HU205715B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine derivatives and active against hepatitis b virus - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine derivatives and active against hepatitis b virus Download PDF

Info

Publication number
HU205715B
HU205715B HU901252A HU125290A HU205715B HU 205715 B HU205715 B HU 205715B HU 901252 A HU901252 A HU 901252A HU 125290 A HU125290 A HU 125290A HU 205715 B HU205715 B HU 205715B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
virus
active ingredient
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
HU901252A
Other languages
English (en)
Other versions
HU901252D0 (en
HUT53522A (en
Inventor
Malcolm Richard Boyd
David Sutton
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10652653&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU205715(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of HU901252D0 publication Critical patent/HU901252D0/hu
Publication of HUT53522A publication Critical patent/HUT53522A/hu
Publication of HU205715B publication Critical patent/HU205715B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya hepatitis B vírus elleni gyógyászati készítmény, amely mind embereknél, mind állatoknál alkalmazható.
Az EP-A-141 927 számú európai szabadalmi leírás (szabadalmas: Beecham Group p.l.c.) ismerteti az (A) képletú penciclovir néven ismertté vált antivirális vegyületet, továbbá annak sóit, foszfát-észtereit és acilszármazékait A penciclovir nátriumsójának hidrátját az EP-A-216 459 számú európai szabadalmi leírás ismerteti (szabadalmas: Beecham Group p.l.c.). A (B) képletú vegyület azEP-A-182 024 számú európai szabadalmi leírásban (szabadalmas: Beecham Group p.l.c.) került ismertetésre.
A (B) képletú vegyületek különösen előnyös származéka az, amelyben a két OH-csoport acetilszármazékká van átalakítva. Ez a vegyület, amelyet a továbbiakban famiclovir néven nevezünk, az EP-A-182 024 számú európai szabadalmi leírás 2. példája ismerteti.
Az (A) és (B) képletú vegyületek és sóik, továbbá származékaik herpeszvúusok, mint 1 típusú szimplex herpesz, 2 típusú szimplex herpesz és varicella zoster vírusellenes szerként kerülnek ismertetésre.
A találmány alapja az a felismerés, hogy a fentiekben említett vegyületek hepatitis B vírus elleni aktivitást mutatnak, és ennélfogva hatásosan alkalmazhatók hepatitis B vírus által okozott fertőződések kezelésére.
Emlősökön végzett kezelés során az (A) vagy (B) képletú vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy acilszármazékának hatásos mennyiségét kell alkalmazni.
A találmány tárgya tehát eljárás hepatitis B vírusfertőződés elleni gyógyászati készítmény előállítására, oly módon, hogy hatóanyagként az (A) vagy (B) képletű vegyületet, vagy a fentiek gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy 1-6 szénatomos alkanoilszármazékát a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Az alkilrészben 1-6 szénatomos alkanoilszármazék kifejezés alatt az (A) vagy (B) képletú vegyület olyan származékait értjük, amelyben a hidroxilcsoportok 1-6 szénatomos cikloalkilcsoportokkal acileztek. Ezek a származékok lehetnek az (A) vagy (B) képletú vegyület elővegyületei, és ezenfelül pedig önmagukban biológiai aktivitást mutató származékok is.
A gyógyászatilag elfogadható sók és származékok előállítási példáit a fent említett európai szabadalmi leírások ismertetik, melyekre utalunk az alábbiakban is.
Különös jelentőséggel bíró elővegyület a 9-(4-acetoxi-3-acetoxi-metil-but-l-il)-2-aminopurin, amely vegyület famcíclovir néven ismert.
Az (A) általános képletú vegyület az EP-A-216 459 számú európai szabadalmi leírásban (szabadalmas: Beecham Group p.l.c.) ismertetett egyik vegyületnek is tekinthető.
Az (A) általános képletú vegyület elővegyületei, sói és származékai előállíthatók a fent említett európai szabadalmi leírásokban ismertetettek szerint.
A fenti vegyületek bármelyike beadható orális úton és alkalmazható segédanyagokkal együtt szirup, tabletta vagy kapszula formában. Amikor tabletta formában használjuk, bármilyen gyógyászati szempontból megfelelő hordozó- vagy formulálőanyagot alkalmazhatunk, mint például magnézium-sztearátot, keményítőt, laktózt, glükózt, rizs-, liszt- és mészport. A vegyületet szintén adagolhatjuk lenyelhető kapszula formájában, például zselatinkapszulában, vagy szirupként, oldatként vagy szuszpenzióként. Megfelelő folyékony gyógyászati hordozóként alkalmazhatunk etil-alkoholt, glicerint, sóoldatot és vizet, továbbá ízesítő- és színezőszereket adhatunk a keverékhez szirup kialakítására.
Parenterális adagolás esetén folyékony kiszerelési formát alkalmazunk, amely a vegyületet és egy steril hordozót tartalmaz. A vegyület - a hordozótól és a koncentrációtól függően - lehet szuszpendált vagy oldott állapotban. Parenterális oldatok esetében általában a vegyületet feloldjuk egy hordozóanyagban, majd sterilizáljuk a megfelelő fiolába vagy ampullába való betöltést megelőzően, majd a tartóedényt lezárjuk. Előnyös esetben adalékanyagokat, mint helyi érzéstelenítóket, tartósítószereket és pufferszereket szintén feloldunk a hordozóanyagban. A stabilitás növelése érdekében a fiolába töltést követően a kompozíciót megfagyasztjuk, és a vizet vákuum alatt eltávolítjuk.
A parenterális alkalmazásra alkalmas szuszpenziókat lényegében a fentiek szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet szuszpendáljuk a hordozóban feloldás helyett, és a sterilizálást a szuszpendálást megelőzően etilén-oxidos kezeléssel végezzük. Előnyös esetben a kompozíció felületaktív anyagot és nedvesítőszert is tartalmaz, melyek elősegítik a találmány szerinti vegyület egyenletes eloszlódását.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények elő-nyös változatai a vizes készítmények, melyek előállításánál steril vizet vagy konyhasóoldatot alkalmazunk, és az oldat pH-értéke 7,4 körüli vagy annál nagyobb.
Az általános gyakorlatnak megfelelően a kompozíciókat írásos használati utasítással látjuk el a gyógykezelésnek megfelelően.
A hepatitis B vírus által okozott fertőzéssel szemben hatásos mennyiség függ a fertőzés természetétől és súlyosságától és a fertőzött emlős tömegétől.
Egy megfelelő adagolási egység tartalmazhat 50 mg1 g aktív anyagot, például 100-500 mg-ot. Az ilyen dózisokat 1-4 alkalommal adhatjuk naponta, még általánosabban 2-3 alkalommal naponta. A vegyület hatásos dózisa általában 0,2-40 mg/testtömeg kg/nap, még általánosabban 10-20 mg/testtömeg kg/nap.
Az (A) vagy (B) képletű vegyület és sóinak és/vagy acilszármazékainak hepatitis B vírus elleni aktivitását meghatározhatjuk a következő kísérleti leírás szerint.
A penciclovir és famcíclovir hepatitis B vírus elleni aktivitását kacsákban határoztuk meg két különféle dózisban. Minden eltérő dózist két-két kacsának adtunk be. A hatóanyagot a kacsák tömésével vittük be.
Az adagolást 3 héten át végeztük úgy, hogy az adagokat hétfőtől péntekig kétszer, szombaton és vasárnap egyszer adtuk be.
HU 205 715 Β
A vegyületek kacsa hepatitis B vírus elleni aktivitást mutattak a tesztelés során. Az aktivitást a kacsa hepatitis vírus DNS és a DNS-polimeráz koncentrációjának a plazmában való csökkenésével bizonyítottuk (lásd 1. és
2. ábrát). Az 1. táblázat tartalmazza a beadott vegyületek vérszintjeit.
1. táblázat
Apenciclovir vérszintje pekingi kacsákban penciclovir és famciclovir orális adagolását követően
Alkalmazott vegyület Dózis (mg/kg) Kacsa sorszáma Penciclovir vérszintje (pmól/l) az alábbi időpontokban (min) GAT5 (pmól/l óra)
15 30 60 120 240 360
penciclovir1 100 142 43 44 40 18 3,6 1,1 92
163 42 38 443 21 2,7 ~0,5 95
20 139 24 28 183 12 2,8 ~0,5 55
169 41 30 193 10 2,6 N.D.4 57
famciclovir1 25 111 22 31 34 33 14 6,1 126
153 18 202 25 20 4,4 ~0,5 90
5 117 8,7 8,42 7,5 2,0 ~0,5 N.D.4 15
154 5,1 3,92 3,5 2,0 1,4 1,0 12
Lábjegyzetek a táblázathoz:
1A penciclovirt 1% Tween 80-at tartalmazó vízben készült 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldattal készült szuszpenzióként adagoltuk. A famciclovirt vizes oldatban adagoltuk.
2 A mintákat a 32. percben vettük.
3 A mintákat a 65. percben vettük.
4 N.D.-nem detektált; a vizsgálható alsó érték: 0,5 pmól/l.
5 GAT-A 0-6 óra közötti koncentráció-idő görbe alatti terület.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hepatitis B vírusfertőződés elleni gyógyá- 30 szati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (A) vagy (B) képletű vegyületet, vagy a fentiek gyógyászatilag elfogadható sóját és/vagy az alkilrészben 1-6 szénatomos alkanoilszármazékát a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan al- 35 kalmazott hordozó- és/vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (A) általános képletű penciclovir nevű vegyületet alkalmazzuk. 40
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az (A) általános képletű vegyület nátriumsójának hidrátját alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy parenterális adagolásra alkalmas vizes készítményt állítunk elő.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (B) képletű vegyület famciclovir nevű acilszármazékát, amelyben a két OH-csoport acetilezve van, alkalmazzuk,
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot 50 mg-1 g dózisban alkalmazzuk.
HU901252A 1989-03-03 1990-03-01 Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine derivatives and active against hepatitis b virus HU205715B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898904855A GB8904855D0 (en) 1989-03-03 1989-03-03 Pharmaceutical treatment

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU901252D0 HU901252D0 (en) 1990-05-28
HUT53522A HUT53522A (en) 1990-11-28
HU205715B true HU205715B (en) 1992-06-29

Family

ID=10652653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901252A HU205715B (en) 1989-03-03 1990-03-01 Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine derivatives and active against hepatitis b virus

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6136813A (hu)
EP (1) EP0388049B1 (hu)
JP (1) JP2513519B2 (hu)
KR (1) KR0143410B1 (hu)
AT (1) ATE122562T1 (hu)
AU (1) AU628137B2 (hu)
CA (1) CA2011238C (hu)
CY (1) CY1870A (hu)
DE (1) DE69019404T2 (hu)
DK (1) DK0388049T3 (hu)
ES (1) ES2072386T3 (hu)
GB (1) GB8904855D0 (hu)
HK (1) HK116795A (hu)
HU (1) HU205715B (hu)
IE (1) IE67125B1 (hu)
IL (1) IL93594A (hu)
LV (1) LV10923B (hu)
ZA (1) ZA901572B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6124304A (en) * 1993-10-05 2000-09-26 Smithkline Beecham Plc Penciclovir for the treatment of zoster associated pain
GB9326177D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
WO1995022330A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
DE69629188T2 (de) * 1995-04-24 2004-04-22 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Verwendung von (r)-penciclovirtriphosphat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von viruserkrankungen
AU5127098A (en) * 1996-11-29 1998-06-22 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis
US5939423A (en) * 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
AUPO912997A0 (en) * 1997-09-11 1997-10-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
US6288033B1 (en) 1998-09-25 2001-09-11 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 in combination with lamivudine or in combination with lamivudine and famciclovir
IL142910A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Triangle Pharmaceuticals Inc Combination therapy to treat hepatitis b virus
AU2013257951A1 (en) 2012-05-11 2015-01-22 Akron Molecules Ag Use of compounds for the treatment of pain

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4230708A (en) * 1977-10-20 1980-10-28 Stichting Rega V.Z.W. Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents
NL8202626A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Stichting Rega V Z W Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine.
US4556659A (en) * 1982-08-09 1985-12-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-Di-0-substituted propoxymethyl)-purines as antiviral agents
US5059604A (en) * 1982-10-14 1991-10-22 Burroughs Wellcome Co. 2-amino purine derivatives
US4649140A (en) * 1982-10-14 1987-03-10 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
DE3485225D1 (de) * 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
EP0182024B1 (en) * 1984-09-20 1991-04-03 Beecham Group Plc Purine derivatives and their pharmaceutical use
SE8406538D0 (sv) * 1984-12-21 1984-12-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of purine
DE3671227D1 (de) * 1985-07-27 1990-06-21 Beecham Group Plc 9-substituierte guaninmonohydrate.
SE8602981D0 (sv) * 1986-07-04 1986-07-04 Astra Laekemedel Ab Novel medicinal use
HU196038B (en) * 1987-08-07 1988-09-28 Mta Koezponti Kemiai Kutato In Process for producing antiherpetic pharmaceutics for external use, containing 5-isopropyl-2'-beta-deoxy-uridine
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
GB8823320D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Nycomed As Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU5060090A (en) 1990-11-01
DK0388049T3 (da) 1995-06-06
HK116795A (en) 1995-07-21
US6136813A (en) 2000-10-24
EP0388049B1 (en) 1995-05-17
EP0388049A2 (en) 1990-09-19
IE900733L (en) 1990-09-03
LV10923B (en) 1996-06-20
HU901252D0 (en) 1990-05-28
CY1870A (en) 1996-04-05
EP0388049A3 (en) 1991-11-06
IL93594A (en) 1995-05-26
ZA901572B (en) 1991-03-27
KR0143410B1 (ko) 1998-07-15
KR900014385A (ko) 1990-10-23
CA2011238C (en) 2000-03-28
AU628137B2 (en) 1992-09-10
JPH02275821A (ja) 1990-11-09
DE69019404D1 (de) 1995-06-22
IE67125B1 (en) 1996-03-06
IL93594A0 (en) 1990-12-23
DE69019404T2 (de) 1995-10-12
ES2072386T3 (es) 1995-07-16
GB8904855D0 (en) 1989-04-12
CA2011238A1 (en) 1990-09-03
ATE122562T1 (de) 1995-06-15
LV10923A (lv) 1995-12-20
HUT53522A (en) 1990-11-28
JP2513519B2 (ja) 1996-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205715B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising purine derivatives and active against hepatitis b virus
EP0799039B1 (en) Use of aminopurine antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent herpesvirus infections
JP2007297412A (ja) ヒト・ヘルペスウイルス−８の治療に対するペンシクロビルの使用
EP0728002B1 (en) Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection
RU2181049C2 (ru) Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса
EP0728001B1 (en) Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections
RU2293562C2 (ru) Использование аминопуриновых противовирусных соединений для лечения и профилактики латентных инфекций, вызванных вирусом герпеса
JPH09506883A (ja) 薬 剤
EP0723448A1 (en) Use of peniclorin for the treatment of posttherapeutic neuralgia
MXPA97004336A (en) Use of antiviral agents for the treatment and prophylaxis of latent infections of herpesvi

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD., BM