CZ298008B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents

Farmaceutický prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ298008B6
CZ298008B6 CZ0340399A CZ340399A CZ298008B6 CZ 298008 B6 CZ298008 B6 CZ 298008B6 CZ 0340399 A CZ0340399 A CZ 0340399A CZ 340399 A CZ340399 A CZ 340399A CZ 298008 B6 CZ298008 B6 CZ 298008B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
lamivudine
composition according
pharmaceutically acceptable
ethanol
Prior art date
Application number
CZ0340399A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ340399A3 (cs
Inventor
Michael Casey@Warren
Thi Nguyen@Ngoc-Anh
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9706295.4A external-priority patent/GB9706295D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ340399A3 publication Critical patent/CZ340399A3/cs
Publication of CZ298008B6 publication Critical patent/CZ298008B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Farmaceutický prostredek prostý etanolu a obsahující méne než 0,005 % kyseliny etylendiamintetraoctové, který zahrnuje lamivudin nebo jeho farmaceuticky prijatelné deriváty a ochranný systém, pricemžochranný systém obsahuje parabeny a prostredek mápH vyšší než 5,5. Soucást rešení tvorí také použití lamivudinu nebo jeho farmaceuticky prijatelnýchderivátu pro výrobu tohoto farmaceutického prostredku.

Description

(57) Anotace:
Farmaceutický prostředek prostý etanolu a obsahující méně než 0,005 % kyseliny etylendiamintetraoctové, který zahrnuje lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty a ochranný systém, přičemž ochranný systém obsahuje parabeny a prostředek má pH vyšší než 5,5. Součást řešení tvoří také použití lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu tohoto farmaceutického prostředku.
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických prostředků ajejích užití v lékařské terapii. Prostředky obsahují (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxathiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-on, který je označovaný také 2',3'-dideoxy,3'-thiacytidin, Epivir(R), lamivudin.
Dosavadní stav techniky
Retroviry vytvářejí podskupinu RNA virů, které za účelem replikace musí nejprve „reverzně transkribovat“ RNA z jejich genomu do DNA („transkripce“ popisuje obvykle synthesu RNA z DNA). Jednou v takto formované DNA, virový genom může být inkorporován do genomu hostitelské buňky, při využití procesu transkripce/translace hostitelské buňky za účelem replikace. Jednou inkorporovaná virová DNA je skutečně nerozlišitelná od hostitelské DNA a v tomto stavu může virus persistovat po celý život buňky.
U pacientů s AIDS (získaný syndrom imunodefícience) nebo u pacientů se symptomy, které často AIDS předchází, může být opakovaně izolován zvláštní druh retrovirů, virus lidské imunodefícience (HIV). AIDS je imunosupresivní nebo imunodestruktivní onemocnění, které predisponuje subjekty k náhodným smrtelným infekcím. Charakteristiky, je AIDS spojeno s progresivním znehodnocováním T buněk, zvláště pomocných indukovaných zařízení, nesoucích povrchový markér CD 4. HIV je cytopatický, vede přednostně k nákaze a destrukci T buněk, nesoucích CD 4 markér, a nyní je obecně uznáváno, že HIV je vyvolávajícím faktorem AIDS. Jsou také stavy, které mohou být léčeny odpovídající antivirovou terapií. Jedná se o stavy jako je AIDS-příbuzný komplex (ARC), progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL), Kaposiho sarkom, trombocytopenická purpura, AIDS příbuzné neurologické stavy, jako je komplex AIDS demence, sklerosa multiplex nebo tropická paraparéza a také stavy s anti-HIV pozitivními protilátkami a stavy HIV pozitivní.
Virus hepatitidy non-A, non-B, je dalším RNA virem, který může být uznáván jak příčinný faktor přibývajících vážných celosvětových zdravotních problémů. Nejméně 80 % případů klinické postransfuzní hepatitidy non-A, non-B se ukazuje být příslušných k viru, nyní identifikovaném jako virus hepatitidy C, a tento virus ve skutečnosti pravděpodobně odpovídá za všechny případy postransfuzní hepatitidy v klinických prostředcích, kde jsou krevní produkty vyšetřovány na hepatitidu B. Ačkoliv přibližně polovina případů akutní infekce hepatitidou C spontánně ustoupí během měsíců, zbytek se stává chronickou a v mnohých, jestli ne ve všech takových případech chronické aktivní hepatitidy, vzniká možnost cirrhosy a hepatocelulámího karcinomu. Struktura genomu viru hepatitidy C může být objasněna a virus může být charakterizován jako jednoduchý vláknitý RNA virus, podobný flavovirům.
Virus hepatitidy B (HBV) je malá DNA, obsahující virus, který infikuje lidi. Ten je členem skupiny blízce příbuzné virům, které jsou známy jako hepadnaviry. Každý její člen selektivně infikuje jiné savce nebo ptačí hostitele, jako sviště amerického či kachnu. Nedávná nahlédnutí do mechanismu replikace genomu hepadnaviru indikují závažnost reverzní transkripce meziproduktu RNA a dávají podnět, že reverzní transkriptáza je logický chemoterapeutický cíl. HBV je virový patogen s vyšší závažností, rozšíření po celém světě. Tento virus je etiologicky spojený s primárním hepatocelulámím karcinomem a je zvažovanou příčinou 80 % karcinomu jater ve světě. Klinické příznaky HBV infekcí sestávají z bolestí hlavy, horečky, malátnosti, nevolnosti, zvracení, nechutenství, a bolestí břicha. Replikace viru je obvykle kontrolována imunitní odpovědí, v průběhu uzdravování u člověka trvající týdny nebo měsíc, ale infekce může být mnohem těžší, vedoucí k persistenci chronického jatemího onemocnění.
-1 CZ 298008 B6
Patent US 5 047 407 popisuje (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxathiolan-5-yl)(lH)-pyrimidin-2-on (Epivir(R), lamivudin) a jeho užití v léčbě a profylaxi virových infekcí. Lamivudin má přikázanou antivirovou aktivitu proti HIV a jiným virům, jako je HBV. Obvyklé kapalné směsi lamirudinu, užívané na klinikách, obsahují dinatrium(etylendinitrilo) dihydrát tetraacetátu (dinatrium edetát, EDTA) a 6%(v/v) etanolu. Kapalné směsi bez etanolu nebo jiných sedativ a EDTA nebo jiných nepotřebných antioxydantů jsou ale hodnoceny příznivě, zvláště pro pediatrické užití a u dospělých s ledvinným nebo jatemím poškozením.
Přidávání alkoholu a EDTA je ostatně potřebné za účelem zachování účinné ochrany proti bakteriím, kvasinkám a plísním. EDTA je chelatační činidlo, které může potencovat aktivitu mnoha antimikrobiálních činidel chelací Mg2+ a Ca2+ iontů, které jsou normálně odpovědné za stabilitu buněčné stěny gram-negativních organismů. Při zkoumání faktorů, týkajících se účinné ochrany orálního roztoku lamivudinu, Nguyen a spol. podali zprávu, že účinná ochrana byla zlepšena zvýšením koncentrace EDTA a zvýšením pH ze 4,5 na 7,5 (Nguyen, N-A. T., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 21, 14, 1671-1682, 1995). Tato samá studie vykazuje, že chemická stabilita lamivudinu se zvyšuje se zvýšením pH ze 4,5 na 7.5. Účinná ochrana byla největší při pH 7,5, ale zvyšování pH ze 4,5 na 7,5 vedlo k značné degradaci ochranných látek, jako jsou estery hydroxybenzoátu (později zde zmíněné jako parabeny). Všechny směsi byly účinné proti bakteriím a kvasinkám, ale ne proti plísni Aspergillus niger.
Ve studii jsou ohodnocovány účinky koncentrací alkoholu na účinnou ochranu orálního roztoku lamivudinu, Wells a spol. podali zprávu, že snížení nebo eliminace alkoholu orálních roztoků lamivudinu, vede k nepřijatelné účinné ochraně (Wells et al., Pharmaceutical Research, 10(10), S 171,1993).
Lamivudin je běžně zpracováván při pH 5,5 s 0,01% EDTA, 0,12% (hmotn./obj.) metylparabenem, 0,015% propylparabenem a 6% etanolem. V této směsi EDTA působí jak se zřetelem k udržení pH, tak k účinné ochraně. V této koncentraci parabenů a pH je etanol potřebný, aby vyhověl zkoušce-Antimicrobial Preservatives Effectivenes (APE) test podle United States Pharmacopeia (USP) norem (United States Pharmacopeia 23, <51>, p. 1681, 1995), BP norem (Effícacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), a Ph4ur norem (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII. 14, 1992). Za účelem udržování chemické stability parabenů bylo pH udržováno na 5,5. Máme kupodivu zjištěno, že účinná ochrana se náhle zvýší, pokud je lamivudin vytvářen při pH > 5,5 (obr. 1) a koncentrace parabenů jsou zvyšovány o 20 až 25 % koncentrace parabenů ve směsi obsahující etanol.
Máme zjištěno, že orální směsi lamivudinu, podle vynálezu, kupodivu zachovávají účinnou ochranu a chemickou stabilitu, pokud je eliminován etanol a EDTA.
Účelem vynálezu je farmaceutický prostředek s obsahem lamivudinu a ochranného systému, přičemž při zachování ochrany lze vynechat ethanol a EDTA.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje farmaceutický prostředek prostý ethanolu a obsahující méně než 0,005 % kyseliny ethylendiamintetraoctové, zahrnující lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty a ochranný systém, přičemž ochranný systém obsahuje parabeny a prostředek má pH vyšší než 5,5.
Výrazem, „bezpečné a terapeuticky účinné množství“, jak je zde použito, se míní přiměřené množství léku, sloučeniny, prostředku, výrobku nebo farmaceutického činidla k zeslabení nebo zkrácení léčení chorob u lidí nebo jiných savců, bez závažnějšího poškození tkání savců, kterým je tento lék nebo farmaceutické činidlo podáváno.
-2CZ 298008 B6
Výrazem, „farmaceuticky přijatelné deriváty“, jak je zde použito, se míní jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, ester nebo soli těchto esterů nebo některých jejich dalších sloučenin, které po podání příjemcům jsou schopné zajistit (přímo nebo nepřímo) aktivní složku nebo jiný aktivní metabolit nebo jeho zbytek.
Termín, „v podstatě prostý“, jak je zde použito, se míní přítomnost v množství, které má na farmaceutický prostředek menší než materiální účinek, poskytuje mu menší než materiální výhodu. Farmaceutický prostředek, v podstatě prostý etanolu, může obsahovat, například, méně než 3 % etanolu, výhodně 0 až 1 % etanolu. Farmaceutický prostředek, v podstatě prostý EDTA, může obsahovat, například, méně než 0,005 % EDTA.
Termín „účinná ochrana“ nebo „ochranná účinnost“, jak je zde použito, se míní prostředek vyhovující USP normám, jako definováno v protokolu <51>, str. 1681, United States Pharmacopeia, 1995. Tato ochrana je účinná ve zkoušeném výrobku, jestliže je (a) během 14ti dnů koncentrace bakterií schopných života snížena; (b) během prvních 14ti dnů je koncentrace života schopných kvasinek a plísní stejná nebo nižší než počáteční koncentrace; (c) během zbývajících 28 dnů sledovaného období je koncentrace všech zkoušených mikroorganismů stejná nebo nižší než stanovené hladiny. Podobná kriteria jsou definována pro BP normy (Effícacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), a PhEur normy (Effícacy of Antimicrobial Preservationm, ChapterVIII. 14, 1992).
Termínem „ochranný systém“, jak je zde použito, se míní složky a podmínky (například pH), které vedou k účinné ochraně.
Odborníkům je zřejmé, že zde zmíněné léčení se rozšiřuje na obojí-profýlaxi a léčení stanovených chorob, infekcí nebo jejich symptomů.
Termínem „EDTA“, jak je zde použito, se míní kyselina etylendiaminotetraoctová. Zahrnuje disodnou EDTA (disodium edetát, disodnou sůl kyseliny (etylendinitrilo) tetraoctové, etylendiaminotetraacetát disodný), EDTA sodnovápenatou, EDTA sodnoželezitou a další.
Prostředky, podle vynálezu, použití v bezpečném a terapeuticky účinném množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a derivátů, spolu s bezpečným a účinným množstvím farmaceuticky přijatelných nosičů.
Podle jednoho hlediska vynálezu, je zde připravován farmaceutický prostředek, v podstatě prostý etanolu a EDTA, obsahující lamivudin a parabeny, kde uvedený prostředek je vytvářen při pH>5,5.
Podle vynálezu, může být pH směsi v rozmezích 5,56 až 7,4, výhodně v rozmezích 5,56 až 6,5 a nejvýhodněji v rozmezí 5,8 až 6,2 a zejména 6,0.
Podle vynález, mohou být užity některé estery hydroxybenzoátů (parabenů) nebo kombinace těchto esterů, které zahrnují metylparaben a propylparaben a kombinace butylparabenů a propylparabenů.
V jiném hledisku, podle vynálezu, jsou zde připravovány směsi lamivudinu, obsahující metylparaben a propylparaben. Pro orální roztoky a suspenze, může být rozmezí koncentrace metylparabenů 0,096 až 0,2 % (0,96 mg/ml až 2 mg/ml) a rozmezí koncentrace propylparabenů může být 0,01 % až 0,02 % (0,1 až 2 mg/ml).
Podle dalšího hlediska vynálezu, mohou být použity k přípravě některé vyhovující pufry při pH >5,5. Výhodně může být použit citrát sodný nebo fosforečnan sodný.
-3 CZ 298008 B6
Prostředky, podle vynálezu, mohou popřípadě používat ředidla, rozpouštědla, aromatická činidla, činidla zvyšující viskozitu (např. polyetylenglykol), cukry, pufry nebo jiné pomocné látky, obecně používané v oboru.
Metody pro přípravu lamivudinu jsou popsány v WO92/20 669 a WO95/29 174.
V řešení jsou zahrnuty farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo soli těchto esterů s lamivudinem, nebo jiné jejich sloučeniny, které po podání bezpečného a terapeuticky účinného množství sloučeniny lidskému subjektu, poskytnou přímo nebo nepřímo antivirový aktivní metabolity nebo jejich zbytky.
Prostředky, podle vynálezu, mohou být vytvářeny využívanými metodami a technikami, které vyhovují fyzikálním a chemickým vlastnostem prostředku, jsou běžně užívané v oboru k přípravě orálních dávkovačích forem (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., 1995).
Prostředky, podle vynálezu, se mohou nabízet v různých formách, přizpůsobených pro přímé orální podávání, zahrnujících kapalné formy, např. sirupy, suspenze nebo roztoky. Prostředky, podle vynálezu, mohou zahrnovat jiné farmaceuticky přijatelné nosiče, jako jsou látky obvykle užívané v takových prostředcích. Tak, například sirupy, mohou zahrnovat cukrový sirup, sorbitol nebo hydrogenovaný glukózový sirup. Suspenze mohou obsahovat suspenzní činidla jako je metylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, zesítěná sodná sůl karmelózy nebo dispersní celulóza. Roztoky mohou obsahovat cukry jako je kapalná glukosa, ovocný cukr, xylit, maltit nebo lykasin. Prostředky mohou být popřípadě aromatizovány umělými nebo přírodními vůněmi.
Prostředky obsahují také prostředky vhodné pro orální podávání. Tyto prostředky mohou být obvykle nabídnuty v jednotlivé dávkovači formě a mohou být připravovány některou z metod, dobře známou v oboru farmacie. Tyto metody zahrnují smísení aktivních složek s nosiči, kteří tvoří jednu nebo více přídavných složek. Obecně mohou být tyto směsi připravovány rovnoměrným a dokonalým smísením složky s nosiči.
Směsi, uvedené ve vynálezu, výhodné pro orální podávání, mohou být nabízeny jako roztoky nebo suspenze ve vodném nebo ne vodném roztoku nebo jako emulze oleje ve vodné kapalině nebo vody v olejové kapalině.
Směsi uvedené ve vynálezu, mohou být připraveny různými metodami a technikami, které jsou obvykle používané při přípravě přípravků ve farmaceutickém průmyslu.
Ve směsích, podle vynálezu, bude potřebné množství lamivudinu záviset na množství faktorů, zahrnujících vážnost stavu léčeného příjemce, věk a stav příjemce, a konečně na schopnostech ošetřujícího lékaře. Obecně však může být účinná dávka v rozmezí 0,1 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce a den, výhodně 0,1 až 5 mg/kg/den. Žádaná dávka může být lépe nabízena jako jedna, dvě, tři, čtyři nebo více menších dávek, například obsahujících 0,1 až 100 mg/ml, výhodně 5 až 20 mg/ml.
Směsi, podle vynálezu, mohou být používané k léčení nebo profylaxi lidských rakovinných infekcí, které zahrnují HTV infekce a následné klinické stavy, které z těchto infekci vyplývajínapříklad AIDS, ARC, progresivní generalizovaná lymfadenopatie (PGL) a stavy HIV seropozitivní a s pozitivními AIDS protilátkami.
Směsi, podle vynálezu, mohou být užívané k léčení nebo profylaxi infekcí lidské hepatitidy B (HBV) a následných klinických stavů, které z těchto infekcí vyplývají.
Směsi, podle vynálezu, mohou být používané v lékařské terapii v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, které vyhovují v léčení HIV infekcí, jako jsou inhibitory reverzní transkriptázy nukleosidu-například zidovudin, zalcitabin, didanosin, stavudin, 5-chloro-2',3'-dideoxy-3'
-4CZ 298008 B6 fluorouridin a (2R,5S)-5-fluoro-l-(2-(hydroxymetyl)l,3-oxathiolan-5-yl)cytosin, 1592U89; nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy-například nevirapin, TIBO a α-APA; inhibitory HIV proteáz-například saquinavir, indinavir, ritonavir, 141W94; další anti-HIV prostředkynapříklad rozpustný CD 4; modulátory imunity-například interleukin II, erytropoetin, tukaserol a interferony-například a-interferon.
Směsi, podle vynálezu, mohou být používané v lékařské terapii v kombinaci s jinými léčebnými prostředky, jako je α-interferon, které vyhovují v léčení HBV infekcí.
Složky takových kombinací terapie, mohou být podávány současně, každá odděleně, nebo v kombinaci prostředků nebo v různém čase-například postupně tak, že je dosaženo současného účinku.
Následující nelimitované příklady jsou zahrnuty k ilustraci vynálezu, ale nejsou určené k limitaci jejich odůvodněných dílů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kapalná směs byla připravena následovně:
1) Prostředek
Složky
Lamivudin*
Sacharóza
Metylhydroxybenzoát Propylhydroxybenzoát
Umělé jahodové aroma
Umělé banánové aroma
Dihydrát citrátu sodného Bezvodá kyselina citrónová
Propy lenglykol * *
NaOH/HCl, úprava dle potřeby Čištěná voda
Množství/1000 1 dávky
10,00 kg
200,0 kg
1,50 kg
180 g
800 g
600 g lig i g
19,41 pH 6,0 do 10001 * Množství může být upraveno k čistotě ** Objem propylenglykolu je kalkulované hmotnosti, potřebnou k přesné hustotě 1,033 g/ml
2) Způsob přípravy
19,41 propylenglykolu bylo přidáváno do pomocné nádoby vhodných rozměrů. Během míchání bylo k propylenglykolu přidáno 1,50 mg metylhydroxybenzoátu a 180 g propylhydroxybenzoátu, a pak smícháno k rozpuštění. Čištěná voda byla nalita do nádoby z nerezavějící oceli s připojeným mixérem. Během míchání byl přidán roztok parabenů a glykolu, 200,0 kg sacharózy, 1 g bezvodé kyseliny citrónové, lig dihydrátu citrátu sodného, 800 g umělého jahodového aroma, 600 g umělého banánového aroma a 10 kg lamivudinu, všechno pak bylo mixováno. Z roztoku byly odebrány vzorky, bylo změřeno pH a nastaveno na pH 6,0. Roztok byl filtrován přes čisticí filtr do přijímací nádoby vhodných rozměrů.
-5CZ 298008 B6
Příklad 2
Zkoušení antimikrobiální ochranné účinnosti bylo provedeno užitím metody, která je popsána v The United States Pharmacopeia 23<51> (1995), United States Pharmacopeia Convention, Rockville, Md., 1994, p. 1681.
Tabulka 1.: Výsledky zkoušení antimikrobiální účinné ochrany pro orální roztok lamivudinu 10 mg/ml bez etanolu (Příklad 1)
Technické podmínky
Kvasinky a plísně (A. niger, C. albicans): 1 záznam snížení během 14 dnů, žádné zvýšení do 28. dne.
Bakterie: 3 záznamy snížení během 14ti dnů, žádné zvýšení do 28. dne.
pH 6.0
Organismus buňky/ml Log sníženi v inkub. době (dny)
7 14 21 28
Staphylococcus aureus 9,6.105 5,50 5,98 5,98 5,98
Escherichia coli 8,0.105 5,90 5,90 5,90 5,90
Pseudomonas aeruginosa 1,7.105 5,23 5,23 5,23 5,23
Candida albicans 9,64Ó? 3,69 5,98 5,98 5,98
Aspergillus niger 1,4 .105 4,55 5,15 5,15 5,15
Příklad 3
Účinnost antimikrobiálních prostředků byly podrobeny zkouškám podle The United States Pharmacopeia 23, 51 (1995), United States Pharmacopeial Convention, Rocville, Md, p. 1681.
Tabulka 2
Uveden je log snížení po 14 dnech pro prostředek s obsahem lamivudinu 10 mg/ml.
Výsledky zkoušek:
Kvasinky a plísně: (A niger, C. albicans, Z. rouxii): 1 log snížení po 14 dnech, žádný vzestup do den 28.
Bakterie: 3 log snížení po 14 dnech, žádný vzestup do dne 28.
-6CZ 298008 B6
PH m-para p-para C.albicans A.niger Z. rouxii S. aureus E. coli P.cepacia P.aeru..
5,7 0,960 0,12 2,120 3,850 3,66 5,03 5,34 5,01 5,28
6,3 0,960 0,12 1,980 5,230 5,04 5,15 5,04 5,19 4,98
5,5 1,350 0,16 5,630** 5,230 5,04 5,15 5,34 5,49 4,98
6,5 1,350 0,16 5,630 5,230 5,04 5,33 5,16 5,49 4,80
5,5 1,440 0,16 5,630 5,230 5,04 5,15 5,34 5,49 5,28
6,5 1,440 0,16 5,630 5,230 5,04 5,63 5,64 5,49 4,98
6,0 1,800 0,20 5,630 5,230 5,04 5,15 5,64 5,19 5,28
6,0* 1,800 0,20 5,630 5,230 5,04 5,63 5,64 5,19 5,28
5,5 1,200 0,15 1,36
5,5 0,960 0,12 0,77
* Placebo ** Vyznačená čísla představují 100% snížení m-para = methylparabenm, p-para = propylparaben
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Farmaceutický prostředek prostý ethanolu a obsahující méně než 0,005 % kyseliny ethylendiamintetraoctové, zahrnující lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty a ochranný systém, vyznačující se tím, že ochranný systém obsahuje parabeny a prostředek má pH vyšší než 5,5.
2. Farmaceutický prostředek obsahující lamivudin, prostý ethanolu a obsahující méně než 0,005 % kyseliny ethylendiamintetraoctové, zajišťující účinnou antimikrobiální ochranu, vyznačující se tím, že dále obsahuje parabeny a má pH vyšší než 5,5.
3. Farmaceutický prostředek, prostý ethanolu, obsahující méně než 0,005 % kyseliny ethylendiamintetraoctové, obsahující lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, vyznačující se tím, že dále obsahuje methylparaben a propylparaben a jeho pH je vyšší než 5,5.
-7CZ 298008 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že koncentrace methylparabenu je 0,96 až 2 mg/ml a koncentrace propylparabenu je 0,1 až 0,2 mg/ml.
5. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jeho pH je v rozmezí 5,56 až 7,4.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jeho pH je 6,0.
7. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 100 mg/ml lamivudinu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 5 až 20 mg/ml lamivudinu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 8, v y z n a č u j í c í se tím, že dále obsahuje druhou účinnou látku.
10. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že je ve formě, vhodné pro perorální podávání.
11. Použití lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 1 až 10 pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
12. Použití lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 11 pro léčení nebo profylaxi HIV.
13. Použití lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku podle nároku 11 pro léčení nebo profylaxi HBV.
CZ0340399A 1997-03-24 1998-03-20 Farmaceutický prostredek CZ298008B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4235397P 1997-03-24 1997-03-24
GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) 1997-03-26 1997-03-26 Lamivudine formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ340399A3 CZ340399A3 (cs) 2000-04-12
CZ298008B6 true CZ298008B6 (cs) 2007-05-23

Family

ID=26311267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0340399A CZ298008B6 (cs) 1997-03-24 1998-03-20 Farmaceutický prostredek

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6004968A (cs)
EP (1) EP0969815B1 (cs)
JP (1) JP3264937B2 (cs)
KR (1) KR100484695B1 (cs)
CN (1) CN1191061C (cs)
AP (1) AP1141A (cs)
AR (1) AR011697A1 (cs)
AT (1) ATE295150T1 (cs)
AU (1) AU728461B2 (cs)
BG (1) BG64690B1 (cs)
BR (1) BR9808060B1 (cs)
CA (1) CA2286126C (cs)
CO (1) CO4980849A1 (cs)
CY (1) CY2569B1 (cs)
CZ (1) CZ298008B6 (cs)
DE (1) DE69830154T2 (cs)
EA (1) EA001990B1 (cs)
EE (1) EE03996B1 (cs)
ES (1) ES2239802T3 (cs)
HK (1) HK1022853A1 (cs)
HN (1) HN1998000045A (cs)
HR (1) HRP980154B1 (cs)
HU (1) HU225600B1 (cs)
ID (1) ID29294A (cs)
IL (1) IL131917A0 (cs)
IS (1) IS2515B (cs)
MY (1) MY116242A (cs)
NO (1) NO326719B1 (cs)
NZ (1) NZ337798A (cs)
PA (1) PA8449301A1 (cs)
PE (1) PE61699A1 (cs)
PL (1) PL190505B1 (cs)
PT (1) PT969815E (cs)
RS (1) RS49772B (cs)
SI (1) SI0969815T1 (cs)
SK (1) SK283417B6 (cs)
SV (1) SV1998000040A (cs)
TW (1) TW536403B (cs)
UY (1) UY24930A1 (cs)
WO (1) WO1998042321A2 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9801419A0 (en) 1996-06-25 1998-12-31 Glaxo Group Ltd Combination comprising VX478, zidovudine, FTC and or 3
US6018044A (en) * 1998-01-02 2000-01-25 Roche Vitamins Inc. Light screening compositions
US6432966B2 (en) * 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
JP2003039582A (ja) * 2001-07-19 2003-02-13 Three M Innovative Properties Co 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体
US6855346B2 (en) * 2001-10-05 2005-02-15 Tzu-Sheng Wu Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same
MY131488A (en) * 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
US8765124B2 (en) 2003-02-28 2014-07-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized preparation containing protein
US20040228804A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-18 Jones Alonzo H. Nasal administration of xylitol to a non-human mammal
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
CN100427082C (zh) * 2005-08-02 2008-10-22 盛华（广州）医药科技有限公司 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用
WO2009092002A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Duquesne University Of The Holy Spirit Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids
RU2587782C1 (ru) * 2015-01-19 2016-06-20 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
WO1996030025A1 (en) * 1995-03-30 1996-10-03 The Wellcome Foundation Limited Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc or ftc

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69206876T3 (de) * 1991-05-16 2004-08-12 Glaxo Group Ltd., Greenford Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9503850D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
WO1996030025A1 (en) * 1995-03-30 1996-10-03 The Wellcome Foundation Limited Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc or ftc

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NGUYEN N ET AL "Identification of factors affecting preservative efficacy and chemical stability of lamivudine oral solution trough statistical experimental design" DRUG DEV AND IND PHARM vol 21 no 14 1995 1671-1682 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1255849A (zh) 2000-06-07
CY2569B1 (en) 2008-07-02
AR011697A1 (es) 2000-08-30
PL190505B1 (pl) 2005-12-30
EE03996B1 (et) 2003-04-15
EA001990B1 (ru) 2001-10-22
US6004968A (en) 1999-12-21
PA8449301A1 (es) 2000-05-24
BG64690B1 (bg) 2005-12-30
ATE295150T1 (de) 2005-05-15
HUP0002982A2 (hu) 2001-01-29
IL131917A0 (en) 2001-03-19
JP3264937B2 (ja) 2002-03-11
CZ340399A3 (cs) 2000-04-12
NZ337798A (en) 2001-03-30
EP0969815A2 (en) 2000-01-12
KR100484695B1 (ko) 2005-04-22
DE69830154D1 (de) 2005-06-16
ES2239802T3 (es) 2005-10-01
KR20010005624A (ko) 2001-01-15
CN1191061C (zh) 2005-03-02
CA2286126C (en) 2003-08-12
AP9901657A0 (en) 1999-09-30
TW536403B (en) 2003-06-11
WO1998042321A2 (en) 1998-10-01
EE9900440A (et) 2000-04-17
NO326719B1 (no) 2009-02-02
CO4980849A1 (es) 2000-11-27
BR9808060B1 (pt) 2009-05-05
PT969815E (pt) 2005-07-29
SI0969815T1 (cs) 2005-08-31
HRP980154B1 (en) 2002-06-30
MY116242A (en) 2003-12-31
HU225600B1 (en) 2007-05-02
HUP0002982A3 (en) 2001-12-28
NO994619D0 (no) 1999-09-23
IL131917A (en) 2001-01-11
NO994619L (no) 1999-11-23
BG103818A (en) 2000-06-30
WO1998042321A3 (en) 1999-01-07
ID29294A (id) 2001-08-16
AU728461B2 (en) 2001-01-11
IS5184A (is) 1999-09-17
AU7208498A (en) 1998-10-20
AP1141A (en) 2003-01-29
JP2001501974A (ja) 2001-02-13
YU47799A (sh) 2002-06-19
RS49772B (sr) 2008-06-05
HN1998000045A (es) 1999-03-19
SV1998000040A (es) 1999-03-16
IS2515B (is) 2009-06-15
SK283417B6 (sk) 2003-07-01
HK1022853A1 (en) 2000-08-25
DE69830154T2 (de) 2005-10-13
BR9808060A (pt) 2000-03-08
PE61699A1 (es) 1999-07-08
CA2286126A1 (en) 1998-10-01
UY24930A1 (es) 2000-10-31
SK129999A3 (en) 2000-07-11
EA199900757A1 (ru) 2000-08-28
HRP980154A2 (en) 1998-12-31
PL336038A1 (en) 2000-06-05
EP0969815B1 (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2656938B2 (ja) ｄｓＲＮＡと逆転写酵素インヒビターを含んで成るＨＩＶ感染治療のための医薬組成物
CA2637774C (en) Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
JP5841048B2 (ja) ウイルス性肝炎の治療のための非晶質シリビニン
JPH0687740A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）の複製を抑制する薬学的製剤
CZ298008B6 (cs) Farmaceutický prostredek
JP5550906B2 (ja) 嚢胞性疾患の治療のためのプリン誘導体
JP3117726B2 (ja) Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物
KR0143410B1 (ko) B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물
US5955498A (en) Agent for prophylaxis and therapy of diseases
MXPA99008690A (en) Pharmaceutical compositions
CA2262765A1 (en) Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv
KR20010075202A (ko) 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제
UA60328C2 (uk) Фармацевтична композиція
JPH08208502A (ja) 抗エイズウイルス剤の効果増強剤
SK284244B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na liečenie HIV infekcie na orálne podanie
JP2005534666A (ja) アデノウイルス及びｈｉｖに対して選択的活性を有するアリールホスフェート誘導体
CZ20001752A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS
UA67723C2 (en) Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180320