KR100382707B1 - 잠재적허피스바이러스감염의치료및예방을위한아미노퓨린항바이러스제의용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치료가 필요한 포유 동물에게 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 생전구체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 포스페이트에스테르 및(또는) 아실 유도체를 투여하는 것으로 이루어진, 사람을 포함한 포유 동물에서 허피스바이러스의 잠재적 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

〈화학식 A〉

Description

잠재적 허피스바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아미노퓨린 항바이러스제의 용도{Use of Aminopurine Antiviral Agents for the Treatment and Prophylaxis of Latent Herpesvirus Infections}

본 발명은 허피스바이러스의 잠재적 감염의 치료에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용된 "치료"는 적절한 예방을 포함한다.

유럽 특허 공개 제141927호(비참 그룹 피.엘.씨.)에는 펜시클로버(penciclovir), 화학식 A의 화합물 및 그의 염, 포스페이트에스테르 및 아실 유도체가 항바이러스제로서 개시되어 있다. 펜시클로버의 나트륨염 무수물은 유럽 특허 공개 제216459호(비참 그룹 피.엘.씨.)에 개시되어 있다. 또한, 펜시클로버 및 그의 항바이러스 활성은 보이드(Boyd) 등의 문헌[Abstract P.V11-5 p.193 of "Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology", 영국 맨체스터 1986, 9월 7-13일]에 개시되어 있다.

경구적으로 활성인 화학식 A의 화합물의 생전구체는 화학식 A에서 정의된 바와 같이 화학식 B의 화합물, 그의 염 및 유도체이다.

식 중, X는 C_1-6-알콕시, NH₂또는 수소이다. X가 C_1-6-알콕시 또는 NH₂인 화학식 B의 화합물은 유럽 특허 공개 제141927호에 개시되어 있고, 유럽 특허 공개 제182024호(비참 그룹 피.엘.씨.)에 개시된 X가 수소인 화학식 B의 화합물은 바람직한 프로드러그(prodrug)이다. 화학식 B의 화합물의 특히 바람직한 예로는 유럽 특허 공개 제182024호의 실시예 2에 기재된 바와 같이 X가 수소이고, 2개의 OH기가 아세틸 유도체의 형태인 화합물로서, 하기에서는 팜시클로버(famciclovir)로 명명한다.

화학식 A 및 B의 화합물, 그의 염 및 유도체는 허피스 심플렉스(Herpes simplex) 유형 1 및 허피스 심플렉스 유형 2와 같은 허피스바이러스에 의한 감염의 치료에 유용한 것으로 기재되어 왔다.

종래의 실험에서는 항바이러스 치료가 감염 후 몇 시간 후로 지연되는 경우에 잠재성이 성립되는 것으로 나타났다. 잠재적 감염이 성립되면, 감염은 재발될수 있다.

생쥐에서 감염된지 18 시간(실험 1) 내지 4 일(실험 2) 이내로 치료를 시작하는 경우에, 팜시클로버 치료는 소인적 잠재성의 성립을 방지할 수 있는 것으로 보여진다. 잠재성은 면역타협된 생쥐의 실험에서 방지될 수 있는 것으로 나타났다. 가능한 임상적 잇점은 접촉한지 4일 내의 환자는 팜시클로버로 치료하여 급성 감염뿐만 아니라 잠재성의 발병을 예방하여 재발을 피할 수 있다. 또한, 잠재적으로 감염된 세포의 느린 천연적 손실이 존재할 수 있고, 새로운 세포에서 잠재성이 성립된 잠재적으로 감염된 세포를 유지하기 위해 재감염이 요구될 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 팜시클로버를 사용한 장기간(7년 이하)에 걸친 억압된 치료는 새로운 세포가 잠재적으로 감염되는 것을 방지할 수 있다. 결과는 치유적 치료가 되고, 환자는 이후에 발병되지 않을 것이다.

따라서, 본 발명은 치료를 요하는 사람에게 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 생전구체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 포스페이트에스테르 및(또는) 아실 유도체를 투여하는 것으로 이루어진 사람에서 허피스바이러스의 잠재적 감염의 치료 방법을 제공한다.

〈화학식 A〉

사용된 용어 "아실 유도체"는 하나 이상의 아실기가 존재하는 화학식 A의 화합물의 임의의 유도체를 포함한다. 이러한 유도체는 그 자체가 생물학적으로 활성인 유도체 외에 화학식 A의 화합물의 생전구체로서 포함된다.

화학식 A의 화합물은 유럽 특허 공개 제216459호(비참 그룹 피.엘.씨.)에 개시된 형태 중 하나일 수 있다.

생전구체, 제약학적으로 허용가능한 염 및 유도체의 예로는 상기 유럽 특허 문헌에 기재된 바와 같고, 이 문헌들은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되어 있다.

특히 관심이 있는 화학식 B의 화합물은 팜시클로버(FCV)로 공지되고 펜시클로버(PCV)의 잘 흡수되는 경구 형태인 9-(4-아세톡시-3-아세톡시메틸부트-1-일)-2-아미노퓨린이다.

화학식 A의 화합물, 생전구체, 염 및 유도체는 상기 유럽 특허 문헌에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

특히 화합물, 팜시클로버는 경구적으로 사람에게 투여될 수 있고, 시럽, 정제 또는 캡슐의 형태로 조제될 수 있다. 정제의 형태인 경우, 고체 조성물과 같은제제에 적합한 임의의 제약학적 담체, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 글루코스, 쌀, 밀가루 및 호분이 사용될 수 있다. 또한, 화합물은 화합물을 함유할 수 있는 소화가능한 캡슐, 예를 들어 젤라틴의 형태, 또는 시럽제, 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다. 적절한 제약학적 액체 담체로 에틸알코올, 글리세린, 염수 및 물이 포함되고, 여기에 방향제 또는 착색제가 시럽을 이루기 위하여 첨가될 수 있다. 서방형 제제, 예를 들어 장용피를 함유하는 정제도 포함된다.

비경구적 투여를 위하여, 유체 단위 투여 형태는 화합물 및 멸균된 비히클을 함유하도록 제조된다. 비히클 및 농도에 의존하는 화합물은 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 비경구적 용액은 일반적으로 화합물을 비히클에 용해시키고, 적절한 바이알 또는 앰플에 충전하고 봉하기 전에, 필터 멸균함으로써 제조된다. 유리하게는 국소 마취제와 같은 보조물, 방부제 및 완충제도 비히클에 용해시킨다. 안정성을 증진시키기 위하여, 조성물을 바이알에 충전시킨 후 물을 진공 하에 제거하고 동결시킬 수 있다.

비경구적 현탁액은, 화합물을 용해시키는 대신 비히클에 현탁시키는 것을 제외하고는, 실질적으로 동일한 방법으로 제조되고, 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 산화에틸렌에 노출시켜서 멸균한다. 유리하게는 계면활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함되어 본 발명의 화합물의 균질 분산을 용이하게 한다.

바람직한 비경구적 제제에는 멸균수 또는 일반 염수를 사용하고 약 pH 7.4 이상에서 펜시클로버 나트륨염 무수물을 함유하는 수성 제제가 포함된다.

통상적으로, 조성물은 관련된 의약 치료에 있어서, 사용 지침에 따라 사용되어야한다.

적절한 투여 단위는 50 mg 내지 1 g, 예를 들어 100 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 투여량은 1일 1 내지 4회, 또는 더욱 통상적으로 2회 내지 3회 투여될 수 있다. 화합물의 효과적 투여량은 일반적으로 1일 당 0.2 내지 40 ㎎/체중 kg, 또는 더욱 통상적으로 1일 당 10 내지 20 mg/kg이고, 팜시클로버의 경우에, 투여 단위는 125 mg, 250 mg, 500 mg 또는 750 mg, 바람직하게는 125 mg 또는 250 mg일 것이다.

소인적 잠재성의 형성을 예방하기 위하여, 치료는, 4일 이내에는 허용 가능하지만, 바이러스와 접촉한 후, 바람직하게는 18 시간 내에 수행하는 것이 바람직하다. 치료 기간은 통상적으로 3 내지 14일, 더욱 통상적으로 5 내지 10일, 종종 7일이다.

재발성 질병을 치료하기 위한 치료 기간은 5년 이내, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 및 5년이다.

또한, 본 발명은 허피스바이러스의 잠재적 감염의 치료에 사용할 의약을 제조하는데 있어서 화학식 A의 화합물 또는 생전구체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 포스페이트에스테르 및(또는) 아실 유도체의 용도를 제공한다. 이러한 치료는 하기에 기재된 방법으로 수행될 수 있다.

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 생전구체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 포스페이트에스테르 및(또는) 아실 유도체, 및 제약학적으로 허용가능한 담체로 이루어진, 허피스바이러스의 잠재적 감염의 치료에 사용될 제약학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 하기에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 A의 화합물 및 그의 프로드러그는 인터페론과 함께 사용되는 경우 상승적 항바이러스 효과를 나타내고, 따라서, 이 두개의 조성물을 순서적으로 또는 동시에, 동일하거나 또는 상이한 경로로 투여하는 것으로 이루어진, 배합 생성물을 사용하는 치료는 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은 유럽 특허 공개 제271270호에 기재되어 있다(비참 그룹 피.엘.씨.).

동물 연구로 부터의 하기 결과는 본 발명을 예시한다.

HSV-1 바이러스로 감염된 생쥐의 실험

생쥐의 귀 바퀴에 HSV-1(SC16)를 접종시켜서 피부 감염시키고, 잠재적 바이러스 감염에 대한 경구적 팜시클로버의 효과를 관찰하였다.

생후 3 내지 4주된 BALB/c 수컷 생쥐(반틴 및 킹캔, 영국 킹스톤 훌 산)을 구입하여 1주일 후에 접종하였다. 5×10⁴p.f.u.를 함유하는 바이러스 현탁액 10 ㎕을 왼쪽 귀 바퀴의 피부에 접종하였다. 피부 두께를 매일 각각의 생쥐에서 엔지니어의 마이크로미터 스크류 게이지(Engineer's micrometer screw gauge, Nash 등, 1980, J. Gen. Virol. 48, 351-357)를 사용하여 측정하였다. 이 생쥐를 3달(실험 1) 또는 4달(실험 2) 동안 방치한 후 살생하였다. 3차 신경절 및 자궁경부 배측부 신경절을 제거하고, 공배양하였다. 이 배양물은 바이러스 복제가 양성인 것으로 나타났다.

〈실험 1〉

제1 실험에서, 생쥐를 18 시간 내에 처리하고, 감염된지 10일 후까지 치료를 계속하였다.

24마리의 비처리된 대조구 생쥐 중, 12마리는 3차 신경절(TG)에서 잠재적 감염을 보였고, 20마리는 자궁 경부 배측부 신경절(DRG)에서 잠재적 감염을 보였다. 모든 대조 생쥐 24 마리는 TG 또는 DRG 잠재성을 보였다. FCV 처리된 쥐는 어떠한 잠재성도 보이지 않았다.

〈실험 2〉

제2 실험에서, 항바이러스 치료를 감염된지 1, 2, 3, 4 또는 5일 후에 개시하고, 감염된지 10일까지 계속하였다. 화합물을 음료수로 임의량, 1 mg/ml(약 100 mg/kg/일)로 투여하였다.

결과를 하기 표에 기재하였다(제1군 및 2군은 동일한 처리를 한 시료이나 결과는 별도로 측정함).

	잠재성(1군)	잠재성(2군)	총 잠재성	총 급성
항바이러스치료(일)	TG+ve/8	DRG+ve/8	TG+ve/8	DRG+ve/8	+ve 바이러스로 감염된 쥐의 비율 (%)120일 째 신경절(n=16)	+ve 바이러스로 감염된 쥐의 비율 (%)8일 째 신경절(n=8)
	Lt	Rt	Lt	Rt	Lt	Rt	Lt	Rt	L/RTG+DRG	L/RTG+DRG
치료하지 않음5-104-103-102-101-10	842000	400000	842000	500000	820000	600000	820000	200000	1003813000	100100100000

4달 뒤에, 잠재적 바이러스는 16마리의 대조구 생쥐로부터의 신경절 이식체(동측성 및 대측성 신경절 및 배측부)에서 재활성화될 수 있었다. 잠재적 바이러스는 동측성 신결절을 제외하고는 FCV-처리된 생쥐의 신경절로부터는 재활성화되지 않았고, 치료 시작이 감염된지 4일 후(2/16) 또는 5일 후(6/16)까지 지연되는 경우에만 활성화되었다.

화합물을 투여량 당 50 mg/kg의 위관 영양법에 의해 1일 두번 투여하는 경우에 유사한 결과를 얻었다.

〈실험 3〉

쥐를 시클로스포린 A(CyA)로 2일 내지 10일 동안 면역억압시켰다(0일날 감염됨). 생쥐군을 비처리(대조구)하거나, 또는 감염된지 22시간 내지 5.5일 또는 10.5일 후에 50 mg/kg의 팜시클로버로 1일 2회 경구적으로 처리하였다. 신경절을 감염된지 1개월 또는 4개월 후에 감염 바이러스의 재활성에 대해 관찰하고, 결과를 하기 표에 기재하였다.

	LTG(n=6)	RTG(n=6)	LDR(n=6)	RDR(n=6)
대조구	6	4	6	3
FCV	0	0	0	0
TG는 신경절, DRG는 배측부 신경절, L/R은 좌/우이다.

HSV-2 바이러스로 감염된 생쥐의 실험

쥐의 귀 바퀴를 HSV-2(Bry)로 접종시킴으로써 피부 감염시키고, 잠재적 바이러스 감염에 대한 경구적 팜시클로버의 효과를 관찰하였다. 감염된지 22시간 후에 시작하여 1일 50 mg/kg씩 두번 5일 동안 처리하였다.

표는 3차신경 또는 자궁경부 배측부 신경절에서 양성 잠재적 감염된 생쥐/군의 수를 나타낸다.

	+ve 신경절을 지닌 생쥐 수/시험된 생쥐 수	하나 이상의 +ve 신경절을 갖는 생쥐의 비율(%)
군	좌 TG	우 TG	좌 CDR	우 CDR
대조구	10/10	10/10	10/10	6/10	100
팜시클로버	0/10	0/10	0/10	0/10	0
TG는 신경절, CDR은 자궁경부 배측부 신경절이다.

Claims (5)

1. 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 포스페이트 에스테르 또는 아실 유도체, 또는 화학식 B의 생전구체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 포스페이트 에스테르 또는 아실 유도체를 포함하며, 감염 후 적어도 18 시간의 시점에서 치료를 수행하는 것인, 허피스바이러스(Herpesvirus)의 잠재적 감염 치료용 제약학적 조성물.

   〈화학식 A〉

   

   <화학식 B>

   

   상기 식에서, X는 C_1-6알콕시, NH₂또는 수소이다.
2. 제1항에 있어서, 치료가 허피스 심플렉스(Herpes simplex) 유형 1 감염에 대한 것인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 치료가 허피스 심플렉스(Herpes simplex) 유형 2 감염에 대한 것인 조성물.
4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 팜시클로버(famciclovir)인 조성물.
5. 제4항에 있어서, 팜시클로버가 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1 g의 투여량으로 1일 1회, 2회 또는 3회 투여되는 조성물.