KR0143410B1 - B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물 - Google Patents

B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물

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Abstract

내용없음

Description

B형 비루스성 간염 치료용 제약학적 조성물
본 발명은 인간 및 동물에서 B형 비루스성 간염에 의한 비루스성 전염의 치료 방법 및 이러한 전염의 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에서 화합물의 용도에 관한 것이다.
유럽특허 제141927호(비이참 그루우프 피이.엘.시이)는 항비루스제로서 하기 일반식(A)의 화합물인 펜시클로비르(penciclovir):
Figure kpo00001
및 그들의 염, 포스페이트 에스테르 및 아실 유도체를 기술한다. 펜시클로비르의 나트륨 염 수화물은 유럽특허 제216459호(비이참 그루우프 피이.엘.시이)에서 기술된다.
일반식(A) 화합물의 전-의약(pro-drugs)은 하기 일반식(B):
Figure kpo00002
및 일반식(A)에 관해 정의된 이들의 염 및 유도체이고 이때, 일반식(B)에서 X는 C1-6알콕시, NH2또는 수소이다. 일반식(B)(여기서, X는 C1-6알콕시 또는 NH2임)의 화합물은 유럽특허 제141927호에서 기술되고 일반식(B)(여기서, X는 수소임)의 화합물은 유럽특허 제182024호(비이참 그루우프 피이.엘.시이)에서 기술된다. 유럽특허 제182024호의 실시예2에서 기술된, 이후에 팜시클로비르(famciclovir)로 언급된 일반식(B)의 화합물의 특히 바람직한 예는 X가 수소이고 두 개의 OH기가 아세틸 유도체의 형인 것이다.
일반식(A) 및 (B)의 화합물 및 그들의 염 및 유도체는 단순 포진형1, 단순 포진형2 및 수두 대상 포진 비루스 같은 포진비루스에 의한 전염의 치료에 유용한 것으로 기술된다.
이제, 이들 화합물은 B형 비루스성 간염에 대한 활성을 가지므로 B형 비루스성 간염 전염의 치료에서 잠재적인 용도가 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 일반식(A):
Figure kpo00003
의 화합물 또는 전-의약 또는 그들중 하나의 제약학적으로 허용 가능한 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체의 유효량을 이러한 치료를 위해 포유동물에게 투여하는 것으로 구성되는, 인간을 포함하는 포유동물에서 B형 비루스성 간염 전염의 치료 방법을 제공한다.
'아실 유도체'라는 말은 한 개 이상의 아실기가 존재하는 일반식(A)의 화합물의 임의의 유도체를 포함하는 것으로 여기에서 사용된다. 그 자체가 생물학적으로 활성인 이들 유도체 이외에 일반식(A)의 화합물의 전-의약으로서 이러한 유도체가 포함된다.
전-의약, 제약학적으로 허용 가능한 염 및 유도체의 예는 상기된 유럽특허 참고 문헌에서 기술된 것과 같다.
특히 흥미있는 전-의약은 팜시클로비르로 공지된 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노푸린이다.
일반식(A)의 화합물은 또한 유럽특허 제216459호(비이참 그루우프 피이.엘.시이)에서 기술된 형 중 하나일 수 있다.
일반식(A)의 화합물, 전-의약, 염 및 유도체는 상기된 유럽특허 참고 문헌에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물은 인간에게 경구로 투여될 수 있고, 시럽, 정제 또는 캡슐의 형으로 합성될 수 있다. 정제형일 때, 이러한 고체 조성물을 배합하기에 적절한 임의의 제약학적 담체로는 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 녹말, 락토오즈, 글루코오즈, 쌀, 밀가루 및 초오크가 사용될 수 있다. 화합물은 또한 화합물을 함유하기 위해 섭취 가능한 캡슐, 예컨대 젤라틴의 형이거나 시럽, 용액 또는 현탄액의 형일 수 있다. 적절한 액상 제약학적 담체는 향미제 또는 착색제가 시럽을 형성하기 위해 첨가될 수 있는 에틸 알코올, 글리세린, 염수 및 물을 포함한다.
비경구적 투여를 위해, 화합물 및 살균 기초제를 함유하는 유체 단위 투여 형태를 제조한다. 기초제 및 농도에 따르는 화합물은 현탁되거나 녹을 수 있다. 비경구적 용액은 일반적으로, 기초제내에 화합물을 녹이고 여과 살균한 다음 적절한 바이알 또는 앰플 및 밀봉물에 채움으로써 제조된다. 유리하게, 보조제, 예컨대 부분 마취, 방부제 및 완충제도 또한 기초제 내에 녹는다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 바이알에 채운 후에 얼리고 물은 진공 하에서 제거한다.
비경구적 현탁액은 화합물이 녹는 대신에 기초제에 현탁되고 살균 기초제에 현탁되기 전에 에틸렌 산화물에 노출되어 살균되는 것 외에는 본질적으로 유사한 방법으로 제조된다. 유리하게, 개면활성제 또는 습윤제는 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시키기 위해 조성물에 포함된다.
바람직한 비경구적 배합물은 대략 7.4 이상의 pH에서 살균수 또는 일반적인 염수를 사용하는 수성 배합물을 포함한다.
일반적인 관례로, 조성물은 일반적으로 관련된 의료 요법 사용하기 위해 쓰여지거나 인쇄된 지시를 수반할 것이다.
B형 비루스성 간염 전염을 치료하는 유효량은 전염의 성질 및 정도 및 포유동물의 체중에 좌우된다.
적절한 투여 단위는 50㎎∼1g, 예컨대 100∼500㎎의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여량은 하루에 1∼4회, 보다 일반적으로 하루에 2∼3회 투여될 수 있다. 화합물의 효과적인 투여량은 일반적으로 하루에 0.2∼40㎎/체중㎏, 보다 일반적으로 하루에 10∼20㎎/㎏일 것이다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 B형 비루스성 간염 전염의 치료에 사용되는 의약물의 제조에서, 일반식(A)의 화합물 또는 전-의약, 또는 그들중 하나의 제약학적으로 허용 가능한 염, 포스페이트 에스테르, 및/또는 아실 유도체의 용도로 또한 제공한다. 이러한 치료는 상기된 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명은 일반식(A)의 화합물 또는 전-의약, 또는 그들중 하나의 제약학적으로 허용 가능한 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체의 유효량으로 구성되는, B형 비루스성 간염 전염의 치료에서 사용되는 제약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 상기된 방법으로 제조될 수 있다.
B형 비루스성 간염에 대한 일반식(A)의 화합물 및 전-의약, 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체의 활성은 하기 시험 조서에 따라 정의될 수 있다.
[오리에서 B형 비루스성 간염에 대한 활성도 시험]
펜시클로비르 및 팜시클로비르를 오리에서 B형 비루스성 간염에 대한 두 개의 투여 수준으로 각각 시험하였다. 투여는 각각의 투여 수준에서 두 마리의 오리에 경구 섭식시킴으로써 행해졌다.
투여는 3주일동안 월요일에서 금요일까지는 하루에 두 번, 토요일 및 월요일은 하루에 한번이였다.
화합물은 상기 시험에서 오리의 B형 비루스성 간염에 대한 활성을 보여주었다. 활성도는 치료하는 동안 오리의 간염 비루스 DNA 및 DNA 폴리머라제의 혈장농도에서의 큰 감소에 의해 설명된다. 하기표는 투여된 약의 혈중 농도를 보여준다.
Figure kpo00004

Claims (8)

  1. 일반식(A):
    Figure kpo00005
    의 화합물 또는 전-의약(pro-drug), 또는 그들중 하나의 제약학적으로 허용 가능한 염, 포스페이트 에스테르 및/또는 아실 유도체, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체로 구성되는, 포유동물의 B형 비루스성 간염 전염을 치료하는데 사용되는 제약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 일반식(A)의 펜시클로비르(penciclovir)인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 일반식(A) 화합물의 나트륨 염 수화물인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 비경구적 투여에 적합한 수성 배합물인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 일반식(B):
    (여기서, X는 C1-6알콕시, NH2또는 수소임)를 갖는 일반식(A) 화합물의 전-의약 또는 제1항에서 일반식(A)에 대해 정의된 그들의 염 또는 유도체인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(B)의 전-의약 화합물이 X가 수소이고 두 개의 OH기가 아세틸 유도체의 형인 팜시클로비르(famciclovir)인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 경구 투여에 적합한 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 투여된 화합물이 50㎎∼1g 단위 투여량인 조성물.
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