BG64690B1 - Фармацевтични състави - Google Patents
Фармацевтични състави Download PDFInfo
- Publication number
- BG64690B1 BG64690B1 BG103818A BG10381899A BG64690B1 BG 64690 B1 BG64690 B1 BG 64690B1 BG 103818 A BG103818 A BG 103818A BG 10381899 A BG10381899 A BG 10381899A BG 64690 B1 BG64690 B1 BG 64690B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- lamivudine
- pharmaceutical composition
- composition according
- pharmaceutical
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови фармацевтични формулировки, съдържащи (2R, cis)-4-амино-1-(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он ((-)-2',3'-дидеокси, 3'-тиацитидин), ламивудин и до приложението им в медицината.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи (2R,cis)-4-aMHHO-l-(2хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он; (-)-2 ’ ,3 ’ -дидеокси.З ’-тиацитидин; или lamivudin и тяхното приложение в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Ретровирусите образуват подгрупа от РНК вируси, които, за да се репликират трябва първо “обратно да транскрибират” РНК от техния геном в ДНК (“транскрипция” обикновено описва синтеза на РНК от ДНК). Веднъж във формата на ДНК, вирусният геном може да бъде включен в генома на клетката-гостоприемник, позволявайки му да извлече предимства от механизма на транскрипция/транслация на клетката гостоприемник за целите на репликацията. Веднъж инкорпорирана, вирусната ДНК е всъщност неразличима от ДНК на гостоприемника и в това състояние, вирусът може да се съхрани за живота на клетката.
Разновидност на ретровирус, човешкият имунодефицитен вирус (HIV) е бил репродуктивно изолиран от пациенти със СПИН (Синдром на придобита имунна недостатъчност) или със симптоми, които често предшестват СПИН. СПИН е имунопотискащо или имуноразрушаващо заболяване, което често предразполага пациентите към фатални инфекции. Типично, СПИН е свързан с прогресивното изтощаване на Т-клетките, особено на фаг-помощната подгрупа, носеща CD4 повърхностния маркер и сега най-общо се признава, че HTV е етиологичният агент на СПИН. Клиничните условия, такива като СПИН-свързан комплекс (ARC), прогресивна обща лимфаденопатия (PGL), саркома на Капоши, тромбоцитопенична пурпура, СПИН-свързани неврологични състояния, такива като СПИН деменционен комплекс, мултиплена склероза или тропична парапареза и също анти-HIV антитяло-позитивни и HIV-позитивни състояния, включително такива състояния в асимптоматични пациенти, са също състояния, които могат да бъдат лекувани чрез подходяща антивирусна терапия.
Друг РНК вирус, който е бил признат за причинител на извънредно сериозен, международен здравен проблем, е не-А, не-В хепатитният вирус. Било е показано, че поне 80% от случаите на хроничен пост-трансфузионен не-А, неВ хепатит могат да се дължат на вируса, идентифициран сега като хепатит С и този вирус вероятно отговаря всъщност за всички случаи на пост-трансфузионен хепатит в клиничната мрежа, където кръвните продукти се изследват за хепатит В. Докато приблизително половината от случаите на остри хепатит С инфекции се поправят спонтанно за период от месеци, останалите стават хронични и в много, ако не всички такива случаи, хронично активният хепатит последва с потенциала за цироза и хепатоцелуларен карцином. Структурата на хепатит С вирусния геном е била изяснена и вирусът е бил характеризиран като единичен усукан РНК вирус от същия вид като флавивирусите.
Хепатит В вирусът (HBV) е малка ДНК, съдържаща вирус, който инфектира хора. Той е член на клас от тясно свързани вируси, известни като хепаднавируси, всеки член от които селективно инфектира или бозайник, или птичи гостоприемници, такива като североамериканския мармот или патицата. Съвременни изследвания в механизма на репликация на генома на хепаднавируса, показват важността на обратната транскрипция на междинната РНК, което предполага, че обратната транскриптаза е логична хемотерапевтична цел. HBV е вирусен патоген, с голяма световна важност. Вирусът е етиологично свързан с първичния хепатоцелуларен карцином и се счита, че причинява 80 % от случаите по света на чернодробен рак. Клиничните ефекти от инфекцията с HBV варират от главоболие, температура, неразположение, гадене, повръщане, безапетитие и коремни болки. Репликацията на вируса обикновено се контролира чрез имунния отговор, с курс на възстановяване продължаващ седмици или месеци при хората, но инфекцията може да бъде по-лоша и да доведе до постоянно хронично заболяване на черния дроб, отбелязано по-горе.
Патент на US № 5 047 407 разкрива (2R, cis)-4-aMHHO-1 -(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он (Epivir®, lamivudin - ламивудин) и неговото приложение при лечението и профилактиката на вирусни ин2 фекции. Ламивудинът има доказана антивирусна активност срещу HTV и други вируси, такива като HBV. Настоящите течни формулировки от ламивудин използвани в клиниките съдържат динатриев(етилендинитрило)тетраацетат дихидрат (динатриев едетат, EDTA) и 60 об.% етанол. Наистина, течните формулировки без етанол или други седативи и EDTA или други ненужни антиоксиданти, се считат благоприятни, особено за педиатрична употреба и при възрастни с бъбречни или чернодробни нарушения.
Добавянето на алкохол или EDTA се счита, че е необходимо за да се поддържа консервираща ефективност срещу бактерии, дрожди и плесени. Било е показано, че EDTA, хелатообразуващо средство, усилва активността на много антимикробни средства чрез образуване на хелатни Mg2+ и Са2+ йони, които обикновено са отговорни за стабилността на клетъчните стени на Грам-отрицателните организми. В изследване на факторите, влияещи на консервиращата ефективност на ламивудин орален разтвор, Nguyen et al. съобщават, че консервиращата ефективност се подобрява с повишаване на концентрациите на EDTA и с повишаване на pH от 4.5 до 7.5 (Nguyen N-А. Т., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 21,14,1671-1682,1995). Същото изследване съобщава, че химичната стабилност на ламивудина се повишава с повишаването на pH от 4.5 до 7.5. Консервиращата ефективност е била най-голяма при pH 7.5, но повишаването на pH от 4.5 до 7.5 води до обширно разрушаване на консервантите, такива като естери на хидроксибензоат (оттук нататък означавани като парабени). Всички формулировки бяха ефективни срещу бактерии и дрожди, но не срещу плесента Aspergillus niger.
В статия, оценяваща ефектите от концентрацията на алкохола на консервиращата ефективност на ламивудинови орални разтвори, Wells et al. съобщават, че намаляването или отстраняването на алкохола от ламивудиновите орални разтвори, води до неприемлива консервираща ефективност (Wells et al., Pharmaseutical Reserch, 10 (10), S171, 1993).
Ламивудинът понастоящем се формулира при pH 5.5 с 0.01 % ЕОТА, 0.12 % (тегло/обем) метилпарабен, 0.015 % пропил парабен и 6 % етанол. В тази формулировка, EDTA изпълнява функцията да поддържа както pH, така и кон сервиращата ефективност. При тази концентрация на парабените и pH, етанолът е необходим, за да се премине теста за антимикробна консервираща ефективност (АРЕ тест) съгласно стандартите на Фармакопеята на САЩ (USP) (United States Pharmacopeia, 23, <51>, p.1681, 1995), стандартите на Британската Фармакопея (ВР) (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995) и PhEur стандартите (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14,
1992). pH се поддържа при 5.5, за да се запази химичната стабилност на парабените. Изненадващо изобретателите откриха, че има остро повишаване в консервиращата ефективност, когато ламивудинът се формулира при pH > 5.5 (Фиг.1) и концентрациите на парабените са повишени с 20-25% от концентрациите на парабените в етанол-съдържащата формулировка.
Намерено бе, че оралните формулировка на ламивудина съгласно настоящото изобретение изненадващо поддържат консервираща ефективност и химична стабилност, като са елиминирани етанолът и EDTA.
Обект на настоящото изобретение е да се осигури фармацевтичен състав съдържащ ламивудин и консервираща система, която позволява отстраняването на етанола и EDTA, при поддържане на консервиращата ефективност.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ по-малко от 3 % етанол и по-малко от 0.005 % етилендиаминтетраоцетна киселина, включващ безопасно и терапевтично ефективно количество от ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно и консервираща система, като консервиращата система съдържаща допълнително парабени в концентрации достатъчни да дадат и поддържат консервираща ефективност и съставът има pH по-голямо от 5.5.
Изразът “безопасно и терапевтично ефективно количество”, както е използван тук, означава достатъчно количество от лекарство, съединение, състав, продукт или фармацевтично средство, което да намали или възстанови или лекува болест в човек или друг бозайник, без да уврежда сериозно тъканите на бозайника, към който се прилага лекарството или фармацевтич3 ното средство.
Изразът “фармацевтично приемливо производно”, както е използван тук, означава всяка фармацевтично приемлива сол, солват, естер или сол на такъв естер или всяко друго съединение, което след прием е способно да осигури (директно или недиректно) предвидената активна съставка или всеки негов метаболит или остатък в приемника.
Терминът “консервираща активност” или консервираща ефективност, използван тук, означава, че съставът удовлетворява стандартите на USP, както са дефинирани в протокол <51>, р. 1681, United States Pharmacopeia, 1995. Консервирането е ефективно в изпитвания продукт, ако: (а) концентрациите на жизнеспособни бактерии са намалени до не повече от 0.1% от началните концентрации до четиринадесетия ден;
(Ь) концентрациите на живи дрожди или плесени остават при или под началните концентрации по време на първите 14 дни; и (с) концентрацията на всеки тестов микроорганизъм остава при или под онези посочени нива по време на остатъка от 28-дневния тестов период. Подобни критерии са дефинирани за ВР стандартите (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVIC, 1995) и PhEur стандартите (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14, 1992).
Терминът “консервираща система”, както е използван тук, означава ингредиентите и условията (например pH), които резултират в консервиращата ефективност.
От специалистите в областта ще бъде оценено, че споменаването тук на “лечение”, се разпростира и до профилактиката и лечението на установено заболяване, инфекция или нейни симптоми.
Терминът “EDTA”, както е използван тук, означава етилендиаминтетраоцетна киселина, и включва динатриева EDTA (динатриев едетат, (етилендинигрило)тетраоцетна киселина динатриева сол, динатриев етилендиамингетраацетат), калций динатриева EDTA, натрий желязо (Ш) EDTA и подобни.
Съставите от настоящото изобретение използват безопасно и терапевтично ефективно количество ламивудин или неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и производни, заедно с безопасно и ефективно количество от фармацевтично приемливи носители.
Съгласно един аспект от настоящото изобретение, е осигурен фармацевтичен състав, по същество свободен от етанол и EDTA, включващ ламивудин и парабени, при което споменатият състав е формулиран при pH > 5.5.
pH на формулировката от настоящото изобретение може да бъде в границата от 5.56 7.4, изгодно в границата от 5.56 - 6.5, и найизгодно от 5.8 до 6.2, по-специално около 6.0.
Съгласно настоящото изобретение, може да бъде използван всеки естер на хидроксибензоат (парабен) или комбинация от такива естери, включително метил- и пропилпарабен и комбинация от бутил-и пропилпарабен.
В допълнителен аспект на настоящото изобретение, е осигурена формулировка на ламивудина, съдържаща метил парабен и пропилпарабен. За орални разтвори и суспензии, обхватът от концентрации на метилпарабен може да бъде 0.096 -0.2 % (0.96 mg/ml до 2 mg/ml) и обхватът от концентрации на пропилпарабен може да бъде 0.01 % до 0.02 % (0.1 до 0.2 mg/ml).
Изгодно, обхватът от концентрации на метилпарабен може да бъде 0.15-0.2 % (1.5 mg/ml до 2 mg/ml) и обхватът от концентрации на пропилпарабен може да бъде 0.018 % до 0.019 % (0.18 до 0.19 mg/ml).
Съгласно допълнителен аспект на настоящото изобретение, може да бъде използван всеки подходящ буфер за осигуряване на pH > 5.5. Изгодно, може да бъде използван натриев цитрат или фосфат.
Съставът от настоящото изобретение може по желание да използва разредители, разтворители, ароматизиращи средства, средства за повишаване на вискозитета (напр. полиетиленгликол) подсладители, буфери или всякакви други ексципиенти, обичайно използвани в тази област.
Методите за получаване на ламивудин са описани в WO 92/20669 и WO 95/29174, които и двата са включени тук чрез препратка.
В изобретението са включени фармацевтично приемливите соли, естери, или соли на такива естери на ламивудина, или всяко друго съединение, което при предписване на безопасно и терапевтично ефективно количество от съединението на човешки пациент, е способно да осигури (пряко или непряко) неговите антивирусно активен метаболит или остатък.
Съставите от настоящото изобретение мо4 гат да бъдат формулирани като се използват методи и техники, подходящи за физичните и химични характеристики на съставите, и които са общо използвани от специалистите в областта за приготвяне на орални дозирани форми (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., 1995).
Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат в разнообразни форми, пригодени за директно приемане през устата включително течни форми, например сиропи, суспензии или разтвори. Формулировките съгласно изобретението могат да включват други фармацевтично приемливи носители като ексципиенти, използвани обичайно в такива формулировки. Така например, сиропите могат да включват захарен сироп, сорбитол или сироп от хидрогенирана глюкоза. Суспензиите могат да включват суспендиращи средства, такива като метилцелулоза, микрокристална целулоза, натриева кроскармелоза или диспергируема целулоза. Разтворите могат да включват подсладители, такива като течна глюкоза, левулоза, ксилитол, малтитол или ликасин. Формулировките могат по желание да бъдат ароматизирани с изкуствени или естествени аромати.
Формулировките включват онези, подходящи за приемане през устата. Формулировките могат обичайно да бъдат под формата на единични дози и могат да бъдат приготвени посредством всеки от методите, добре познати в областта на фармацията. Такива методи включват етапа на довеждане в асоциация на активният ингредиент с носителя, който представлява един или повече допълнителни компоненти. Най-общо, формулировките могат да бъдат получени чрез равномерно и интимно довеждане в асоциация на активния ингредиент с носителите.
Формулировките от настоящото изобретение подходящи за орално приемане, могат да присъстват като разтвор или суспензия във водна течност или неводна течност; или като масловъв-вода течна емулсия или вода-в-масло течна емулсия.
Формулировките от настоящото изобретение могат да бъдат направени като се използват методите и техниките, които са обичайно използвани в приготвянето на препаратите в рамките на фармацевтичната индустрия.
Във формулировките съгласно изобрете нието, изискваното количество от ламивудин ще зависи от голям брой фактори, включително тежестта на състоянието за лечение и възрастта, и състоянието на приемащия, и ще бъде изцяло в преценката на лекуващия лекар. Най-общо обаче, подходяща ефективна доза може да бъде в обхвата от 0.1 до 20 mg/kg телесно тегло на приемащия на ден, изгодно от 0.1 до 5 mg/kg/ден. Желаната доза може за предпочитане да присъства като една, две, три, четири или повече поддози, например съдържащи 0.1-100 mg/ml, изгодно от 5-20 mg/ml.
Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат използвани за лечението или профилактиката на човешки ретровирусни инфекции, включително HTV инфекции, и последващите клинични състояния, получени от такива инфекции, например СПИН, ARC, прогресивна обща лимфаденопатия (PGL) и HTV-серопозитивни и СПИН-антитяло-позитивни състояния.
Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат използвани за лечението или профилактиката на човешки хепатит В (HTV) инфекции и последващите клинични състояния, резултат от такива инфекции.
Формулировките съгласно изобретението могат да бъдат използвани в медицината в комбинация с други терапевтични средства, подходящи за лечение на HIV инфекции, такива като инхибитори на нуклеозидната обратна транскриптаза, например зидовудин (zidovudine), залцитабин (zalcitabine), диданосин (didanosine), ставудин (stavudine), 5-хлоро-2’,3’-дидеокси-3’-флуороуридин и (21<,58)-5-флуоро-1-[2-(хидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]цитозин, 1592U89; инхибитори на ненуклеозидна обратна транскриптаза, например невирапин (nevirapine), ΊΊΒΟ и а-АРА; инхибитори на HIV протеазата, например сакуинавир (saquinavir), индинавир (indinavir), ритонавир (ritonavir), 141W94; други анти- HIV средства например разтворим CD4; имунни модулатори, например интерлевкин II (interleukin П), еритропоетин (erythropoetin), тукаресол (tucaresol); и интерферони, например аинтерферон.
Формулировките съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани в медицинската терапия в комбинация с други терапевтични средства, подходящи при лечението на HTV инфекции, такива като а-интерферон.
Компонентите на такава комбинация могат да бъдат назначавани едновременно, както в отделни, така и в обединени формулировки, или в различни времена, например последователно, така че да се постигне комбиниран ефект. 5
Следните неограничаващи примери са включени да илюстрират настоящото изобретение, но не са предназначени да ограничат неговия логичен обхват.
Пример 1. 10
Бе приготвена течна формулировка, как то следва:
1)Състав
Ингредиент
Количество/ 10001 партида 10.00 kg 200.0 kg 1.50 kg 180 g 800 g
Ламивудин* Сукроза Метилхидроксибензоат Пропилхидроксибензоат Изкуствен ягодов ароматизатор
Изкуствен бананов ароматизатор 600 g Натриев цитрат дихидрат11 g
Безводна лимонена киселина1 g
Пропиленгликол**19.41
NaOH/HCl, регулиране, както е необходимо Пречистена вода ♦Количеството може да бъде коригирано рНб.О до 10001 заради чистотата. 3 0 ♦♦Обемът на пропиленгликола е изчислен, като е използвана действителната плътност от
1.033 g/ml.
2) Метод за получаване
В подходящо оразмерен спомагателен съд 35 бе добавен 19.41 пропиленгликол. Докато се разбърква, към пропиленгликола бяха добавени
1.50 kg метилхидроксибензоат и 180 g пропил хидроксибензоат, и бяха разбъркани до разтваряне. В съд от неръждаема стомана с присъединен към него смесител, бе дозирана пречистена вода. Докато се разбъркваше, бяха прибавени парабените и гликоловия разтвор, 200.0 kg сукроза, 1 g безводна лимонена киселина, 11 g натриев цитрат дихидрат, 800 g изкуствен ягодов ароматизатор, 600 g изкуствен бананов ароматизатор и 10 kg ламивудин, и бяха смесени. Бе прибавено достатъчно количество вода, за да се направят 201.65 kg, и бяха разбъркани. От разтвора бе взета проба, измерено pH и регулирано до pH 6.0. Разтворът бе филтруван през избистрящ филтър в подходящо оразмерен приемащ съд.
Пример 2.
Осъществено бе тестуване на антимикробната консервираща ефективност, като бе използван метод ът, описан в The United States Pharmacopeia 23<51 > (1995), United States Pharmacopeia Convention, Rockville, Md., 1994, p.1681.
Таблица 1. Резултати от тест за антимикробна консервираща ефективност за Ламивудин 10 mg/ml, орален разтвор, несъдържащ етанол (пример 1)
Характеристики
Дрожди и плесен (A. niger, С. albicans): 1 log редукция до 14™ ден, без увеличение до 28*®* ден.
Бактерии: 3 log редукция до 14™ ден, без увеличение до 28*™ ден.
рНб.О
Тестов организъм | Инокулум за mL | Log редукция при всяко време на инкубиране (дни) | |||
7 | 14 | 21 | 28 | ||
Stafylococcus aureus | 9.6X105 | 5.50 | 5.98 | 5.98 | 5.98 |
Escherichia coli | 8.ΟΧΙΟ5 | 5.90 | 5.90 | 5.90 | 5.90 |
Pseudomonas auruginosa | 1.7X105 | 5.23 | 5.23 | 5.23 | 5.23 |
Candida albicans | 9.6X105 | 3.69 | 5.98 | 5.98 | 5.98 |
Aspergillus niger | 1.4X105 | 4.55 | 5.15 | 5.15 | 5.15 |
Пример 3.
Осъществено бе тестуване на антимикробната консервираща ефективност, като бе използван методът, описан в The United States Pharmacopeia 23 <51 > (1995), United States Pharmacopeia Convention, Rockville, Md., 1994, p.1681.
Таблица 2. 14-дневна log редукция за формулировка на ламивудин (10 mg/ml)
Характеристики
Дрожди и плесен (A. niger, С. albicans, Z. rouxii): 1 log редукция до 14™ ден, без повиша5 ване до 28ми ден.
Бактерии: 3 log редукция до 1™ ден, без повишаване до 28миден.
рн | m-para | р-рага | C.albicans | A. niger | Z. rouxii | S.aure- us | E.coll | P.cepacia | P. aeru. |
5.7 | 0.960 | 0.12 | 2.120 | 3.850 | 3.66 | 5.03 | 5.34 | 5.01 | 5.28 |
б.З | 0.960 | 0.12 | 1.980 | 5.230 | 5.04 | 5.15 | 5.04 | 5.19 | 4.98 |
5.5 | 1.350 | 0.16 | 5.630’* | 5.230 | 5.04 | 5.15 | 5.34 | 5.49 | 4.98 |
6.5 | 1.350 | 0.16 | 5.630 | 5.230 | 5.04 | 5.33 | 5.16 | 5.49 | 4.80 |
5.5 | 1.440 | 0.16 | 5.630 | 5.230 | 5.04 | 5.15 | 5.34 | 5.49 | 5.28 |
6.5 | 1.440 | 0.16 | 5.630 | 5.230 | 5.04 | 5.63 | 5.64 | 5.49 | 4.98 |
6.0 | 1.800 | 0.20 | 5.630 | 5.230 | 5.04 | 5.15 | 5.64 | 5.19 | 5.28 |
6.0’ | 1.800 | 0.20 | 5.630 | 5.230 | 5.04 | 5.63 | 5.64 | 5.19 | 5.28 |
5.5 | 1.200 | 0.15 | 1.36 | ||||||
5.5 | 0.960 | 0.12 | 0.77 |
*Плацебо ♦♦Потъмнените цифри представляват 100% редукция
Claims (15)
- Патентни претенции1. Фармацевтичен състав, включващ ламивудин или негово фармацевтично производно и консервираща система, характеризиращ се с това, че съдържа етанол по-малко от 3% и етилендиаминтетраоцетна киселина по-малко от 0.005%, консервиращата система съдържа допълнително парабени и съставът има pH по- голямо от 5.5.
- 2. Фармацевтичен състав, включващ ламивудин или негово фармацевтично производно, характеризиращ се с това, че съдържа етанол по-малко от 3% и етилендиаминтетраоцетна киселина по-малко от 0.005%, има антимикробна консервираща ефективност и допълнително съдържа парабени, като съставът има pH по- голямо от 5.5.
- 3. Фармацевтичен състав, включващ ламивудин или негово фармацевтично производно, характеризиращ се с това, че съдържа ета- нол по-малко от 3% и етилендиаминтетраоцетна киселина по-малко от 0.005%, метилпарабен и пропилпарабен, като съставът има pH по- голямо от 5.5.
- 4. Фармацевтичен състав, съгласно всяка една от претенциите от 1 до 3, характеризиращ се с това, че концентрацията на метилпарабен е от 0.96 mg/ml до 2 mg/ml, а концентрацията на пропилпарабен е от 0.1 mg/ml до 0.2 mg/ml
- 5. Фармацевтичен състав съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, характеризиращ се с това, че pH е в границите 5.56-7.4.
- 6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че pH е 6.0.
- 7. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че количеството ламивудин е в границите 0.1 до 100 mg/ml.
- 8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че количеството ламивудин е в границите 5 до 20 mg/ml.
- 9. Фармацевтичен състав съгласно всяка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително второ терапевтично средство.
- 10. Фармацевтичен състав съгласно вся- 5 ка от предходните претенции, характеризиращ се с това, че е за приемане през устата.
- 11. Използване на фармацевтичен състав съгласно претенциите от 1 до 10 като лекарствено средство за лечение на вирусни инфекции.
- 12. Използване на ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно за производство на фармацевтичен състав съгласно съгласно всяка от претенциите от 1 до 10 за из ползване в лечението или профилактиката на вирусни инфекции.
- 13. Използване на ламивудин съгласно претенция 12 за лечение или профилактика на ШV.
- 14. Използване на ламивудин съгласно претенция 12 за лечение или профилактика на HI V.
- 15. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно всяка една от претенциите 1 до 10, характеризиращ се с това, че включва свързване на ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно с носител.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4235397P | 1997-03-24 | 1997-03-24 | |
GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Lamivudine formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103818A BG103818A (bg) | 2000-06-30 |
BG64690B1 true BG64690B1 (bg) | 2005-12-30 |
Family
ID=26311267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103818A BG64690B1 (bg) | 1997-03-24 | 1999-10-18 | Фармацевтични състави |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6004968A (bg) |
EP (1) | EP0969815B1 (bg) |
JP (1) | JP3264937B2 (bg) |
KR (1) | KR100484695B1 (bg) |
CN (1) | CN1191061C (bg) |
AP (1) | AP1141A (bg) |
AR (1) | AR011697A1 (bg) |
AT (1) | ATE295150T1 (bg) |
AU (1) | AU728461B2 (bg) |
BG (1) | BG64690B1 (bg) |
BR (1) | BR9808060B1 (bg) |
CA (1) | CA2286126C (bg) |
CO (1) | CO4980849A1 (bg) |
CY (1) | CY2569B1 (bg) |
CZ (1) | CZ298008B6 (bg) |
DE (1) | DE69830154T2 (bg) |
EA (1) | EA001990B1 (bg) |
EE (1) | EE03996B1 (bg) |
ES (1) | ES2239802T3 (bg) |
HK (1) | HK1022853A1 (bg) |
HN (1) | HN1998000045A (bg) |
HR (1) | HRP980154B1 (bg) |
HU (1) | HU225600B1 (bg) |
ID (1) | ID29294A (bg) |
IL (1) | IL131917A0 (bg) |
IS (1) | IS2515B (bg) |
MY (1) | MY116242A (bg) |
NO (1) | NO326719B1 (bg) |
NZ (1) | NZ337798A (bg) |
PA (1) | PA8449301A1 (bg) |
PE (1) | PE61699A1 (bg) |
PL (1) | PL190505B1 (bg) |
PT (1) | PT969815E (bg) |
RS (1) | RS49772B (bg) |
SI (1) | SI0969815T1 (bg) |
SK (1) | SK283417B6 (bg) |
SV (1) | SV1998000040A (bg) |
TW (1) | TW536403B (bg) |
UY (1) | UY24930A1 (bg) |
WO (1) | WO1998042321A2 (bg) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP9801419A0 (en) | 1996-06-25 | 1998-12-31 | Glaxo Group Ltd | Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3 |
US6018044A (en) * | 1998-01-02 | 2000-01-25 | Roche Vitamins Inc. | Light screening compositions |
US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
JP2003039582A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-02-13 | Three M Innovative Properties Co | 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体 |
US6855346B2 (en) * | 2001-10-05 | 2005-02-15 | Tzu-Sheng Wu | Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same |
MY131488A (en) * | 2002-04-08 | 2007-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
US8765124B2 (en) | 2003-02-28 | 2014-07-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized preparation containing protein |
US20040228804A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Jones Alonzo H. | Nasal administration of xylitol to a non-human mammal |
PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
CN100427082C (zh) * | 2005-08-02 | 2008-10-22 | 盛华(广州)医药科技有限公司 | 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用 |
WO2009092002A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids |
RU2587782C1 (ru) * | 2015-01-19 | 2016-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69206876T3 (de) * | 1991-05-16 | 2004-08-12 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen |
GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9503850D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
GB9605293D0 (en) * | 1996-03-13 | 1996-05-15 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
1998
- 1998-03-16 TW TW087103841A patent/TW536403B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 CA CA002286126A patent/CA2286126C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 BR BRPI9808060-1A patent/BR9808060B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 SV SV1998000040A patent/SV1998000040A/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 NZ NZ337798A patent/NZ337798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 CO CO98015975A patent/CO4980849A1/es unknown
- 1998-03-20 EP EP98919120A patent/EP0969815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CZ CZ0340399A patent/CZ298008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 US US09/044,896 patent/US6004968A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 ES ES98919120T patent/ES2239802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EA EA199900757A patent/EA001990B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 SI SI9830767T patent/SI0969815T1/xx unknown
- 1998-03-20 HN HN1998000045A patent/HN1998000045A/es unknown
- 1998-03-20 JP JP54442598A patent/JP3264937B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 HU HU0002982A patent/HU225600B1/hu unknown
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001657A patent/AP1141A/en active
- 1998-03-20 MY MYPI98001227A patent/MY116242A/en unknown
- 1998-03-20 CN CNB988051222A patent/CN1191061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EE EEP199900440A patent/EE03996B1/xx unknown
- 1998-03-20 AT AT98919120T patent/ATE295150T1/de active
- 1998-03-20 PA PA19988449301A patent/PA8449301A1/es unknown
- 1998-03-20 ID IDW991096A patent/ID29294A/id unknown
- 1998-03-20 WO PCT/EP1998/001626 patent/WO1998042321A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 SK SK1299-99A patent/SK283417B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 AU AU72084/98A patent/AU728461B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 PL PL98336038A patent/PL190505B1/pl unknown
- 1998-03-20 IL IL13191798A patent/IL131917A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 RS YUP-477/99A patent/RS49772B/sr unknown
- 1998-03-20 KR KR10-1999-7008690A patent/KR100484695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 PE PE1998000203A patent/PE61699A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 DE DE69830154T patent/DE69830154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PT PT98919120T patent/PT969815E/pt unknown
- 1998-03-23 AR ARP980101317A patent/AR011697A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-23 UY UY24930A patent/UY24930A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 HR HR980154A patent/HRP980154B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 IS IS5184A patent/IS2515B/is unknown
- 1999-09-23 NO NO994619A patent/NO326719B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 BG BG103818A patent/BG64690B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-07 HK HK00102154A patent/HK1022853A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 CY CY0600032A patent/CY2569B1/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG64690B1 (bg) | Фармацевтични състави | |
AU770495B2 (en) | Medicinal compositions for preventing or treating viral myocarditis | |
EA008102B1 (ru) | Жидкие фармацевтические композиции, содержащие низкую дозу энтекавира, и их применение | |
US6730679B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
JP3117726B2 (ja) | Vx478のようなhivプロテアーゼ阻害剤およびビタミンe―tpgsのような水溶性ビタミンeを含む組成物 | |
US20200323892A1 (en) | Methods for treatment using small molecule potassium-sparing diuretics and natriuretics | |
MXPA99008690A (en) | Pharmaceutical compositions | |
EP0906107B1 (en) | Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs | |
UA60328C2 (uk) | Фармацевтична композиція | |
KR20010075202A (ko) | 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제 | |
KR20000004919A (ko) | Vx 478과 같은 hiv 프로테아제 억제제 및 비타민 e-tpgs와 같은 수용성 비타민 e 화합물을 포함하는 조성물 | |
UA67723C2 (en) | Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation |