KR100484695B1 - 제약 조성물 - Google Patents

제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100484695B1
KR100484695B1 KR10-1999-7008690A KR19997008690A KR100484695B1 KR 100484695 B1 KR100484695 B1 KR 100484695B1 KR 19997008690 A KR19997008690 A KR 19997008690A KR 100484695 B1 KR100484695 B1 KR 100484695B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lamivudine
range
amount
less
Prior art date
Application number
KR10-1999-7008690A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010005624A (ko
Inventor
니곡-안 티 니궤엔
워런 엠. 케시
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9706295.4A external-priority patent/GB9706295D0/en
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20010005624A publication Critical patent/KR20010005624A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100484695B1 publication Critical patent/KR100484695B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일}-(1H)-피리미딘-2-온((-)-2'3'-디데옥시,3'-티아시티딘, 에피비르(Epivir, 등록상표), 라미부딘(lamivudine))을 함유하는 신규 제제 및 의학 치료 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

제약 조성물 {Pharmaceutical Compositions}
본 발명은 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온((-)-2',3'-디데옥시,3'-티아시티딘, 에피비르(Epivir, 등록상표), 라미부딘(lamivudine))을 함유하는 신규 제약 조성물 및 의학 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
레트로바이러스(Retrovirus)는 RNA 바이러스의 아군을 형성하는 것으로서, 복제를 하기 위해 먼저 그의 게놈의 RNA를 DNA로 "역전사" 해야한다("전사"라 함은 통상적으로 DNA로부터 RNA를 합성하는 것을 말한다). DNA가 형성되면, 바이러스의 게놈은 복제를 하기 위해 숙주 세포의 게놈으로 도입되어 숙주 세포의 전사/번역 기구를 이용할 수 있다. 일단 도입된 바이러스 DNA는 실제적으로 숙주 DNA와 구별할 수 없고 바이러스는 이러한 상태로 세포의 수명기간 동안 지속될 수 있다.
레트로바이러스의 한 종류인 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)는 AIDS(후천성 면역 결핍증), 또는 종종 AIDS로 발전되는 증상의 환자로부터 재현가능하게 단리되어 왔다. AIDS는 환자가 치명적인 기회감염에 걸리기 쉬운 면역억제 또는 면역파괴적 질병이다. AIDS는 T-세포, 특히 CD4 표면 마커를 가지는 헬퍼-인듀서(helper-inducer) 서브세트의 점진적인 고갈과 관련되어 있다는 것을 특징으로 한다. HIV는 세포변성적이며, CD4 마커를 갖는 T-세포를 우선적으로 감염 및 파괴하는 것으로 여겨져서, 현재는 HIV가 AIDS의 병원체인 것으로 일반적으로 인식되어 있다. AIDS 관련 증후군(AIDS-related complex, ARC), 진행성 전신화 임파선증(progressive generalized lymphadenopathy, PGL), 카포시 육종(Karposi's sarcoma), 혈소판감소적 자반병(thrombocytopenic purpura), AIDS 관련 신경학적 질병, 예를 들어 AIDS성 복합 치매(AIDS dementia), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 또는 열대성 대부전마비(tropical paraparesis), 및 또한 항HIV 항체 양성 및 HIV 양성 질환 등의 임상적 질환과 무증상 환자에서의 이러한 질환도 적합한 항바이러스 요법으로 치료될 수 있는 질환이다.
점점 심각한 국제적 보건 문제의 원인물질로서 인식되고 있는 또다른 RNA 바이러스는 비(non)A형, 비B형 간염 바이러스이다. 현재 만성인 수혈 후의 비A형, 비B형 간염 바이러스 환자 중 80% 이상이 C형 간염 바이러스로 확인된 바이러스가 원인인 것으로 밝혀졌고, 이 바이러스는 아마도 혈액 생성물을 B형 간염에 대해 선별하는 임상적 세팅에서 사실상 모든 경우의 수혈 후 간염의 원인이 될 것이다. 급성 C형 간염 감염 환자 중 약 50%는 여러 달의 기간에 걸쳐 자연적으로 치유되지만, 나머지는 만성으로 되고, 모든 경우가 그렇지는 않지만 많은 경우, 만성 활성적 간염은 간경변 및 간세포암의 가능성이 뒤따른다. C형 간염 바이러스 게놈의 구조는 명료하게 밝혀져 있고 이 바이러스는 플래비바이러스와 유사한 단일 스트랜드 RNA 바이러스로 특성이 분류되었다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 사람을 감염시키는 짧은 길이의 DNA를 함유하는 바이러스이다. 이것은 헤파드나바이러스로 알려진 바이러스와 밀접하게 관련된 종류의 한 부류이며, 이러한 종류에 속하는 각 바이러스는 마못 및 오리 등의 포유류 또는 조류 숙주 중 어느 하나를 선택적으로 감염시킨다. 헤파드나바이러스 게놈의 복제 메카니즘에 대한 최근의 연구에서 RNA 중간체의 역전사의 중요성이 지적되고 있는데, 이는 역전사 효소(reverse transcriptase)가 논리적 화학치료의 표적이라는 것을 시사하는 것이다, HBV는 전세계적으로 중요한 바이러스 병원체이다. 이 바이러스는 1차 간세포암과 병인학적으로 관련되어 있고, 전세계 간암의 80%의 원인이 되는 것으로 여겨진다. HBV에 의한 감염시 임상적 영향의 범위는 두통, 발열, 불쾌감, 메스꺼움, 구토, 식욕부진 및 복부통에 이른다. 이 바이러스의 복제는 일반적으로 사람에서 수 주 또는 수 개월 지속되는 회복 단계를 갖는 면역 반응에 의해 조절을 받지만, 감염은 보다 심한 상기 요약된 지속적인 만성 간 질병을 초래할 수 있다.
미국 특허 제5,047,407호에는 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온(에피비르 (Epivir,등록상표), 라미부딘(lamivuidin))과, 바이러스 감염 치료 및 예방에 있어서 그의 용도가 개시되어 있다. 라미부딘은 HIV 및 다른 바이러스, 예를 들어 HBV에 대하여 항바이러스 활성을 가지는 것으로 입증되었다. 임상적으로 현재 사용되고 있는 라미부딘의 액체 제제는 디소듐(에틸렌디니트릴로)테트라아세테이트 이수화물(에데테이트 디소듐, EDTA) 및 6%(v/v) 에탄올을 함유한다. 그러나, 에탄올 또는 다른 진정제 및 EDTA 또는 다른 불필요한 산화방지제를 함유하지 않는 액체 제제는 특히 소아과 용도와, 신장 또는 간장이 손상된 성인에 유리한 것으로 여겨진다.
세균, 효모 및 곰팡이에 대한 방부 효과를 지속하기 위해 알콜 및 EDTA를 첨가하는 것이 필요한 것으로 여겨진다. 킬레이트제인 EDTA는 보통 그램 음성 미생물 세포벽의 안정성의 원인이 되는 Mg2+ 및 Ca2+ 이온을 킬레이팅하여 많은 항균제의 활성에 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 니궤엔 (Nguyen) 등은 라미부딘 경구용 용액의 방부 효능에 영향을 미치는 인자에 대한 연구에서, 방부 효능은 EDTA 농도를 증가시키고 4.5에서 7.5로 pH를 증가시킴으로써 개선되었다고 보고하였다[Nguyen, N-A. T., et. al., Drug Development and Industrial Pharmacy 21, 14, 1671-1682, 1995]. 동일한 연구에서 라미부딘의 화학적 안정성은 pH를 4.5에서 7.5로 증가시킴에 따라 증가되었다고 보고되었다. 방부 효능은 pH 7.5에서 가장 높지만, pH가 4.5에서 7.5로 증가하면 히드록시벤조에이트의 에스테르(이하 파라벤으로 언급)와 같은 방부제의 상당한 분해를 일으키는 것으로 보고되었다. 모든 제제는 세균 및 효모에 대해 효과적이지만, 곰팡이인 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger)에 대해서는 효과적이지 않다.
웰즈(Wells) 등은 라미부딘 경구용 용액의 방부 효능에 미치는 알콜 농도의 영향을 평가하기 위한 연구에서, 라미부딘 경구용 용액으로부터 알콜을 감소 또는 제거시키면 허용할 수 없는 방부 효능을 초래하는 것으로 보고하였다[Wells, et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S171, 1993].
라미부딘은 현재 0.01% EDTA, 0.12%(w/v) 메틸 파라벤, 0.015% 프로필 파라벤 및 6% 에탄올 함유하는 pH 5.5의 제제로 제형화되고 있다. 이러한 제제에서, EDTA는 pH 및 방부 효능 모두를 지속하는 기능을 한다. 이러한 파라벤의 농도 및 pH에서, 에탄올은 미국 약전(United States Pharmacopeia, USP) 표준(United States Pharmacopeia 23, <51>, p. 1681, 1995), BP 표준(Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix ⅩⅥ C, 1995) 및 PhEur 표준(Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter Ⅷ. 14, 1992)에 의거한 항균 방부제 유효성(Antimicrobial Preservatives Effectiveness, APE) 시험을 통과하기 위해 필요하다. 파라벤의 화학적 안정성을 보존하기 위해 pH를 5.5로 유지하였다. 본 발명자들은 놀랍게도 라미부딘을 pH 5.5 초과로 제형화하고 (도 1), 파라벤의 농도를 에탄올 함유 제제 중 파라벤 농도의 20 내지 25%만큼 증가시키는 경우 방부 효과가 급격히 증가한다는 것을 밝혀 내었다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 따른 라미부딘 경구용 제제가 에탄올 및 EDTA가 없으면서 방부 효능 및 화학적 안정성을 유지함을 밝혀 내었다.
본 발명의 목적은 라미부딘과, 에탄올 및 EDTA가 없으면서 방부 효능을 지속하는 방부계를 포함하는 제약 조성물 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 안전 및 치료상 유효량의 라미부딘 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 및 방부 효능을 부여하고 지속하기에 충분한 농도의 파라벤을 함유하는 방부계를 포함하고(comprise), 실질적으로 에탄올 및 EDTA가 없는 pH 5.5 초과의 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 "안전 및 치료상 유효량"이라 함은 약물 또는 약제가 투여되는 포유동물의 조직에 심각한 해를 입히지 않으면서 사람 또는 다른 포유동물의 질병을 경감 또는 반전 또는 치료하기에 충분한 양의 약물, 화합물, 조성물, 약품 또는 약제를 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용가능한 유도체"라 함은 수여자에게 투여시 목적하는 활성 성분, 또는 그의 임의의 활성 대사물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 모든 제약상 허용가능한 염, 용매 화합물, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 모든 다른 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 "실질적으로 없다"라는 것은 제약 조성물에 영향을 미치는 물질 또는 유리한 물질보다 더 적은 양으로 존재하는 것을 의미한다. 실질적으로 에탄올이 없는 제약 조성물은 예를 들어, 3% 미만의 에탄올, 유리하게는 0 내지 1%의 에탄올을 함유할 수 있다. 실질적으로 EDTA가 없는 제약 조성물은 예를 들어, 0.005% 미만의 EDTA를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 "방부 효능" 또는 "방부제 유효성"이라 함은 조성물이 프로토콜 [<51>, p. 1681, United States Pharmacopeia, 1995]에 정의된 USP 표준을 충족한다는 것을 의미한다. 방부제는 (a) 생균의 농도가 14일 내로 초기 농도의 0.1% 이하로 감소되거나, (b) 생효모 및 생곰팡이의 농도가 처음 14일 동안 초기 농도 이하로 유지되거나, (c) 시험 미생물 각각의 농도가 28일 간의 시험 기간 중 나머지 기간 동안 지정된 수준 이하로 유지된다면 조사된 제품에서 유효하다. 유사 기준이 BP 표준(Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix ⅩⅥ C, 1995) 및 PhEur 표준(Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter Ⅷ. 14, 1992)에 대해 정의되어 있다.
본원에 사용된 "방부계"라 함은 방부 효능을 일으키는 성분 및 조건(예를 들어, pH)을 의미한다.
당업자는 본원에서 치료라 함이 확립된 질병, 감염 또는 그 증상의 예방 및 치료 모두까지 확장하여 언급하는 것임을 인식할 것이다.
본원에 사용된 "EDTA"라 함은 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미하며, 그 예로는 디소듐 EDTA(에데테이트 디소듐, (에틸렌디니트릴로)테트라아세트산 디소듐염, 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산염), 칼슘 디소듐 EDTA, 나트륨 철(Ⅲ)EDTA 등이 있다.
본 발명의 조성물은 안전 및 유효량의 제약상 허용가능한 담체와 함께 안전 및 치료상 유효량의 라미부딘 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매 화합물 및 유도체를 사용한다.
본 발명의 한 측면에 따라, 실질적으로 에탄올 및 EDTA가 없고 라미부딘 및 파라벤을 포함하는 pH 5.5 초과로 제형화된 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제제의 pH는 5.56 내지 7.4, 유리하게는 5.56 내지 6.5, 가장 유리하게는 5.8 내지 6.2의 범위, 특히 약 6.0일 수 있다.
본 발명에 따라, 히드록시벤조에이트의 에스테르(파라벤), 또는 메틸 및 프로필 파라벤과 부틸 및 프로필 파라벤 배합물을 비롯한 상기 에스테르의 배합물이라면 어떠한 것이든지 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 함유하는 라미부딘 제제가 제공된다. 경구용 용액 및 현탁액에 있어서, 메틸 파라벤의 농도 범위는 0.096 내지 0.2%(0.96 ㎎/mL 내지 2 ㎎/mL)이고, 프로필 파라벤 농도의 범위는 0.01% 내지 0.02%(0.1 내지 0.2 ㎎/mL)일 수 있다.
유리하게는, 메틸 파라벤 농도의 범위는 0.15 내지 0.2%(1.5 ㎎/mL 내지 2 ㎎/mL)이고, 프로필 파라벤 농도의 범위는 0.018% 내지 0.019%(0.18 내지 0.19 ㎎/mL)일 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 5.5 초과의 pH를 제공하는 어떠한 적절한 완충제이든지 사용될 수 있다. 유리하게는, 시트르산나트륨 또는 인산나트륨이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에는 임의로는 희석제, 가용화제, 풍미제, 점도 증가제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 감미제, 완충제 또는 통상 당업계에 사용되는 모든 부형제가 사용될 수 있다.
라미부딘의 제조 방법은 모두 본원에 참고로 채택된 국제 공개 제92/20669호 및 동 제95/29174호에 기재되어 있다.
사람 환자에게 안전 및 치료상 유효량의 화합물을 투여하는 경우 항바이러스 활성 대사물 또는 그의 잔류물을 (직접 또는 간접적으로)제공할 수 있는 라미부딘의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 이러한 라미부딘 에스테르의 염, 또는 다른 모든 화합물이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 조성물은 조성물의 물리 및 화학적 특성에 적합하고 경구용 투여 형의 제조 분야의 당업자가 통상 사용하는 방법 및 기술을 이용하여 제형화할 수 있다[Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., 1995] .
본 발명에 따른 제제는 액체형, 예를 들어 시럽, 현탁액 또는 용액을 비롯하여, 직접 경구 투여하기에 적합한 여러 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 이러한 제제에 통상 사용되는 부형제와 같은 다른 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 즉, 이러한 것의 예로서 시럽에는 당 시럽, 소르비톨 또는 수소화된 글루코스 시럽이 있을 수 있다. 현탁액은 현탁화제, 예를 들어 메틸셀룰로스, 미결정성 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐 또는 분산가능한 셀룰로스를 포함할 수 있다. 용액은 감미제, 예를 들어 액체 글루코스, 라에불로스, 자일리톨, 말티톨 또는 리카신을 포함할 수 있다. 제제는 임의로 인공 또는 천연 향으로 풍미를 더할 수 있다.
제제는 경구용 투여에 적합한 다른 물질을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여형으로 제공되며, 제약 업계에 잘 공지되어 있는 어떠한 방법으로든지 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성성분을 담체와 함께 균일하고 치밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 제약 산업 분야에서 제제 제조시 통상 사용되는 방법 및 기술로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제제에 있어서, 요구되는 라미부딘의 양은 치료할 질병의 심도와, 수여자의 연령 및 질병을 비롯한 다수의 요인에 따라 다를 것이고, 궁극적으로는 담당 의사의 판단에 달려 있다. 그러나, 일반적으로 적절하며 유효한 투여량은 1일 당 수여자의 체중 kg 당 0.1 내지 20 ㎎, 유리하게는 0.1 내지 5 ㎎의 범위일 수 있다. 목적하는 투여량은 바람직하게는, 예를 들어 0.1 내지 100 ㎎/mL, 유리하게는 5 내지 20 ㎎/mL을 함유하는 투여량으로 1, 2, 3, 4회 이상의 분할 투여량으로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 HIV 감염을 비롯한 사람의 레트로바이러스 감염과, 이러한 감염 결과로 초래된 임상적 질환, 예를 들어, AIDS, ARC, 진행성 전신화 임파선증(PGL) 및 HIV-혈청양성 및 AIDS-항체-양성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 사람 B형 간염(HBV) 감염 및 이러한 감염의 결과로 인한 임상적 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 의약 치료시 HIV 감염의 치료에 적합한 다른 치료제, 예를 들어 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예컨대, 지도부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 5-클로로-2',3'-디데옥시-3'-플루오로유리딘 및 (2R,5S)-5-플루오로-1-[2-(히드록시메틸)1,3-옥사티올란-5-일]시토신, 1592U89; 비뉴클레오시드(non-nucleoside) 역전사효소 억제제(예컨대, 네비라핀, TIBO 및 α-APA); HIV 프로테아제 억제제(예컨대, 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 141W94); 다른 HIV 억제제(예컨대, 가용성 CD4); 면역 조절인자(예컨대, 인터루킨 Ⅱ, 에리트로포에틴, 투카레솔) 및 인터페론(예컨대, α-인터페론)과 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 의약 치료시 HBV 감염의 치료에 적합한 다른 치료제, 예를 들어 α-인터페론과 배합하여 사용할 수 있다.
이러한 배합 치료의 성분들은 개별 또는 배합된 제제 중 어느 하나로 동시에, 또는 시간을 달리하여, 예를 들어 배합된 효과가 달성되도록 연속으로 투여될 수 있다.
다음의 비제한적 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며 그 정당한 범위를 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1>액체 제제는 다음과 같이 제조하였다.
1) 조성물
성분 양/1000 리터 배치
라미부딘* 10.00 ㎏
수크로스 200.0 ㎏
메틸히드록시벤조에이트 1.50 ㎏
프로필 히드록시벤조에이트 180 g
인공 딸기향 800 g
인공 바나나향 600 g
시트르산나트륨 이수화물 11 g
무수 시트르산 1 g
프로필렌 글리콜** 19.4 ℓ
NaOH/HCl, 필요에 따라 조절 pH 6.0
정제수 전체 1000 ℓ되게 하는 부피
*양은 순도에 대해 보정될 수 있음** 프로필렌 글리콜의 부피는 진밀도 1.033 g/mL를 이용하여 중량 단위로 계산하였음
2) 제조 방법
적당한 크기의 보조 용기에 프로필렌 글리콜 19.4 ℓ을 첨가하였다. 메틸 히드록시벤조에이트 1.50 ㎏ 및 프로필 히드록시벤조에이트 180 g을 프로필렌 그릴콜에 혼합하면서 첨가하고 용해되도록 혼합하였다. 혼합기가 부착된 스테인레스강 용기에 정제수를 투여하였다. 혼합하면서 파라벤 및 글리콜 용액, 수크로스 200.0 ㎏, 무수 시트르산 1 g, 시트르산나트륨 이수화물 11 g, 인공 딸기향 800 g, 인공 바나나향 600 g 및 라미부딘 10 ㎏을 첨가하고 혼합하였다. 201.65 ㎏이 되도록 충분한 양의 정제수를 첨가하고 혼합하였다. 용액으로부터 샘플을 만들어 pH를 측정하고 pH 6.0으로 조절하였다. 용액을 세정 여과기를 통해 적당한 크기의 수용 용기로 여과하였다.
<실시예 2>
미국 약전(United States Pharmacopeia 23, <51>(1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville Md., 1994, p. 1681)에 기재된 방법을 수행하여 항균 방부 효능을 시험하였다.
에탄올이 없는 라미부딘 10 ㎎/mL의 경구용 용액에 대한 항균 방부 효능 시험 결과
시험 미생물 접종수/mL 각 배양시간(일)에서의 로그 감소
7 14 21 28
스태필로코카스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 9.6x105 5.50 5.98 5.98 5.98
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 8.0x105 5.90 5.90 5.90 5.90
슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 1.7x105 5.23 5.23 5.23 5.23
칸디다 알비칸스(Candida albicans) 9.6x105 3.69 5.98 5.98 5.98
아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger) 1.4x105 4.55 5.15 5.15 5.15
<설명>
효모 및 곰팡이(에이.니거, 씨.알비칸스(C. albicans)): 14일까지 1log 감소, 28일까지 증가 없음.
세균: 14일까지 3log 감소, 28일까지 증가 없음.
<실시예 3>
미국 약전(United States Pharmacopeia 23, <51>(1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville Md., 1994, p. 1681)에 기재된 방법을 수행하여 항균 방부 효능을 시험하였다.
라미부딘 제제(10 ㎎/mL)의 14일 동안의 로그 감소값
pH m-파라 p-파라 씨.알비칸스 에이.니가 제트.록시아이(Z. rouxii) 에스.아우레우스(S.aureus) 이.콜라이 피.세파시아(P. cepacia) 피.아에루(P.aeru)
5.7 0.960 0.12 2.120 3.850 3.66 5.03 5.34 5.01 5.28
6.3 0.960 0.12 1.980 5.230 5.04 5.15 5.04 5.19 4.98
5.5 1.350 0.16 5.630** 5.230 5.04 5.15 5.34 5.49 4.98
6.5 1.350 0.16 5.630 5.230 5.04 5.33 5.16 5.49 4.80
5.5 1.440 0.16 5.630 5.230 5.04 5.15 5.34 5.49 5.28
6.5 1.440 0.16 5.630 5.230 5.04 5.63 5.64 5.49 4.98
6.0 1.800 0.20 5.630 5.230 5.04 5.15 5.64 5.19 5.28
6.0* 1.800 0.20 5.630 5.230 5.04 5.63 5.64 5.19 5.28
5.5 1.200 0.15 1.36
5.5 0.960 0.12 0.77
* 위약** 굵은 수자는 100%의 감소를 나타낸다.
<설명>
효모 및 곰팡이(에이.니거, 씨.알비칸스, 제트.록시아이): 14일까지 1log 감소, 28일까지 증가 없음.
세균: 14일까지 3log 감소, 28일까지 증가 없음.

Claims (26)

  1. 라미부딘 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 및 파라벤을 추가로 포함하는 방부계를 포함하고, 에탄올이 3% 미만이고, 에틸렌디아민테트라아세트산이 0.005% 미만이며, pH가 5.5 보다 큰 제약 조성물.
  2. 라미부딘 및 추가로 파라벤을 포함하고, 에탄올이 3% 미만이고, 에틸렌디아민테트라아세트산이 0.005% 미만이며, 항미생물 방부 효능을 나타내며, pH가 5.5 보다 큰 제약 조성물.
  3. 라미부딘을 포함하고, 에탄올이 3% 미만이고, 에틸렌디아민테트라아세트산이 0.005% 미만이며,
    제품 시험 중 (a) 생균의 농도가 14일 내로 초기 농도의 0.1% 이하로 감소되고, (b) 생효모 및 생곰팡이의 농도가 처음 14일 동안 초기 농도 이하로 유지되고, (c) 시험 미생물 각각의 농도가 28일 간의 시험 기간 중 나머지 기간 동안 지정된 수준 이하로 유지되는 기준을 충족하는 제약 조성물.
  4. 라미부딘 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤을 포함하고, 에탄올이 3% 미만이고, 에틸렌디아민테트라아세트산이 0.005% 미만이며, pH가 5.5 보다 큰 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 메틸 파라벤의 농도가 0.96 ㎎/mL 내지 2 ㎎/mL이고, 프로필 파라벤의 농도가 0.1 ㎎/mL 내지 0.2 ㎎/mL인 제약 조성물.
  6. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 5.56 내지 7.4 범위인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, pH가 5.56 내지 7.4 범위인 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, pH가 6.0인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, pH가 6.0인 제약 조성물.
  10. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 라미부딘의 양이 0.1 내지 100 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 라미부딘의 양이 0.1 내지 100 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  12. 제6항에 있어서, 라미부딘의 양이 0.1 내지 100 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 라미부딘의 양이 0.1 내지 100 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  14. 제1 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 라미부딘의 양이 5 내지 20 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 라미부딘의 양이 5 내지 20 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 라미부딘의 양이 5 내지 20 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 라미부딘의 양이 5 내지 20 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  18. 삭제
  19. 제13항에 있어서, 라미부딘의 양이 5 내지 20 mg/mL 범위인 제약 조성물.
  20. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 제2의 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  21. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 제약 조성물.
  22. 제약상 안전 및 유효량의 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 사람을 제외한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 방법.
  23. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  24. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, HIV의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  25. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, HBV의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 라미부딘의 양이 5 내지 20 mg/mL 범위이고, pH가 5.56 내지 7.4 범위인 제약 조성물.
KR10-1999-7008690A 1997-03-24 1998-03-20 제약 조성물 KR100484695B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4235397P 1997-03-24 1997-03-24
US60/042,353 1997-03-24
GB9706295.4 1997-03-26
GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) 1997-03-26 1997-03-26 Lamivudine formulation
PCT/EP1998/001626 WO1998042321A2 (en) 1997-03-24 1998-03-20 Liquid compositions comprising lamivudine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010005624A KR20010005624A (ko) 2001-01-15
KR100484695B1 true KR100484695B1 (ko) 2005-04-22

Family

ID=26311267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1999-7008690A KR100484695B1 (ko) 1997-03-24 1998-03-20 제약 조성물

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6004968A (ko)
EP (1) EP0969815B1 (ko)
JP (1) JP3264937B2 (ko)
KR (1) KR100484695B1 (ko)
CN (1) CN1191061C (ko)
AP (1) AP1141A (ko)
AR (1) AR011697A1 (ko)
AT (1) ATE295150T1 (ko)
AU (1) AU728461B2 (ko)
BG (1) BG64690B1 (ko)
BR (1) BR9808060B1 (ko)
CA (1) CA2286126C (ko)
CO (1) CO4980849A1 (ko)
CY (1) CY2569B1 (ko)
CZ (1) CZ298008B6 (ko)
DE (1) DE69830154T2 (ko)
EA (1) EA001990B1 (ko)
EE (1) EE03996B1 (ko)
ES (1) ES2239802T3 (ko)
HK (1) HK1022853A1 (ko)
HN (1) HN1998000045A (ko)
HR (1) HRP980154B1 (ko)
HU (1) HU225600B1 (ko)
ID (1) ID29294A (ko)
IL (1) IL131917A0 (ko)
IS (1) IS2515B (ko)
MY (1) MY116242A (ko)
NO (1) NO326719B1 (ko)
NZ (1) NZ337798A (ko)
PA (1) PA8449301A1 (ko)
PE (1) PE61699A1 (ko)
PL (1) PL190505B1 (ko)
PT (1) PT969815E (ko)
RS (1) RS49772B (ko)
SI (1) SI0969815T1 (ko)
SK (1) SK283417B6 (ko)
SV (1) SV1998000040A (ko)
TW (1) TW536403B (ko)
UY (1) UY24930A1 (ko)
WO (1) WO1998042321A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100538106B1 (ko) * 1998-01-02 2006-03-23 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 광차단조성물로서의실라닐-트리아진

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9801419A0 (en) 1996-06-25 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
US8765124B2 (en) 2003-02-28 2014-07-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized preparation containing protein
US20040228804A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Jones Alonzo H. Nasal administration of xylitol to a non-human mammal
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
CN100427082C (zh) * 2005-08-02 2008-10-22 盛华（广州）医药科技有限公司 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
WO2009092002A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Duquesne University Of The Holy Spirit Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids
RU2587782C1 (ru) * 2015-01-19 2016-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
DE69206876T3 (de) * 1991-05-16 2004-08-12 Glaxo Group Ltd., Greenford Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9503850D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Glaxo Group Ltd Medicaments
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100538106B1 (ko) * 1998-01-02 2006-03-23 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 광차단조성물로서의실라닐-트리아진

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255849A (zh) 2000-06-07
CY2569B1 (en) 2008-07-02
AR011697A1 (es) 2000-08-30
PL190505B1 (pl) 2005-12-30
EE03996B1 (et) 2003-04-15
EA001990B1 (ru) 2001-10-22
US6004968A (en) 1999-12-21
PA8449301A1 (es) 2000-05-24
BG64690B1 (bg) 2005-12-30
ATE295150T1 (de) 2005-05-15
HUP0002982A2 (hu) 2001-01-29
IL131917A0 (en) 2001-03-19
JP3264937B2 (ja) 2002-03-11
CZ298008B6 (cs) 2007-05-23
CZ340399A3 (cs) 2000-04-12
NZ337798A (en) 2001-03-30
EP0969815A2 (en) 2000-01-12
DE69830154D1 (de) 2005-06-16
ES2239802T3 (es) 2005-10-01
KR20010005624A (ko) 2001-01-15
CN1191061C (zh) 2005-03-02
CA2286126C (en) 2003-08-12
AP9901657A0 (en) 1999-09-30
TW536403B (en) 2003-06-11
WO1998042321A2 (en) 1998-10-01
EE9900440A (et) 2000-04-17
NO326719B1 (no) 2009-02-02
CO4980849A1 (es) 2000-11-27
BR9808060B1 (pt) 2009-05-05
PT969815E (pt) 2005-07-29
SI0969815T1 (ko) 2005-08-31
HRP980154B1 (en) 2002-06-30
MY116242A (en) 2003-12-31
HU225600B1 (en) 2007-05-02
HUP0002982A3 (en) 2001-12-28
NO994619D0 (no) 1999-09-23
IL131917A (en) 2001-01-11
NO994619L (no) 1999-11-23
BG103818A (en) 2000-06-30
WO1998042321A3 (en) 1999-01-07
ID29294A (id) 2001-08-16
AU728461B2 (en) 2001-01-11
IS5184A (is) 1999-09-17
AU7208498A (en) 1998-10-20
AP1141A (en) 2003-01-29
JP2001501974A (ja) 2001-02-13
YU47799A (sh) 2002-06-19
RS49772B (sr) 2008-06-05
HN1998000045A (es) 1999-03-19
SV1998000040A (es) 1999-03-16
IS2515B (is) 2009-06-15
SK283417B6 (sk) 2003-07-01
HK1022853A1 (en) 2000-08-25
DE69830154T2 (de) 2005-10-13
BR9808060A (pt) 2000-03-08
PE61699A1 (es) 1999-07-08
CA2286126A1 (en) 1998-10-01
UY24930A1 (es) 2000-10-31
SK129999A3 (en) 2000-07-11
EA199900757A1 (ru) 2000-08-28
HRP980154A2 (en) 1998-12-31
PL336038A1 (en) 2000-06-05
EP0969815B1 (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100484695B1 (ko) 제약 조성물
US6730679B1 (en) Pharmaceutical formulations
JP3117726B2 (ja) Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物
KR0143410B1 (ko) B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물
US5955498A (en) Agent for prophylaxis and therapy of diseases
MXPA99008690A (en) Pharmaceutical compositions
EP0906107B1 (en) Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs
KR100472581B1 (ko) Vx478과같은hiv프로테아제억제제및비타민e-tpgs와같은수용성비타민e화합물을포함하는조성물
UA60328C2 (uk) Фармацевтична композиція

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120329

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130329

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160330

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170330

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term