznej leczniczo ilości związku osobnikowi ludzkiemu są zdolne dostarczyć (bezpośrednio lub pośrednio) aktywny przeciwwirusowo metabolit lub jego pozostałość.
Związki będące inhibitorami proteazy HIV można wytwarzać jak ujawniono w opisach W095/24385, W094/13629, W092/16501, W095/16688, W094/13085, WO/US94/12562, US93/59038, EP 541168, W094/14436, W095/09843, W095/32185, W094/15906, W094/15608, W094/04492, W092/08701, W095/32185, opisie patentowym USA Nr 5.256.783; 5,475.136; 5.461.067; 5.484.926; 5.476.874; 5.475,027; 5.482.947; i 5.475.013, które są tu włączone jako odsyłacze.
Związki o wzorze (I) można wytwarzać jak ujawniono w opisie W094/05639, który tu włączono jako odsyłacz.
Rozpuszczalne w wodzie pochodne tokoferolu można wytwarzać odpowiednimi sposobami estryfikacji. Odpowiednie sposoby będą łatwo oczywiste dla specjalistów z tej dziedziny. Na przykład, witaminę E-TPGS można wytwarzać przez estryfikację glikolu polietylenowego 1000 do grupy kwasowej krystalicznego bursztynianu kwasu d-alfa tokoferylowego, jak ujawniono w opisie patentowym USA Nr 2.680.649 i 5.234.695.
Użyte tu określenie „rozpuszczalnik” oznacza rozpuszczalnik lub współrozpuszczalnik akceptowalny farmaceutycznie lub medycznie, który rozpuszcza związek inhibitora proteazy HIV tworząc roztwór i nie jest zasadniczo niszczący wobec powłoki kapsułki.
Glikole polietylenowe zawierające 300 do 1000 jednostek monomeru glikolu polietylenowego (CH 2 CH2 O) można z powodzeniem stosować jako rozpuszczalniki i glikole polietylenowe o średnim ciężarze cząsteczkowym pomiędzy 300 do 1000 i zawierające około 300 do 400 jednostek monomeru glikolu etylenowego, jak wyżej, można z powodzeniem stosować jako rozpuszczalniki.
Inne, również odpowiednie rozpuszczalniki lub współrozpuszczalniki obejmują, ale bez ograniczenia, glikol propylenowy, alkohol, glicerynę i sorbit. Stężenia rozpuszczalników lub współrozpuszczalników są odpowiednie w zakresie od 0,1% do 10%. Dodatkowo 0 - 10% wody można stosować jako współrozpuszczalnik.
Użyte tu określenie „faza lipofilowa” oznacza jeden lub więcej składników hydrofobowych, takich jak, na przykład, glicerynowe estry kwasów tłuszczowych, estry glikolu propylenowego z kwasami tłuszczowymi i olej roślinny.
Gdy preparaty według wynalazku występują w postaci kapsułek, to powłoka kapsułki może być korzystnie wykonana z żelatyny i może zawierać zmiękczacze, takie jak anidrisorb, glicerynę lub sorbit, wodę, środki konserwujące, środek(-ki) barwiące i środek(-ki) zmętniające. Odsyłaczem jest Remington's Practice of Pharmacy, Martin and Cook, Dwunaste Wydanie, Strony 467 w rozdziale Elastic Capsules do strony 469, dotyczące opisu kapsułek żelatynowych rozpuszczalnych błyskawicznie w przewodzie żołądkowo-jelitowym oraz wytwarzania takich kapsułek, całość została tu włączona jako odsyłacz. Odsyłaczem mogą być też opisy patentowe USA Nr 2.899.361 jak też Nr 2.928.128 dotyczące opisu miękkich kapsułek żelatynowych i ich wytwarzania, oba wspomniane patenty zostały tu włączone jako odsyłacze. Dodatkowo odsyłaczem może też być książka „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” autorstwa Lackman, Lieberman and Kanig (1970), strony, 359 - 389, wydana przez Lea and Febiger, Philadelphia, Pennsylvania, w zakresie opisu technologii miękkich kapsułek z żelatyny, a wspomniane strony tekstu 359 - 389 zostały tu włączone jako odsyłacz.
187 919
Kapsułki według wynalazku mogą być dowolnego kształtu, odpowiednio kapsułki mogą być wydłużone, takie jak elipsoidalne, owalne lub cylindryczne z zaokrąglonymi końcami. Stosuje się odpowiednio zakres około 10 do 1500 mg związku o wzorze (I). Korzystnie, kapsułki mogą zawierać 25 mg, 50 mg, 150 mg lub 200 mg związku o wzorze (I). W szczególności, każda kapsułka zawiera związek o wzorze (I) w postaci roztworu o stężeniu 10 do 1000 mg/ml, przy czym najkorzystniejsze jest stężenie 25 do 500 mg/ml. W tym opisie stężenie oznacza mg związku o wzorze (I)/ml roztworu. Miękkie kapsułki żelatynowe można wybrać spośród dostępnych od różnych wytwórców, w zakresie obejmującym następujące przykłady, aby zapewnić podane uprzednio stężenie. Korzystnie, są to kapsułki podłużne, rozmiar Nr 12 lub owalne, rozmiar Nr 3, białe, matowe, miękkie kapsułki żelatynowe wytwarzane przez RP Scherer, North America.
Korzystny preparat według wynalazku zawiera związek inhibitora proteazy HIV (korzystnie, związek o wzorze (I)), w ilości od około 1% do około 50% wagowych całości roztworu i witaminę E-TPGS w ilości od około 5% do około 100% wagowych całości roztworu, glikol polietylenowy w ilości od około 15% do około 95% wagowych całości roztworu i glikol propylenowy w ilości od około 0,1% do 10% wagowych całości roztworu. Preparat może nieobowiązująco zawierać wodę w ilości od około 0% do 10%.
Użyte tu określenie „ilość skuteczna leczniczo” związku o wzorze (I) oznacza jedną lub więcej kapsułek ujawnionego tu rodzaju, każda kapsułka zawiera korzystnie 25 mg, 50 mg, 150 mg lub 300 mg związku o wzorze (I). Do wstępnego leczenia pacjentów stosuje się dawkę około 100 do 3000 mg związku o wzorze (I), po czym następuje dawka około 100 mg do 5000 mg związku o wzorze (I). Następnie można podawać dawki podtrzymujące 100 do 5000 mg związku o wzorze (I), zależnie od pacjenta. Odpowiedni reżim dawek może obejmować, na przykład, 1200 mg związku o wzorze (I) dwa razy dziennie.
Preparaty według wynalazku mogą występować w różnych postaciach do bezpośredniego podawania doustnego, obejmujących postacie ciekłe, na przykład syropy, zawiesiny lub roztwory. Preparaty według wynalazku mogą zawierać inne akceptowalne farmaceutycznie nośniki, jak zarobki stosowane tradycyjnie w takich preparatach. Tak więc, na przykład, syropy mogą obejmować syrop cukrowy, sorbit lub uwodorniony syrop glukozowy lub sztuczne środki słodzące, takie jak aspartam, sacharyna sodowa, acesulfam K, itd. Zawiesiny mogą zawierać metylocelulozę, mikrokrystaliczną celulozę, karmelozę sodową lub dyspersyjną celulozę. Roztwory mogą zawierać ciekłą glukozę, lewulozę lub ksylit.
Preparaty według wynalazku można wytwarzać stosując sposoby i techniki zwykle stosowane przy wytwarzaniu preparatów w przemyśle farmaceutycznym.
Preparaty według wynalazku można wytwarzać w sposób typowy, na przykład, przez właściwe zmieszanie składników w jednym lub wielu naczyniach, a składniki rozpuszcza się lub zawiesza stosując ustalone techniki farmaceutyczne. Związek inhibitora proteazy HIV można rozpuścić w ciekłej mieszaninie emulgator - rozpuszczalnik, którą ogrzano do około 65 °C dla ułatwienia rozpuszczania. Po całkowitym rozpuszczeniu związku można dodać glikol propylenowy do otrzymanego roztworu. Końcowym roztworem, klarowną płynną cieczą w temperaturze 28 - 35°Ć można napełniać miękkie kapsułki żelatynowe. Taki preparat po rozpuszczeniu w wodzie tworzy klarowny roztwór o ulepszonej dostępności biologicznej.
W preparatach według wynalazku wymagana ilość związku o wzorze (I) zależy od wielu czynników, obejmujących ciężkość leczonego stanu, wiek i stan biorcy i ostatecznie zależy od decyzji prowadzącego lekarza. Zwykle, jednakże, odpowiednia dawka może znajdować się w zakresie od 5 do 100 mg/kg wagi ciała biorcy, dziennie, właściwie 8 do 70 mg/kg wagi ciała, a korzystnie 8 do 50 mg/kg wagi ciała. Pożądana dawka może być korzystnie przedstawiona w postaci jednej, dwóch, trzech, czterech lub więcej pod-dawek podawanych w postaci jednostkowych dawek, na przykład zawierających 25 do 500 mg składnika czynnego w dawce jednostkowej.
Preparaty według wynalazku można stosować do leczenia lub profilaktyki ludzkich zakażeń retrowirusowych, włącznie z zakażeniami HIV i wynikających stąd stanów klinicznych spowodowanych przez te zakażenia, na przykład AIDS, ARC, postępujące uogólnione
187 919 powiększenie węzłów chłonnych (PGL) i stany HIV-surowiczododatnie i AIDS-przeciwciała dodatnie.
Preparaty według wynalazku można stosować w terapii medycznej w połączeniu z innymi środkami leczniczymi odpowiednimi dla leczenia zakażeń HIV, takimi jak inhibitory nukleozydów odwrotnej transkryptazy, na przykład zidovudine, zalcitabine, lamivudine, didanosine, stavudine, 5-chloro-2',3'-dideoksy-3'-fluorydyna i (2R,5S)-5-ffuoro-1-[2-hydroksymetylo)1,3-oksatiolano-5-ylo]cytozyna; inhibitory nie-nukleozydów odwrotnej transkryptazy, na przykład nevirapine, TIBO i a-APA; inhibitory proteazy HIV, na przykład saquinavir, indinavir i ritonavir; inne środki anty-HIV, na przykład rozpuszczalny CD4; modulatory immunologiczne, na przykład interleukin II, erytropoetin, tucaresol i interferony, na przykład a-interferon.
Składniki takiej łączonej terapii można podawać równocześnie, bądź w postaci oddzielnych lub też łączonych preparatów lub w różnym czasie, np. kolejno, tak, aby uzyskać łączony skutek.
Rysunek 1 przedstawia rozpuszczalność związku o wzorze (I) przy zmiennym pH.
Następujące przykłady podano dla objaśnienia wynalazku lecz bez ograniczania jego racjonalnego zakresu.
Przykład 1
Wytworzono następujący ciekły preparat:
1) Skład
Składnik Ilość (mg/kapsułkę)
Związek o wzorze (I) 150,0
Witamina E-TPGS 400,ΰ
Glikol polietylenowy 400NF 200,,
Glikol propylenowy USP 33,55
2) Sposób wytwarzania
Cztery (4) kilogramy (kg) witaminy E-TPGS (z firmy Eastman Chemical Co.) ogrzewano w 50°C aż do upłynnienia. Do upłynnionej witaminy E-TPGS dodano 2,005 kg glikolu polietylenowego 400 (PEG 400) (o małej zawartości aldehydu, <10 ppm, z firmy Union Carbide lub Dow Chemical Co.) ogrzanego do 50°C i mieszano razem aż do otrzymania jednorodnego roztworu. Uzyskany roztwór ogrzano do 65°C. 1,5 kg związku o wzorze (I) rozpuszczono w upłynnionym roztworze witaminy E-TPGS i PEG 400. 0,395 kg glikolu propylenowego dodano w temperaturze pokojowej i mieszano razem aż do otrzymania jednorodnego roztworu. Roztwór ochłodzono do 28 - 35°C. Następnie roztwór odgazowano. Mieszaninę kapsułkowano korzystnie w temperaturze 28 - 35°C napełniając porcjami równoważnymi wagowo 150 mg związku bez substancji lotnych miękkie kapsułki żelatynowe, podłużne, rozmiaru 12, białe, matowe, stosując maszynę do napełniania kapsułek. Powłoki kapsułek suszono do uzyskania stałej wilgotności napełnionej porcji 3 - 6% wody i twardości powłoki 7-10 newtonów, po czym umieszczono w odpowiednim pojemniku.
Przykład 2
Farmakokinetyka Związku o Wzorze (I) u Szczurów i Psów Gończych
Farmakokinetykę związku o wzorze (I), po podawaniu dożylnym i doustnym oceniono u Hsd: Sprague Dawley SD szczurów dla dawek 10,24,1 i 50 mg/kg, rozpuszczonych w PEG 400. Farmakokinetykę prowadzono też przy użyciu Bursztynianu D-alfa tokoferylo PEG 1000 (TPGS) i mieszanin witaminy E-TpGS, PEG 400 i glikolu propylenowego u szczurów Hsd i psów gończych.
Farmakokinetyka Szczurów
Związek o wzorze (I) podawano indywidualnie grupom czterech kaniulowanych szczurów Hsd drogą zastrzyku dożylnego w dawkach 10 i 50 mg/kg lub przez zgłębnik w dawkach 10, 24,1 i 50 mg/kg rozpuszczone w PEG 400. Cztery inne zwierzęta otrzymały indywidualne kapsułki zawierające związek o wzorze (I) w roztworze z PEG 400 i witaminą E-TPGS przy średniej dawce 11 mg/kg. Próbki krwi pobierano w różnym czasie od 2 min do 7 godz po podaniu dawki. Główne parametry farmakokinetyczne związku o wzorze (I) zestawiono w tabeli 1.
Farmakokinetyka Psów gończych
Główne parametry farmakokinetyczne związku o wzorze (I) zestawiono w tabeli 2.
187 919
Tabela 1
Farmakokinetyka związku o wzorze (I) u szczurów dla różnych preparatów
Preparat Dawka/podawanie Cmax Tmax AUC F
% wagowe (mg/kg) (μΜ) (godz.) (μΜ · godz.)
10 mg/mL (I) 10 mg/kg
w roztworze dożylnie 42,6 ± 12,2 2 mina 9,0 ± 1,0
PEG400 dożylnie 2,6 ± 1,3 0,4 ± 0,2 2,6 ±0,3 29%
10 mg/mL (I) 50 mg/kg
w roztworze dożylnie 107 ± 11 2 mina 71,5 ±43
PEG400 dożylnie 7,9 ±3,4 0,9 ± 0,2 18,2 ±8,6 25%
250 mg/gm (I) 24,1
w roztworze mg/kg 0,8 ±0,3 2,5 ±2,2 2,5 ±0,8 11,6%b
PEG400 doustnie
21,8% (I) 63,3% Wit E-TPGS 11 mg/kg 1,4 ±0,7 2,3 ±2,3 2,6 ±1,2 26,3%b
14,9% inne składniki buforowe doustnie
25% (0 60,75% Wit E-TPGS 14,25% inne składniki buforowe 21 mg/kg doustnie 2,7 ±1,4 2,7 ±2,0 5,2 ±2,5 27,5%b
23,2% (I) 27,2% PEG400 44,8% Wit E-TPGS 4,8% Glikol propylenowy 11 mg/kg doustnie 2,8 ± 1,1 1,1 ±0,6 4,2 ± 1,6 42,4%b
Każdy zestaw wartości są to średnie ± standardowe odchylenie “ pobranie najwcześniejsze, stężenie nie ekstrapolowane do pierwotnego b wartość F normalizowana dla podawania dożylnego 10 mg/kg
Cmax: Maksymalne stwierdzone stężenie obliczone na podstawie stwierdzonych poszczególnych poziomów Tmax: czas, w którym stwierdzono maksymalne stężenie, obliczony na podstawie stwierdzonych poszczególnych poziomów AUC' Obszar pod krzywą stęzenie/czas, określony dla poszczególnych zwierząt
F- Dostępność biologiczna określona jako AUCdoustnie/AUCdozylnie
Wszystkie procenty są procentami wagowymi.
187 919
Tabela 2
Farmakokinetyka związku o wzorze (I) u Psów gończych Różne preparaty zawierające 150 mg związku o wzorze (I) w kapsułce
Preparat Cmax Tmax AUC Dawka
% wagowe (μΜ) (godz.) (μΜ - godz.) (mg/kg)
21,8% (1) 63,3% Wit E-TPGS 14,9% inne 11,1 ±1 1,6 ±0,9 29,3 ± 5,3 15,3
składniki buforowe 8
23,2% (1) 27,2% PEG400 44,8% Wit E-TPGS 13,6 ±2 1,1 ±0,6 32,9 ±7,4 15,3
4,8% Glikol propylenowy 3
20,0% (I) 39,0% PEG400 39,0% Wit E-TPGS 13,1 ±4 0,6 ±0,4 30,5 ± 11 15,3
2% Glikol propylenowy 4 2
Każdy zestaw wartości są to średnie ± standardowe odchylenie
Cmax: Maksymalne stwierdzone stężenie obliczone na podstawie stwierdzonych poszczególnych poziomów Tmax: czas, w którym stwierdzono maksymalne stężenie, obliczony na podstawie stwierdzonych poszczególnych poziomów AUC: Obszar pod krzywą stężenie/czas, określony dla poszczególnych zwierząt
Wszystkie procenty są procentami wagowymi.
Tabela 3
Oceny parametrów farmakokinetycznych (średnie ± SD; n = 3) po doustnym podaniu związku o wzorze (1) (300 mg) psom
Preparat Cmax (Pg/mL) Tmax (godz.) t/2 (godz.) AUC (0 do 24 h) (godz. x pg/mL)
Suche napełnienie 0 0 0 0
PVP zawiesina 0,03 ± 0,01b 3,0 ± 0 1,2 ±0,1 0,12 ± 0,04b
PEG400 3,85 ± 1,25 1,1 ±0,9 4,2 ± 1,7 12,2 ± 1,46
20% Wit E-TPGS 5,41 ±0,69 1,7 ±0,6 3,6 ± 0,8 22,1 ±4,52
25% Wit E-TPGS 5,03 ±0,44 1,7 ±0,6 2,0 ±0,8 20,6 ±4,85
30% Wit E-TPGS 8,24 ±0,12 1,3 ±0,6 2,0 ±0,7 23,5 ±4,97
40% Wit E-TPGS 6,92 ± 0,94 1,7 ±0,6 1,9 ±0,6 24,4 ±4,55
50% Wit E-TPGS (CTM) 7,63 ± 1,46 1,7 ±0,6 2,5 ± 1,3 26,8 ±8,27
a(n=1) b Normalizowane dla dawki 300 mg
187 919
{“|/]OUL1) p^ouiezozsndzoa
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego, zawierający inhibitor proteazy HIV oraz znany nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera jako inhibitor proteazy hIv (a) ester tetrahydro-3-ftiranylowy kwasu 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-amino-fenylo)sulfonylo] -(2-metylopropylo)amino] -2-hydroksy-1 -fenylometylo)propylo]karbaminowego (b) rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu i (c) hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik mieszalny z rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu, przy czym stosunek wagowy składnika (a) do (b) wynosi od 1:0,5 do 1:10, a składniki (a), (b) i (c) utrzymują preparat w postaci płynnej cieczy.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera (a) ester tetrahydro-3-furanylowy kwasu 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo]-(2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-fenylometylo)propylo]karbaminowego w ilości 1 - 50% wagowo w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu, (b) rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu w ilości 10 - 60%) wagowo w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu i (c) hydrofilowy niewodny rozpuszczalnik mieszalny z rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu w ilości 25 - 60% wagowo w przeliczeniu na całkowity ciężar preparatu, a składniki (a), (b) i (c) utrzymują preparat w postaci płynnej cieczy.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera co najmniej 20% wagowo rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosunek wagowy składnika (a) do (b) wynosi od 1:0,5 do 1:1,3.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalną w wodzie pochodną tokoferolu zawiera witaminę E-TPGS.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako hydrofilowy, niewodny rozpuszczalnik zawiera glikol polietylenowy, glikol propylenowy lub poliwinylopirolidon.
  7. 7. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zasadniczo składa się z (a) estru tetrahydro-3-furanylowego kwasu 3S-[3R*(1R*,2S*)]-[3[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-fenylometylo)propylo]karbaminowego (b) witaminy E-TPGS, (c) glikolu polietylenowego i (d) glikolu propylenowego, przy czym składniki (a), (b) , (c) i (d) utrzymują praparat w postaci płynnej cieczy.
  8. 8. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać kapsułki.
  9. 9. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać roztworu.
  10. 10. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego określonego w zastrz. 1 drogą rozpuszczania składników, znamienny tym, że (a) ester tetrahydro-3-fura-nylowy kwasu 3S-[3R*(lR*,2S*)]-[3-[[(4-aminofenylo)suffonylo](2-me1ylopropylo)amino]-2-hydroksy-1-fenylometylo)propylo]karbaminowego rozpuszcza się w mieszaninie (b) rozpuszczalnej w wodzie pochodnej tokoferolu i (c) hydrofilowego, niewodnego rozpuszczalnika, przy czym składniki (a) i (b) stosuje się w stosunku wagowym składnika (a) do (b) wynoszącym od 1:0,5 do 1:10.
PL32891697A 1996-03-22 1997-03-21 Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV PL187919B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1389396P 1996-03-22 1996-03-22
GBGB9606372.2A GB9606372D0 (en) 1996-03-26 1996-03-26 Pharmaceutical formulations
PCT/EP1997/001438 WO1997035587A1 (en) 1996-03-22 1997-03-21 Compositions comprising an hiv protease inhibitor such as vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328916A1 PL328916A1 (en) 1999-03-01
PL187919B1 true PL187919B1 (pl) 2004-11-30

Family

ID=26308992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL32891697A PL187919B1 (pl) 1996-03-22 1997-03-21 Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JP3117726B2 (pl)
AR (1) AR006345A1 (pl)
BG (1) BG64457B1 (pl)
CO (1) CO4790151A1 (pl)
HU (1) HU228026B1 (pl)
ID (1) ID16781A (pl)
IL (1) IL126185A (pl)
MY (1) MY126358A (pl)
OA (1) OA10880A (pl)
PL (1) PL187919B1 (pl)
TW (1) TW455491B (pl)
WO (1) WO1997035587A1 (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998008490A1 (en) * 1996-09-01 1998-03-05 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
AU8145198A (en) * 1997-06-16 1999-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
ES2140329B1 (es) * 1997-12-04 2000-10-16 Univ Granada Utilizacion de acido maslinico como inhibidor de proteasas para el tratamiento de la enfermedad causada por los virus de la inmunodeficiencia adquirida.
GB9812189D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Methods and compositions for increasing penetration of HIV protease inhibitors
CA2432527A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US7423004B2 (en) 2003-01-31 2008-09-09 Smithkline Beecham Corporation Solid dispersion compositions
US20060068007A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Class of surfactant-like materials
CN101031284A (zh) * 2004-09-30 2007-09-05 伊斯曼化学公司 使亲脂性药物增溶而无显著外排抑制作用的含有维生素e tpgs分子的药物制剂和该制剂的用途
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
ITRM20120331A1 (it) 2012-07-12 2014-01-13 Guidotti & C Spa Labor Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1677092A (en) * 1991-03-20 1992-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
ATE163926T1 (de) * 1991-11-08 1998-03-15 Merck & Co Inc Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
KR100333016B1 (ko) * 1992-12-29 2002-11-22 아보트 러보러터리즈 레트로바이러스성프로테아제억제화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
CA2153777A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 Siegfried H. Reich Hiv protease inhibitors
WO1995012583A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Merck & Co., Inc. New quinazolines as inhibitors of hiv reverse transcriptase
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
AU692509B2 (en) * 1993-12-15 1998-06-11 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors
MX9603909A (es) * 1994-03-07 1997-03-29 Vertex Pharma Derivados de sulfonamida como inhibidores de proteasa aspartilo.
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
CA2221145A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs

Also Published As

Publication number Publication date
IL126185A0 (en) 1999-05-09
ID16781A (id) 1997-11-13
JP2000500504A (ja) 2000-01-18
PL328916A1 (en) 1999-03-01
IL126185A (en) 2003-05-29
OA10880A (en) 2001-10-11
WO1997035587A1 (en) 1997-10-02
JP3117726B2 (ja) 2000-12-18
BG64457B1 (bg) 2005-03-31
BG102838A (en) 1999-09-30
CO4790151A1 (es) 1999-05-31
TW455491B (en) 2001-09-21
AR006345A1 (es) 1999-08-25
MY126358A (en) 2006-09-29
HU228026B1 (en) 2012-08-28
HUP9901887A2 (hu) 1999-12-28
HUP9901887A3 (en) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20020077328A1 (en) Selective cyclooxygenase-2 inhibitors and vasomodulator compounds for generalized pain and headache pain
US6730679B1 (en) Pharmaceutical formulations
PL187919B1 (pl) Preparat farmaceutyczny do podawania doustnego zawierający inhibitor proteazy HIV oraz sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego zawierającego inhibitor proteazy HIV
BG66221B1 (bg) Фармацевтични разтвори на модафинилови съединения
NZ539046A (en) Chemotherapeutic self-emulsifying microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20170022179A1 (en) Compositions, dosages, and methods of using tetrahydrocannabinol derivatives
KR100484695B1 (ko) 제약 조성물
BRPI0721741A2 (pt) mÉtodo de tratamento de diabetes
AU724239B2 (en) Compositions comprising an HIV protease inhibitor such as VX 478 and a water soluble vitamin E compound such as vitamin E-TPGS
KR100472581B1 (ko) Vx478과같은hiv프로테아제억제제및비타민e-tpgs와같은수용성비타민e화합물을포함하는조성물
KR20140100170A (ko) 셀레콕시브 경구투여용 조성물
US20180042857A1 (en) Soft gelatin capsules containing fexofenadine
US20060141028A1 (en) Cyclosporin formulations
UA67723C2 (en) Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation
US20060217320A1 (en) Soft gel formulations for saquinavir
WO2011080246A1 (en) Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine
WO2016134200A1 (en) Soft gelatin capsules containing fexofenadine