HU225600B1 - Liquid compositions comprising lamivudine - Google Patents
Liquid compositions comprising lamivudine Download PDFInfo
- Publication number
- HU225600B1 HU225600B1 HU0002982A HUP0002982A HU225600B1 HU 225600 B1 HU225600 B1 HU 225600B1 HU 0002982 A HU0002982 A HU 0002982A HU P0002982 A HUP0002982 A HU P0002982A HU 225600 B1 HU225600 B1 HU 225600B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lamivudine
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- acceptable derivative
- Prior art date
Links
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 title claims description 41
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 title claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 23
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 9
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 9
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241000235033 Zygosaccharomyces rouxii Species 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- -1 tetraacetic acid dihydrate Chemical class 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 2
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010065051 Acute hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019791 Hepatitis post transfusion Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037621 acute hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001201 calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011188 calcium disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N n-butyl para-hydroxybenzoate Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- VAVPGQSSOJBZIP-UHFFFAOYSA-N sodium;iron(3+) Chemical compound [Na+].[Fe+3] VAVPGQSSOJBZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány (2R,cisz)-4-amino-1-(2-hidroxi-metil-1,3oxatiolán-5-il)-(1 H)-pirimidin-2-ont [(—)-2’,3'-didezoxi-3'-tiacitidin, Epivir®, lamivudin] tartalmazó új gyógyászati készítményekre, valamint ezek gyógyászatban történő alkalmazására vonatkozik.
A retrovírusok az RNS-vírusok egy alcsoportját képezik, amelyeknek replikálódásukhoz először genomjuk RNS-ét reverz transzkripcióval át kell írniuk DNS-sé (a transzkripció hagyományosan az RNS DNS-ből történő szintézisét jelenti). A vírusgenom DNS formában azután beépülhet a gazdasejt genomjába, és ott replikálódásához igénybe veheti a gazdasejt transzkripciós/transzlációs mechanizmusát. Beépülés után a vírus-DNS látszólag megkülönböztethetetlen a gazdasejt DNS-étől, és ebben az állapotban a vírus a sejt egész élete során fennmaradhat.
A retrovírusok egy fajtáját, a humán immunhiány vírust (HÍV) reprodukálhatóan izolálták AIDS-es (szerzett immunhiány szindróma) betegekből, vagy az AIDS-et gyakran megelőző tünetekkel rendelkező betegekből. Az AIDS immunszuppresszív vagy immundestruktív betegség, amely a betegeket hajlamossá teszi egy esetleges végzetes fertőződésre. Jellegzetes módon az AIDS T-sejtek, különösen a CD4 felületi markért hordozó helper-indukáló alcsoport progresszív kiürülésével jár. A HÍV citopatikus hatású, és úgy tűnik, hogy elsődlegesen a CD4 markert hordozó T-sejteket fertőzi és semmisíti meg, és manapság már általánosan elfogadott, hogy a HÍV az AIDS kórokozója. Különféle klinikai állapotok, például AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), progresszív generalizált nyirokcsomó-megbetegedés (PGL), Kaposi-szarkóma, csökkent trombocitaszámmal járó purpura, AIDS-szel kapcsolatos neurológiai állapotok, például AIDS-elmebaj komplex, sclerosis multiplex vagy trópusi részleges bénulás, és az anti-HIV-antitest-pozitív és HIV-pozitív állapotok, beleértve a tünetmentes betegek állapotát is, megfelelő antivirális terápiával kezelhetők.
Az egyre komolyabb nemzetközi egészségügyi problémákat okozó másik RNS-vírus az A és B hepatitisvírustól eltérő hepatitisvírus. A krónikus poszttranszfúziós nem-A, nem-B hepatitises esetek legalább 80%-ában kimutatták, hogy annak okozója a mostanában hepatitis C-ként azonosított vírus, és valószínűleg ez a vírus felelős minden poszttranszfúziós hepatitises esetért az olyan klinikai létesítményekben, ahol a vértermékeket hepatitis B-re screenelik. Noha az akut hepatitis C-fertőzéses esetek körülbelül fele spontán módon gyógyul hónapok alatt, a többi krónikussá válik, és sok - ha nem is minden - esetben az ilyen krónikus aktív hepatitis cirrhosist és hepatocelluláris karcinómát okozhat. A hepatitis C vírusgenomjának szerkezetét felderítették, és a vírust egyszálú RNS-vírusként jellemezték, amely flavivírusokkal mutat hasonlóságokat.
A hepatitis B vírus (HBV) egy kisméretű, DNS-tartalmú vírus, amely embereket fertőz. Ez a vírus a nagyon hasonló, hepadnavírusként ismert vírusok csoportjába tartozik, amelyek minden tagja szelektíven fertőz vagy emlőst, vagy szárnyast, mint például mormotát vagy kacsát. A hepadnavírus-genom replikációjának mechanizmusára vonatkozó legújabb vizsgálatokat egy RNS köztitermék reverz transzkripciójának fontosságát mutatják, jelezvén, hogy a reverz transzkriptáz egy logikus kemoterápiás célpont lehet. A HBV világszerte nagyon fontos patogén. A vírus etiológiailag primer hepatocelluláris karcinómával van összefüggésben, és feltételezések szerint a világon előforduló májrákok 80%-ának okozója. A HBV- fertőzés klinikai tünetei a fejfájás, láz, hányinger, rossz közérzet, hányás, anorexia és hasi fájdalmak. A vírusreplikációt rendszerint az immunválasz szabályozza, a felépülés emberben hetekig vagy hónapokig tart, de a fertőzés súlyosabb is lehet, amely a fent említett krónikus májbetegség kialakulásához vezet.
Az US 5 047 407 számú szabadalmi leírásban ismertetik a (2R,cisz)-4-amino-1-(2-hidroxi-metil-1,3oxatiolán-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ont (Epivir®, lamivudin), és annak alkalmazását vírusfertőzések kezelésére és megelőzésére. A lamivudin HÍV és egyéb vírusok, például HBV elleni antivirális aktivitással rendelkezik. A klinikai gyakorlatban alkalmazott jelenlegi folyékony lamivudinkészítmények dinátrium(etilén-dinitrilo)tetraecetsav-dihidrátot (edetát-dinátrium, EDTA) és 6 térfogat% etanolt tartalmaznak. Azonban az etanol vagy egyéb szedatívok, és EDTA vagy egyéb felesleges antioxidánsok nélküli folyékony készítményeket előnyösnek tekintik, különösen gyermekgyógyászati alkalmazásra, és vese- vagy májelégtelenségben szenvedő felnőttek kezelésére.
Alkohol és EDTA hozzáadását a baktériumok, élesztők és gombák elleni konzerválóhatás kialakításához tartották szükségesnek. Az EDTA - amely kelátképző szer - kimutatottan potencírozza sok antimikrobás szer aktivitását a Mg2+- és Ca2+-ionok kelátozása révén, amelyek rendszerint a Gram-negatív mikroorganizmusok sejtfalának stabilitásáért felelősek. A lamivudin orálisan adagolandó oldatának konzerválóhatékonyságát befolyásoló faktorok vizsgálata során Nguyen és munkatársai kimutatták, hogy a konzerválóhatékonyság növekedett az EDTA növekvő koncentrációival, és a növekvő pH-val pH 4,5 és 7,5 között [Nguyen, N-Y. T. és munkatársai, Drug Development and Industrial Pharmacy 21(14), 1671-1682 (1995)]. Ugyanebben a tanulmányban leírták, hogy a lamivudin kémiai stabilitása fokozódott a növekvő pH-val, pH 4,5 és 7,5 között. Legnagyobb konzerválóhatékonyságot pH 7,5 értéken kaptak, de a pH növelése 4,5-ről 7,5-re a konzerválószerek, például a hidroxi-benzoátészterek (továbbiakban parabenek) nagymértékű bomlását eredményezte. Az összes készítmény hatékonynak bizonyult baktériumok és élesztők ellen, de az Aspergillus niger penészgomba ellen nem.
Az alkoholkoncentrációnak a lamivudin orálisan adagolandó oldatkonzerváló hatékonyságára kifejtett hatását kiértékelő tanulmányban Wells és munkatársai leírták, hogy az alkoholkoncentráció csökkentése, vagy az alkohol elhagyása a lamivudin orálisan adagolandó oldatából a készítmény elfogadhatatlan konzerválóhatékonyságát eredményezte [Wells és munkatársai, Pharmaceutical Research, 10(10), 171 (1993)].
HU 225 600 Β1
A WO 96/30025 számon publikált szabadalmi leírásban gyógyászati készítményeket, többek között szirupokat ismertetnek, amelyek lamivudint, egy konzerválórendszert és egy hordozóanyagot tartalmaznak.
A J. Pharm. Sci. Technoi. 50(6), 352-355 (1996) irodalmi helyen ismertetett készítmény 0,12% metil-parabent, 0,015% propil-parabent, 0,01% EDTA-t, 2,0% propilénglikolt, 20% szacharózt és 10 mg/ml lamivudint tartalmaz.
A lamivudint jelenleg pH 5,5 értéken formálják 0,01% EDTA-val, 0,12 vegyes% metil-parabennel, 0,015% propil-parabennel és 6% etanollal. Ebben a készítményben az EDTA mind a pH-t, mind a konzerválóhatékonyságot biztosító szerként működik. A parabenek fenti koncentrációinál és a fenti pH-η etanol szükséges ahhoz, hogy a készítmény az US gyógyszerkönyv (USP) standardjei (United States Pharmacopeia 23, <51 >, 1681. oldal, 1995), a BP standardek (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C (1995)] és a PhEur standardek [Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter Vili. 14, 1992) szerinti antimikrobás konzerválóhatékonyság (APE)-tesztnek megfeleljen. A pH-t 5,5 értéken kell tartani a parabenek kémiai stabilitásának megtartásához. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a konzerválóhatékonyság jelentősen fokozódik, ha a lamivudint pH>5,5 értéken formáljuk (1. ábra), és a parabenek koncentrációját 20-25%-kal megnöveljük az etanoltartalmú készítményben lévő parabenkoncentrációkhoz viszonyítva.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti orálisan adagolandó lamivudinkészítmények meglepő módon megtartják konzerválóhatékonyságukat és kémiai stabilitásukat, miközben etanolt és EDTA-t nem tartalmaznak.
A találmány egyik célja lamivudint tartalmazó gyógyászati készítmények és olyan konzerválórendszer előállítása volt, amely lehetővé teszi az etanol és EDTA eliminálását, miközben a konzerválóhatékonyság megmarad.
A találmány tárgyát kevesebb mint 3% etanolt és kevesebb mint 0,005% EDTA-t tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, amelyek lamivudin vagy annak gyógyászatilag elfogadható származéka biztonságos és gyógyászatilag hatékony mennyiségét és a konzerválóhatékonyság biztosításához és fenntartásához elegendő koncentrációban parabeneket tartalmazó konzerválórendszert tartalmaznak, és pH-értékük nagyobb mint 5,5.
A leírásban biztonságos és gyógyászatilag hatékony mennyiség alatt egy gyógyszer, vegyület, készítmény, termék vagy gyógyászati szer ember vagy egyéb emlős betegségének megelőzésére vagy enyhítésére, vagy kezelésére elegendő mennyiségét értjük, a szerrel vagy gyógyászati hatóanyaggal kezelt emlős szöveteinek súlyos károsítása nélkül.
Gyógyászatilag elfogadható származék alatt gyógyászatilag elfogadható sót, szolvátot, észtert vagy az észter sóját, vagy bármely egyéb olyan származékot értünk, amely a recipiensnek történő adagolás során képes (közvetlenül vagy közvetve) a kívánt hatóanyagot, vagy annak aktív metabolitját vagy maradékát szolgáltatni.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény 3%-nál kevesebb, előnyösen 0-1% etanolt tartalmaz. A találmány szerinti gyógyászati készítmény 0,005%-nál kevesebb EDTA-t tartalmaz.
Konzerválóhatékonyság alatt a leírásban azt értjük, hogy a kompozíció megfelel az USA gyógyszerkönyv (1995) 51. protokolljában (1681. oldal) definiált USP-standardeknek. A konzerválószer hatékony a vizsgált termékben akkor, ha (a) az életképes baktériumok koncentrációja az eredeti koncentrációnak legfeljebb 0,1%-ára csökken a 14. napra; (b) az életképes élesztők és penészek koncentrációja a kiindulási koncentráción marad, vagy az alá csökken az első 14 nap során; (c) az egyes vizsgált mikroorganizmusok koncentrációja a fent megjelölt szinteken vagy az alatt marad a 28 napos vizsgálati periódus fennmaradó részében. Hasonló kritériumokat definiálnak a BP-standardekre (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995) és a PhEur-standardekre (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter Vili. 14, 1992).
Konzerválórendszer alatt a leírásban konzerválóhatékonyságot eredményező komponenseket és körülményeket (például pH-t) értünk.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy kezelés alatt egy kialakult betegség, fertőzés vagy annak tünetei megelőzését vagy kezelését értjük.
EDTA a leírásban etilén-diamin-tetraecetsavat jelent, például dinátrium-EDTA-t [edetát-dinátrium, (etilén-dinitrilo)tetraecetsav-dinátrium-só, dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav], kalcium-dinátrium-EDTA-t, nátrium-vas(lll)-EDTA-t és hasonló vegyületeket.
A találmány szerinti készítmények a lamivudin vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói, szolvátjai és származékai biztonságos és gyógyászatilag hatékony mennyiségeit tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok biztonságos és hatékony mennyiségével együtt.
A találmány egyik kiviteli alakját kevesebb mint 3% etanolt és kevesebb mint 0,005% EDTA-t tartalmazó gyógyászati készítmény képezi, amely lamivudint és parabeneket tartalmaz, amely készítmény pH>5,5 értéken van formálva.
A találmány szerinti készítmény pH-értéke 5,56-7,4, előnyösen 5,56-6,5, legelőnyösebben 5,8-6,2 pH-tartományban, főleg körülbelül 6,0 körüli értéken van.
A találmány értelmében a hidroxi-benzoát bármely észtere (parabenek) vagy a fenti észterek kombinációi alkalmazhatók, beleértve a metil- és propil-paraben és a butil- és propil-paraben kombinációkat.
A találmány további kiviteli alakját metil-parabent és propil-parabent tartalmazó lamivudinkészítmények képezik. Az orálisan adagolandó oldatokban és szuszpenziókban a metil-paraben koncentrációja 0,096-0,2% (0,96 mg/ml-2 mg/ml) és a propil-paraben koncentrációja 0,01%-0,02% (0,1-0,2 mg/ml) lehet. A metil-paraben koncentrációja előnyösen 0,15-0,2% (1,5-2 mg/ml), és a propil-paraben koncentrációja 0,018-0,019% (0,18-0,19 mg/ml).
A találmány további kiviteli alakjában bármely arra alkalmas puffer alkalmazható a pH>5,5 érték beállítá3
HU 225 600 Β1 sara. Előnyösen nátrium-citrátot vagy -foszfátot alkalmazunk.
A találmány szerinti készítmények adott esetben tartalmazhatnak hígítóanyagokat, szolubilizálószereket, ízesítőanyagokat, viszkozitásnövelő szereket (például polietilénglikolt), édesítőszereket, puffereket vagy a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott egyéb segédanyagot.
A lamivudin előállítására alkalmas eljárások a WO 92/20669 és WO 95/29174 számon publikált szabadalmi leírásokból ismertek, amelyek tartalmát referenciaként leírásunkba beépítettük.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a lamivudin gyógyászatilag elfogadható sói, észterei vagy a fenti észterek sói is, vagy bármely egyéb származék, amely a vegyület biztonságos és gyógyászatilag hatékony mennyiségének adagolása után képes (közvetlenül vagy közvetve) az antivirális hatású metabolitot vagy annak maradékát produkálni.
A találmány szerinti készítményeket orális dózisformák előállítására szokásosan alkalmazott, és a készítmény fizikai és kémiai tulajdonságainak megfelelő eljárásokkal és módszerekkel állíthatjuk elő [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19. kiadás (1995)].
A találmány szerinti készítményeket különféle formákban állíthatjuk elő, amelyek közvetlen orális adagolásra alkalmasak, ilyenek a cseppfolyós készítmények, például szirupok, szuszpenziók vagy oldatok. A találmány szerinti készítmények egyéb gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat is tartalmazhatnak az ilyen készítményekben szokásosan alkalmazott segédanyagként, így például a szirupok lehetnek cukorszirupok, szorbit vagy hidrogénezett glükózszirupok. A szuszpenziók tartalmazhatnak szuszpendálószereket, például metil-cellulózt, mikrokristályos cellulózt, kroszkarmellóz-nátriumot vagy diszpergálható cellulózt. Az oldatok tartalmazhatnak édesítőszereket, például cseppfolyós glükózt, levulózt, xilitet, maltitot, vagy likazint. A készítmények kívánt esetben mesterséges vagy természetes ízesítőanyagokkal ízesíthetők.
A készítmények közé tartoznak az orális adagolásra alkalmas készítmények. A készítményeket célszerűen egységdózis formában prezentálhatjuk, és a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott bármely eljárással előállíthatjuk. Az ilyen eljárások abból állnak, hogy a hatóanyagot az egy vagy több segédanyagból álló hordozóanyaggal összekeverjük. A készítményeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot a hordozóanyagokkal egységesen és bensőségesen összekeverjük.
Az orális adagolásra alkalmas találmány szerinti készítményeket oldatok vagy szuszpenziók formájában prezentálhatjuk vizes folyadékban vagy nem vizes folyadékban, például „olaj a vízben típusú folyékony emulzió, vagy „víz az olajban” típusú folyékony emulzió formájában.
A találmány szerinti készítményeket a gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan alkalmazott eljárások és módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti készítményekben a lamivudin szükséges mennyisége különféle faktoroktól függően változhat, ilyenek például a kezelendő állapot súlyossága és a kezelendő beteg életkora és állapota, az alkalmazandó dózis végső soron a kezelést végző orvos belátására van bízva. Általában azonban a megfelelő hatékony dózis 0,1 és 20 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,1 és 5 mg/kg/nap között változhat. A kívánt dózist előnyösen egy, kettő, három, négy vagy több osztott dózis formájában adjuk be, amelyek például 0,1-100 mg/ml, előnyösen 5-20 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményeket humán retrovírus által okozott fertőzések, így többek között HlV-fertőzések kezelésére és megelőzésére, valamint az ilyen fertőzésekből eredő klinikai állapotok, például AIDS, ARC, progresszív generalizált nyirokcsomó-megbetegedés (PGL) és HIV-szeropozitív és AIDS-antitest-pozitív állapotok kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzuk.
A találmány szerinti készítmények humán hepatitis B vírus (HBV) okozta fertőzések és az ebből eredő klinikai állapotok kezelésére és megelőzésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti készítményeket gyógyszeres kezelésre HIV-fertőzések kezelésére alkalmazható egyéb gyógyászatilag hatásos anyagokkal kombinációban is alkalmazhatjuk, ilyenek például a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, például zidovudin, zalcitabin, didanozin, sztavudin, 5-klór-2’,3’-didezoxi-3’fluor-uridin és (2R,5S)-5-fluor-1-[2-(hidroxi-metil)-1,3oxatiolán-5-il]-citozin, 1592U89; a nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, például nevirapin, TIBO és α-APA; a HIV-proteáz-inhibitorok, például szakvínavír, indinavir, ritonavir, 141W94; az egyéb anti-HIV-szerek, például oldható CD4; immunmodulátorok, például interleukin II, eritropoetin, tukarezol; és az interferonok, például a-interferon.
A találmány szerinti készítményeket gyógyászati kezelésekben egyéb HBV-fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerekkel, például α-interferonnal kombinációban is alkalmazhatjuk.
Az ilyen kombinációs terápiák komponenseit adagolhatjuk egyidejűleg, akár különálló vagy kombinált készítmények formájában, vagy eltérő időkben, például egymást követően, hogy a kombinált hatást elérjük.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
Folyékony készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
1. összetétel
Komponensek Mennyiség/1000 literes adag
Lamivudin* 10,00 kg
Szacharóz 200,0 kg
Metil-hidroxi-benzoát 1,50 kg
Propil-hidroxi-benzoát 180 g
Mesterséges eperaroma 800 g
Mesterséges banánaroma 600 g
HU 225 600 Β1
Nátrium-citrát-dihidrát 11 g
Citromsav (vízmentes) 1 g
Propilénglikol** 19,41
NaOH/HCI, szükség szerint pH 6,0-ra
Tisztított víz 1000 l-re * A mennyiséget a tisztaság figyelembevétel korrigálhatjuk ** A propilénglikol térfogatát a tömeg alapján számítjuk ki, 1,033 g/ml valódi sűrűséget figyelembe véve.
2. Előállítási eljárás
Megfelelő méretű edénybe 19,4 I propilénglikolt adagolunk. Keverés közben hozzáadunk 1,50 kg metil-hidroxi-benzoátot és 180 g propil-hidroxi-benzoátot, és oldódásig keverjük. Keverővei ellátott, rozsdamentes acéledénybe tisztított vizet mérünk. Keverés közben hozzáadjuk a parabenek és glikol oldatát, 200,0 kg szacharózt, 1 g citromsavat (vízmentes), 11 g nátriumcitrát-dihidrátot, 800 g mesterséges eperaromát, 600 g mesterséges banánaromát és 10 kg lamivudint, és az elegyet összekeverjük. Az elegyet 201,65 kg-ra egészítjük ki tisztított vízzel, és összekeverjük. Az oldatból mintát veszünk, a pH-t mérjük, és pH 6,0 értékre állítjuk be. Az oldatot derítőszűrőn keresztül szűrjük megfelelő méretű szedőedénybe.
2. példa
Az antimikrobás konzerválóhatékonyság vizsgálatát az US Pharmacopeia 23 (51) <1955> előírásai szerint határozzuk meg [United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md., 1681. oldal (1994)].
1. táblázat mg/ml lamivudint tartalmazó, etanolmentes, orálisan adagolandó oldattal (1. példa) kapott antimikrobás konzerválóhatékonyság vizsgálati eredmények
Specifikációk
Élesztő és penész (A. niger, C. albicans): 1 lóg csökkenés a 14. napig; nincs szaporodás a 28. napig. Baktériumok: 3 lóg csökkenés a 14. napig; nincs szaporodás a 28. napig; pH 6,0.
| Tesztorganizmus | Inokulum per ml | Lóg csökkenés az egyes inkubációs periódusok (nap) | |||
| 7. | 14. | 21. | 28. | ||
| Staphylococcus aureus | 9,6*10® | 5,50 | 5,98 | 5,98 | 5,98 |
| Escherichia coli | 8,0*10® | 5,90 | 5,90 | 5,90 | 5,90 |
| Pseudomonas aeruginosa | 1,7*10® | 5,23 | 5,23 | 5,23 | 5,23 |
| Candida albicans | 9,6*10® | 3,69 | 5,98 | 5,98 | 5,98 |
| Aspergillus niger | 1,4*10® | 4,55 | 5,15 | 5,15 | 5,15 |
3. példa rint határozzuk meg [United States Pharmacopeial
Az antimikrobás konzerválóhatékonyság vizsgála- Convention, Rockville, Md., 1681. oldal (1994)].
tát az US Pharmacopeia 23 <51> (1995) előírásai sze2. táblázat mg/ml lamivudinkészítményekkel kapott 14 napos lóg csökkenés értékek.
Specifikációk
Élesztő és penész (A. niger, C. albicans, Z. rouxii): 1 lóg csökkenés a 14. napig; nincs növekedés a 28. napig. Baktériumok: 3 lóg csökkenés a 14. napig; nincs növekedés a 28. napig
| pH | m-para | p-para | C. albicans | A. niger | Z. rouxii | S. aureus | E. coli | P.ceparia | P. aeuginosa |
| 5,7 | 0,960 | 0,12 | 2,120 | 3,850 | 3,66 | 5,03 | 5,34 | 5,01 | 5,28 |
| 6,3 | 0,960 | 0,12 | 1,980 | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,04 | 5,19 | 4,98 |
| 5,5 | 1,350 | 0,16 | 5,630“ | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,34 | 5,49 | 4,98 |
| 6,5 | 1,350 | 0,16 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,33 | 5,16 | 5,49 | 4,80 |
| 5,5 | 1,440 | 0,16 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,34 | 5,49 | 5,28 |
| 6,5 | 1,440 | 0,16 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,63 | 5,64 | 5,49 | 4,98 |
| 6,0 | 1,800 | 0,20 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,64 | 5,19 | 5,28 |
| 6,0* | 1,800 | 0,20 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,63 | 5,64 | 5,19 | 5,28 |
HU 225 600 Β1
2. táblázat (folytatás)
| pH | m-para | p-para | C. albicans | A. niger | Z. rouxii | S. aureus | E. coli | P.ceparia | P. aeuginosa |
| 5,5 | 1,200 | 0,15 | 1,36 | ||||||
| 5,5 | 0,960 | 0,12 | 0,77 |
* Placebo
Kiemelt számok 100% csökkenést jelentenek
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Kevesebb mint 3% etanolt és kevesebb mint 0,005% etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmazó gyógyászati készítmény, amely lamivudint vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékát és konzerválórendszert tartalmaz, amely konzerválórendszer parabeneket is tartalmaz, a készítmény pH-értéke nagyobb mint 5,5.
- 2. Lamivudint tartalmazó gyógyászati készítmény, amely kevesebb mint 3% etanolt és kevesebb mint 0,005% etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmaz, és antimikrobás konzerválóhatékonysággal rendelkezik, tartalmaz továbbá parabeneket, a készítmény pH-értéke nagyobb mint 5,5.
- 3. Kevesebb mint 3% etanolt és kevesebb mint 0,005% etilén-diamin-tetraecetsavat tartalmazó gyógyászati készítmény, amely lamivudint, vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékát, metil-parabent és propil-parabent tartalmaz, a készítmény pH-értéke nagyobb mint 5,5.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a metil-paraben koncentrációja 0,96 mg/ml-2 mg/ml és a propil-paraben koncentrációja 0,1 mg/ml-0,2 mg/ml.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelynek pH-értéke 5,56-7,4.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek pH-értéke 6,0.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a lamivudin mennyisége 0,1-100 mg/ml.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, 15 amelyben a lamivudin mennyisége 5-20 mg/ml.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely egy második gyógyászati hatású szert is tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyó20 gyászati készítmény, orális adagolásra alkalmas formában.
- 11. Lamivudin vagy gyógyászatilag elfogadható származéka alkalmazása az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására, ví25 rusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra.
- 12. Lamivudin vagy gyógyászatilag elfogadható származéka 11. igénypont szerinti alkalmazása az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati ké30 szítmény előállítására, HÍV megelőzésére vagy kezelésére történő alkalmazásra.
- 13. Lamivudin vagy gyógyászatilag elfogadható származéka 11. igénypont szerinti alkalmazása az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati ké35 szítmény előállítására, HBV megelőzésére vagy kezelésére történő alkalmazásra.
- 14. Eljárás az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy magában foglalja a lamivudin vagy annak40 gyógyászatilag elfogadható származéka és egy hordozóanyag összekeverésének lépését.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4235397P | 1997-03-24 | 1997-03-24 | |
| GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Lamivudine formulation |
| PCT/EP1998/001626 WO1998042321A2 (en) | 1997-03-24 | 1998-03-20 | Liquid compositions comprising lamivudine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002982A2 HUP0002982A2 (hu) | 2001-01-29 |
| HUP0002982A3 HUP0002982A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU225600B1 true HU225600B1 (en) | 2007-05-02 |
Family
ID=26311267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002982A HU225600B1 (en) | 1997-03-24 | 1998-03-20 | Liquid compositions comprising lamivudine |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6004968A (hu) |
| EP (1) | EP0969815B1 (hu) |
| JP (1) | JP3264937B2 (hu) |
| KR (1) | KR100484695B1 (hu) |
| CN (1) | CN1191061C (hu) |
| AP (1) | AP1141A (hu) |
| AR (1) | AR011697A1 (hu) |
| AT (1) | ATE295150T1 (hu) |
| AU (1) | AU728461B2 (hu) |
| BG (1) | BG64690B1 (hu) |
| BR (1) | BR9808060B1 (hu) |
| CA (1) | CA2286126C (hu) |
| CO (1) | CO4980849A1 (hu) |
| CY (1) | CY2569B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ298008B6 (hu) |
| DE (1) | DE69830154T2 (hu) |
| EA (1) | EA001990B1 (hu) |
| EE (1) | EE03996B1 (hu) |
| ES (1) | ES2239802T3 (hu) |
| HK (1) | HK1022853A1 (hu) |
| HN (1) | HN1998000045A (hu) |
| HR (1) | HRP980154B1 (hu) |
| HU (1) | HU225600B1 (hu) |
| ID (1) | ID29294A (hu) |
| IL (1) | IL131917A0 (hu) |
| IS (1) | IS2515B (hu) |
| MY (1) | MY116242A (hu) |
| NO (1) | NO326719B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ337798A (hu) |
| PA (1) | PA8449301A1 (hu) |
| PE (1) | PE61699A1 (hu) |
| PL (1) | PL190505B1 (hu) |
| PT (1) | PT969815E (hu) |
| RS (1) | RS49772B (hu) |
| SI (1) | SI0969815T1 (hu) |
| SK (1) | SK283417B6 (hu) |
| SV (1) | SV1998000040A (hu) |
| TW (1) | TW536403B (hu) |
| UY (1) | UY24930A1 (hu) |
| WO (1) | WO1998042321A2 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP9801419A0 (en) | 1996-06-25 | 1998-12-31 | Glaxo Group Ltd | Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3 |
| US6018044A (en) * | 1998-01-02 | 2000-01-25 | Roche Vitamins Inc. | Light screening compositions |
| US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| JP2003039582A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-02-13 | Three M Innovative Properties Co | 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体 |
| US6855346B2 (en) * | 2001-10-05 | 2005-02-15 | Tzu-Sheng Wu | Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same |
| MY131488A (en) * | 2002-04-08 | 2007-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
| US8765124B2 (en) | 2003-02-28 | 2014-07-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized preparation containing protein |
| US20040228804A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Jones Alonzo H. | Nasal administration of xylitol to a non-human mammal |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| CN100427082C (zh) * | 2005-08-02 | 2008-10-22 | 盛华（广州）医药科技有限公司 | 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用 |
| WO2009092002A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids |
| RU2587782C1 (ru) * | 2015-01-19 | 2016-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| DE69206876T3 (de) * | 1991-05-16 | 2004-08-12 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9503850D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| GB9605293D0 (en) * | 1996-03-13 | 1996-05-15 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
1998
- 1998-03-16 TW TW087103841A patent/TW536403B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 CA CA002286126A patent/CA2286126C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 BR BRPI9808060-1A patent/BR9808060B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 SV SV1998000040A patent/SV1998000040A/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 NZ NZ337798A patent/NZ337798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 CO CO98015975A patent/CO4980849A1/es unknown
- 1998-03-20 EP EP98919120A patent/EP0969815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CZ CZ0340399A patent/CZ298008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 US US09/044,896 patent/US6004968A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 ES ES98919120T patent/ES2239802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EA EA199900757A patent/EA001990B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 SI SI9830767T patent/SI0969815T1/xx unknown
- 1998-03-20 HN HN1998000045A patent/HN1998000045A/es unknown
- 1998-03-20 JP JP54442598A patent/JP3264937B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 HU HU0002982A patent/HU225600B1/hu unknown
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001657A patent/AP1141A/en active
- 1998-03-20 MY MYPI98001227A patent/MY116242A/en unknown
- 1998-03-20 CN CNB988051222A patent/CN1191061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 EE EEP199900440A patent/EE03996B1/xx unknown
- 1998-03-20 AT AT98919120T patent/ATE295150T1/de active
- 1998-03-20 PA PA19988449301A patent/PA8449301A1/es unknown
- 1998-03-20 ID IDW991096A patent/ID29294A/id unknown
- 1998-03-20 WO PCT/EP1998/001626 patent/WO1998042321A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 SK SK1299-99A patent/SK283417B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 AU AU72084/98A patent/AU728461B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 PL PL98336038A patent/PL190505B1/pl unknown
- 1998-03-20 IL IL13191798A patent/IL131917A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 RS YUP-477/99A patent/RS49772B/sr unknown
- 1998-03-20 KR KR10-1999-7008690A patent/KR100484695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 PE PE1998000203A patent/PE61699A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 DE DE69830154T patent/DE69830154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PT PT98919120T patent/PT969815E/pt unknown
- 1998-03-23 AR ARP980101317A patent/AR011697A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-23 UY UY24930A patent/UY24930A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 HR HR980154A patent/HRP980154B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 IS IS5184A patent/IS2515B/is unknown
- 1999-09-23 NO NO994619A patent/NO326719B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 BG BG103818A patent/BG64690B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-07 HK HK00102154A patent/HK1022853A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 CY CY0600032A patent/CY2569B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0125A (ja) | ｄｓＲＮＡと逆転写酵素インヒビターを含んで成るＨＩＶ感染治療のための医薬組成物 | |
| SK283825B6 (sk) | Kombinovaný prípravok, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento prípravok a jeho použitie | |
| AU770495B2 (en) | Medicinal compositions for preventing or treating viral myocarditis | |
| HU225600B1 (en) | Liquid compositions comprising lamivudine | |
| ES2216050T3 (es) | Uso de l-carnitina y derivados para reducir niveles de ceramida y potenciar el efecto antiretroviral. | |
| EA000437B1 (ru) | Состав для лечения вич-инфекции и способ лечения | |
| JPH01149730A (ja) | レトロウイルス増殖抑制剤 | |
| JP4380967B2 (ja) | ウイルス性心筋炎の予防または治療剤 | |
| MXPA99008690A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA2262765A1 (en) | Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv | |
| KR20010075202A (ko) | 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제 | |
| JPH08208502A (ja) | 抗エイズウイルス剤の効果増強剤 | |
| UA60328C2 (uk) | Фармацевтична композиція | |
| JPH0551566B2 (hu) | ||
| SK284244B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na liečenie HIV infekcie na orálne podanie | |
| JPH0551567B2 (hu) |