PL190505B1 - Kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL190505B1 PL190505B1 PL98336038A PL33603898A PL190505B1 PL 190505 B1 PL190505 B1 PL 190505B1 PL 98336038 A PL98336038 A PL 98336038A PL 33603898 A PL33603898 A PL 33603898A PL 190505 B1 PL190505 B1 PL 190505B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lamivudine
- composition according
- composition
- preservatives
- formulations
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 49
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 9
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 abstract description 2
- -1 Epivir3 Chemical compound 0.000 abstract description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 2
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 241000235033 Zygosaccharomyces rouxii Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010065051 Acute hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 241000980809 Aspergillus aureus Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KDOWUCXKXDNSDP-UHFFFAOYSA-N C(CN)N.[Na].[Na].O.O Chemical compound C(CN)N.[Na].[Na].O.O KDOWUCXKXDNSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 102100021587 Embryonic testis differentiation protein homolog A Human genes 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019791 Hepatitis post transfusion Diseases 0.000 description 1
- 101000898120 Homo sapiens Embryonic testis differentiation protein homolog A Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037621 acute hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001201 calcium disodium ethylene diamine tetra-acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011188 calcium disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl-(carboxylatomethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940057691 lamivudine oral solution Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca lamiwudyne lub jej pochodna dopusz- czona do stosowania w farmacji i srodki konserwujace, zawierajaca ponizej 0,03% etano- lu, i mniej niz 0,005% kwasu etylenodiaminotetraoctowego, znamienna tym, ze jako srodki konserwujace zawiera parabeniany, i wartosc pH kompozycji jest wyzsza niz 5,5. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa kompozycja farmaceutyczna oraz sposób jej wytwarzania. Kompozycja zawiera jako substancję czynną (2R,cis)-4-amino-1-(2-hydroksymetylo-1,3-oksatio-lan-5-ylo)-(1H)-pirymidyn-2-on, ((-)-2',3'-dideoksy-3'-tia-cytydynę, tj. lamiwudynę (Epivir®).
Tło wynalazku
Retrowirusy tworzą podgrupę RNA wirusów, które w celu replikacji muszą w pierwszej kolejności „odwrotnie transkry-bować” RNA z ich genomu do DNa (określenie „transkrypcja” zwykle opisuje syntezę RNA z DNA). Następnie w postaci DNA wirusowy genom może ulegać włączeniu do genomu komórki żywiciela, wykorzystując w celu własnej replikacji trankrypcyjno-translacyjny mechanizm komórki żywiciela. Wirus włączony do komórki żywiciela, jest zasadniczo nieodróżnialny od niej i w tym stanie może trwać w czasie życia komórki.
Rodzaj retrowirusa, ludzki wirus niedoboru odpornościowego, reprodukcyjnie wyizolowano od pacjentów z AIDS (zespołem nabytego niedoboru odpornościowego) lub z objawami, które często poprzedzają aIDS. AIDS jest chorobą immunosupresyjną lub immunodestrukcyjną, która usposabia pacjentów do śmiertelnych, oportunislycznych zakazeń. Cechą charakterystyczną AIDS jest to, ze towarzyszy mu postępujący nadmierny zanik komórek T, zwłaszcza podzespołu pomocniczego czynnika wywołującego, niosącego znacznik powierzchniowy CD4. HIV jest cytopatyczny i wykazuje skłonność do preferencyjnego zakażania i rozkładu komórek T niosących znacznik CD4 i ogólnie uznaje się, ze HIV jest etiolo190 505 gicznym czynnikiem dla AIDS. Kliniczne stany, takie jak, zespół podobny do AIDS (ARC), postępujące uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), mięsak Karposi'ego, plamica małopłytkowa, spokrewnione z AIDS stany neurologiczne, takie jak, zespół zaniku pamięci towarzyszący AIDS, stwardnienie rozsiane, tropikalny niedowład kończyn dolnych, oraz stany pozytywne dla przeciwciał anty-HIV i stany HIV-pozytywne, obejmujące takie przypadki dla pacjentów bezobjawowych oraz przypadki, które mogą być objęte odpowiednią terapią przeciwwirusową.
Inne wirusy, które można rozpoznać jako czynniki chrobotwórcze wywołujące poważny międzynarodowy problem zdrowotny, to wirus nie-A, nie-B zapalenia wątroby. Przynajmniej 80% przypadków przewlekłego po-transfuzyjnego nie-A, nie-B zapalenia wątroby wywołanych jest przez wirusa, obecnie zidentyfikowanego jako wirus zapalenia wątroby C i wirus ten prawdopodobnie odpowiada za właściwie wszystkie przypadki potransfuzyjnego zapalenia wątroby w klinikach, w których produkty z krwi badane są pod kątem wirusa zapalenia wątroby B. Podczas gdy około połowa przypadków ostrego zapalenia wątroby C zanika spontanicznie w czasie miesięcy, pozostałe stają się przewlekłe i w wielu z nich, o ile nie we wszystkich takich przewlekłych przypadkach zapalenia wątroby występuje możliwość przekształcenia w marskość wątroby i raka wątrobowo-komórkowego. Badano budowę genowu wirusa zapalenia wątroby C i stwierdzono, ze jest on wirusem o pojedynczo splecionym RNA podobnym do flawiwirusów
Wirus zapalenia wątroby B (HBV) jest wirusem zawierającym mały DNA, zdolnym do zakazania ludzi. Jest przedstawicielem grupy ściśle określonych wirusów, znanych jako, hepadna-wirusy, z których każdy selektywnie zakaża ssaki i ptaki, takie jak, świstaki amerykańskie i kaczki. Ostatnie badania nad mechanizmem replikacji genomu hepadnawirusa wskazują na ważność odwrotnej transkryptazy pośredniego RNA, co sugeruje, że odwrotna transkryptaza jest logicznym celem chemoterapeutycznym. HBV jest wirusowym patogenem o wielkiej wadze w skali całego świata. Wirus związany jest etiologicznie ze wstępnymi stanami do raka wątrobowo-komórkowego i jest uważany za przyczynę 80% raka wąrtoby za całym świecie. Kliniczne objawy zakazenia HBV obejmują ból głowy, gorączkę, złe samopoczucie, nudności, wymioty, anoreksję i bóle brzucha. Replikacje wirusa zwykle kontrolują odpowiedzi immunologiczne, z wyleczeniem zachodzącym u ludzi w czasie tygodni lub miesięcy, lecz zakazenia mogą mieć przebieg ostrzejszy przechodząc w przewlekłe choroby wątroby wymienione powyżej.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5 047 407 ujawniono (2R,cis)-4-amino-1 -(2-hydroksymetylo-1,3-oksatio-lan-5-ylo)-( 1 H)-pirymidyn-2-on, Epivir®, lamiwudynę) i jej zastosowanie w leczeniu i profilaktyce zakażeń wirusowych.
Lamiwudyna wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko HJV i innym wirusom, takim jak, HBV. Powszechnie stosowane w medycynie formulacje z lamiwudyną zawierają dwuwodzian dwusodowej soli kwasu (etylenodiamino)tetraoctowego (wersenian diodowy - EDTA) i 6% (objętościowo-objętościowych) etanolu. Jednak, korzystne są ciekłe formulacje bez etanolu Iub innych, środków uspokajających i ETDA Iub innych niekoniecznych środków anty-utleniających, zwłaszcza dla dzieci oraz dla chorych dorosłych z upośledzeniem czynności nerek Iub wątroby. Dodatek alkohol i EDTA wydaje się konieczny w celu utrzymania skuteczności ochrony przed bakteriami, drożdżami i pleśniami. EDTA, czynnik chelatujący, wykazuje zdolność zwiększania aktywności wielu czynników przeciwbakteryjnych, za pomocą chelatowania jonów Mg2+ i Ca2+, które zwykle odpowiadają za stabilność ściany komórkowej drobnoustrojów Gram-ujemnych. W badaniach nad czynnikami zwiększającymi skuteczność środków konserwujących, doustnych roztworów lamiwudyny, Nguyen i jego współpracownicy stwierdzili, że skuteczność środków konserwujących polepsza się przy zwiększonych stężeniach EDTA i przy zwiększonej wartości pH od 4,5 do 7,5 (N-A.,T. Nguyen i jego współpracownicy, Drug Development and Industrial Pharmacy 21, 14, 1671-1682, 1995). W tych samych badaniach stwierdzono, że chemiczna stabilność lamiwudyny wzrasta przy zwiększaniu pH od 4,5 do 7,5. Skuteczność środków konserwujących była większa przy wartości pH 7,5, lecz zwiększanie wartości pH od 4,5 do 7,5 powoduje zwiększenie rozkładu środków konserwujących, takich jak, estry kwasu hydroksybenzoesowego (poniżej określane jako parabeniany).
190 505
Wszystkie formulacje były skuteczne przeciwko bakteriom i drożdżom, lecz nie były skuteczne przeciwko pleśni Asper-gillus niger.
W badaniu wpływu stężenia alkoholu na skuteczność środków konserwujących w doustnym roztworze lamiwudyny, Wells i jego współpracownicy stwierdzili, ze zmniejszenie lub wyeliminowanie alkoholu z doustnych roztworów lamiwudyny wywołuje nieakceptowalną skuteczność środków konserwujących (Wells i jego współpracownicy, Pharmaceutical Research, (10), S171, 1993).
Publikacja WO 96/30025 ujawnia kompozycje do podawania ustnego zawierającą lamiwudynę, środek konserwujący i nośnik, ale nie wymienia parabenianów jako środków konserwujących. W związku z tym, wynalazek z tej publikacji nie rozwiązuje problemów związanych z pH i obecnością parabenianów w kompozycji.
Powszechnie lamiwudynę formuje się w postaci roztworów o wartości pH 5,5 z 0,01% EDTA, 0,12% parabenianu metylu, 0,015% parabenianu propylu i 6% etanolu. W takiej formulacj i EDTA pełni funkcję zarówno czynnika utrzymującego wartość pH jak i zapewniającego skuteczność środka konserwującego. Przy tych stężeniach parabenianów i wartości pH, etanol jest konieczny dla zapewnienia warunków pozwalających na spełnienie testu na skuteczność środków konserwujących przeciwko drobnoustrojom (ang. Antimicrobial Preservatives Effectiveness - APE) zgodnie ze standardami farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki (USP) (United States Pharmacopeia 23, <51>, strona 1681, 1995), standardami farmakopei brytyjskiej (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), oraz standardami farmakopei europejskiej (Efficacy od Antimicrobial Preservation, rozdział VIII. 14, 1992). Wartość pH utrzymuje się około 5,5 w celu zabezpieczenia chemicznej stabilności parabenianów.
Niespodziewanie stwierdziliśmy, ze ostry wzrost skuteczności środków konserwujących występuje wówczas, gdy lamiwudynę formuje się w preparaty o wartości pH wyższej niz 5,5 (rysunek fig. 1), oraz stosuje się stężenia parabenianów zwiększone o 20-25% w porównaniu ze stężeniami parabenianów w formulacjach zawierających etanol.
Stwierdziliśmy, ze doustne formulacje lamiwudyny według niniejszego wynalazku niespodziewanie zachowują skuteczność środków konserwujących i chemiczną stabilność, gdy zostanie wyeliminowany etanol i EDTA.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są farmaceutyczne kompozycje zawierające lamiwudynę i układ środków konserwujących, pozwalających na wyeliminowanie etanolu i EDTA, przy utrzymaniu skuteczności środków konserwujących.
Skrócony opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zasadniczo wolna od etanolu i EDTA, zawierająca bezpieczną i terapeutycznie skuteczną ilość lamiwudyny Iub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji i układ środków konserwujących, zawierający parabeniany w stężeniu dostatecznym do nadania i utrzymania skuteczności środków konserwujących, o wartości pH wyższej niż 5.5.
Szczegółowy opis wynalazku
Określenie „bezpieczna i terapeutycznie skuteczna ilość” stosowane w niniejszym opisie, oznacza wystarczającą ilość leku, związku, kompozycji, produktu Iub czynnika farmaceutycznego w celu zmniejszenia Iub odwrócenia Iub wyleczenia choroby u ludzi Iub innych ssaków bez szkody dla tkanek ssaka, któremu lek Iub czynnik farmaceutyczny podawano.
Określenie „pochodna dopuszczona do stosowania w farmacji” jakie stosuje się w niniejszym opisie patentowym oznacza jakąkolwiek dopuszczoną do stosowania w farmacji sól, solwat, ester Iub sól estru Iub jakikolwiek inny związek, który po podaniu pacjentowi zdolny jest do przekształcenia (bezpośrednio Iub pośrednio) w wymagany aktywny składnik Iub w jakikolwiek aktywny metabolit Iub w jego pozostałość.
Określenie „skuteczność środka konserwującego” stosowane w niniejszym opisie oznacza, że kompozycja spełnia standardy USP, zdefiniowane w rozdziale <51>, strona 1681, Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki z roku 1995. Produkt konserwujący jest skuteczny w badanym produkcie, gdy (a) stężenia żywych bakterii są zmniejszone do wartości nie większych niz 0,1% początkowych stężeń w czasie 14 dni; (b) stężenia żywych drożdży i pleśni
190 505 utrzymane są poniżej początkowych stężeń w czasie pierwszych 14 dni; oraz (c) stężenie każdego badanego drobnoustroju utrzymane jest lub spada poniżej wymienionych poziomów, w czasie następnych 28 dni okresu badania. Podobne warunki określono standardami farmakopei brytyjskiej (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Appendix XVI C, 1995), oraz standardami farmakopei europejskiej (Efficacy od Antimicrobial Preservation, rozdział VIII 14, 1992).
Określenie „system środków konserwujących” stosowane w niniejszym opisie oznacza środki i warunki (na przykład, pH), które wpływają na skuteczność środków konserwujących.
Dla specjalistów zrozumiałym jest, że określenie stosowane w niniejszym opisie jako „leczenie” oznacza zarówno działanie profilaktyczne jak i terapeutyczne prowadzące do ograniczenia choroby, zakazenia Iub ich objawów.
Określenie „EDTA”, stosowane w niniejszym opisie, oznacza kwas etylenodiaminotetraoctowy i obejmuje sól disodową EDTA (edetenian disodowy, sól disodową kwasu etylenodiaminotetraoctowego, etylenodiaminotetraoctan disodowy), wapniowo-disodową sól EDTA, sodowo-żelazową(III) sól EDTA i tym podobne.
Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają bezpieczną i terapeutycznie skuteczną ilość lamiwudyny Iub jej soli, solwatów Iub pochodnych, dopuszczonych do stosowania w farmacji, łącznie z bezpieczną i skuteczną ilością nośników dopuszczonych do stosowania w farmacji.
Zgodnie z jednym z aspektów niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca lamiwudynę Iub jej pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji i środki konserwujące, zawierająca poniżej 0,03%, etanolu i nie mniej niz 0,005% kwasu etylenodiamino tetraoctowego, charakteryzująca się tym, że jako środki konserwujące zawiera parabeniany, i wartość pH kompozycji jest wyższa niż 5,5.
Wartość pH formulacji według niniejszego wynalazku może zmieniać się w zakresie 5,56-7,4, korzystnie w zakresie 5,56-6,5 i najkorzystniej w zakresie 5,8-6,2, zwłaszcza około 6,0.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, stosować można jakikolwiek ester kwasu hydroksybenzoesowego (parabcnowego) Iub kombinację takich estrów, w tym kombinacje parabenianu metylu i propylu oraz parabenianu butylu i propylu.
Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku, jego przedmiotem są formulacje lamiwudyny zawierające parabenian metylu i parabenian propylu. W celu przygotowania doustnych roztworów Iub zawiesin, parabenian metylu stosuje się w zakresie stężeń 0,096-0,2% (0,96 mg/ml do 2 mg/ml) oraz parabenian propylu stosuje się w stężeniu 0,01% do 0,02% (0,1 do 0,2 mg/ml).
Parabenian metylu, korzystnie stosuje się w stężeniu 0,15-0,2% (1,5 mg/ml do 2 mg/ml) i parabenian propylu korzystnie stosuje się w stężeniu 0,018% do 0,019% (0,18 do 0,19 mg/ml).
Zgodnie z kolejnym aspektem niniejszego wynalazku jakikolwiek odpowiedni bufor można stosować w celu doprowadzenia 5 pH do wartości >5.5. Korzystnie stosuje się cytrynian sodowy Iub fosforan sodowy.
Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą ewentualnie zawierać rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki zapachowe, środki zwiększające lepkość (na przykład, glikol polietylenowy), środki słodzące, bufory i jakiekolwiek inne dodatki zwykle stosowane w farmacji.
Sposoby wytwarzania lamiwudyny przedstawiono w światowych opisach patentowych numery WO 92/20669 i WO 95/29174, włączonych do niniejszego opisu patentowego jako odnośniki literaturowe.
Do niniejszego wynalazku włączono dopuszczone do stosowania w farmacji sole, estry Iub sole takich estrów lamiwudyny Iub jakiekolwiek inne związki, które po podaniu bezpiecznej i terapeutycznie skutecznej ilości związku pacjentowi (człowiekowi) zdolne są do zapewnienia (bezpośrednio Iub pośrednio) aktywnego przeciwko wirusom metabolitu Iub jego pozostałości.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można formować metodami i technikami odpowiednimi dla zapewnienia fizycznych i chemicznych cech kompozycji, oraz powszechnie stosowanymi przez specjalistów wytwarzających postacie do podawania doustnie (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed„1995).
190 505
Formulacje według niniejszego wynalazku można przygotować w różnych postaciach przeznaczonych do bezpośredniego podawania doustnie, obejmujących postacie ciekłe, na przykład, syropy, zawiesiny lub roztwory. Formulacje według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne nośniki dopuszczone do stosowania w farmacji, takie jak, dodatki powszechnie stosowane w takich formulacjach. Na przykład, syropy mogą zawierać syrop cukrowy, sorbitol Iub uwodorniony syrop glikozowy. Zawiesiny mogą zawierać środki zawieszające, takie jak, metyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmelloza sodowa Iub dyspergowalna celuloza. Roztwory mogą zawierać środki słodzące, takie jak, ciekła glikoza, lewuloza, ksylitol, maltitol Iub likazyna. Formulacje mogą ewentualnie zawierać naturalne Iub sztuczne środki smakowe i zapachowe.
Formulacje obejmują preparaty odpowiednie do podawania doustnie. Formulacje można proponować w postaci dawek jednostkowych i można je wytwarzać jakąkolwiek metodą znaną w farmacji. Takie metody obejmują etap mieszania, w celu połączenia aktywnego składnika z nośnikiem złozonym z jednego lub więcej składników. Zwykle formulacje wytwarza się za pomocą jednorodnego i dokładnego zmieszania aktywnego składnika z nośnikami.
Formulacje według niniejszego wynalazku odpowiednie do podawania doustnie można przygotować w postaci roztworu lub zawiesiny w wodnej cieczy lub w niewodnej cieczy; lub w postaci ciekłej emulsji typu olej w wodzie lub ciekłej emulsji typu woda w oleju.
Formulacje według niniejszego wynalazku można wytwarzać metodami i technikami powszechnie stosowanymi do wytwarzania preparatów w przemyśle farmaceutycznym.
W formulacjach według niniejszego wynalazku, konieczna ilość lamiwudyny zalezy od licznych czynników obejmujących stan zaawansowania choroby, wiek pacjenta oraz jego stan fizyczny, podlegające ocenie przez lekarza. Jednak zwykle, odpowiednia skuteczna dawka waha się w zakresie 0,1-20 mg/kg wagi ciała pacjenta dziennie, korzystnie w zakresie 0,1-5 mg/kg/dziennie. Pożądaną dawkę można korzystnie podawać w postaci jednej, dwóch, trzech, czterech lub więcej dawek, na przykład, zawierających 0,1-100 mg/ml, korzystnie 5-20 mg/ml. Formulacje według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu lub w profilaktyce ludzkich zakażeń retrowirusami, obejmujących zakazenia HlV, oraz w konsekwencji do zwalczania klinicznych objawów takich zakażeń, na przykład, AlDS, ARC, postępujące uogólnione powiększenie węzłów chłonnych (PGL), oraz stany I HV-seropozytvwne' i pozytywne wobec AIDS-przeciwciał.
Formulacje według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu lub w profilaktyce ludzkiego zapalenia wątroby typu B (HBV) i w konsekwencji do zwalczania objawów takiego zakazenia.
Formulacje według niniejszego wynalazku można stosować w medycynie w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, odpowiednimi do leczenia zakażeń HlV, takimi jak, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, na przykład, z zydowudyną, zalcytabiną, dida-nozyną, stawudyną, 5schloro-2',3'-didezoksy-3'-fluorourydyną i (2R,5S)-5-fluoro-1-[2-(hydro-ksymetylo)-1,3-oksatiolan-5-ylo]cytozyną, 1592U89; z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, na przykład, z newirapiną, TlBO, oraz a-APA; z inhibitorami proteazy HlV, na przykład, z sakwinawirem, indinawirem, ritonawirem, 141W94; z innymi środkami przeciwko HlV, na przykład, z rozpuszczalnym CD4; z immunomodulatorami, na przykład, z interleukiną ll, erytropojetyną, tukarezolem; oraz z interferonami, na przykład, z α-interferonem.
Formulacje według niniejszego wynalazku można stosować w terapii w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi odpowiednimi do leczenia zakazeń HBV, takimi jak, α-interferon. Składniki takich kombinowanych terapii można podawać jednocześnie w oddzielnych lub w połączonych formulacjach lub w różnych momentach, na przykład, kolejno, tak aby uzyskać połączone działanie. Poniższe nieograniczające przykłady zamieszcza się w celu ilustrowania niniejszego wynalazku lecz nie mają one na celu ograniczania jego zakresu.
Przykład 1
Ciekłą formulację wytwarza się następującym sposobem:
190 505
Ilość/szarża 1000 litrów 11^,(^0 kg 200,00 kg 1,50 kg 180,000 800,00 g 600,00 0 11,00 0 1,00 0 19,40 litra 6,00 do objętości 1000 litrów.
1) Kompozycja
Składnik:
Lamiwudyna*
Sacharoza
Hydroksybenzoesan metylu
Hydroksybenzoesan propylu
Sztuczny aromat truskawkowy
Sztuczny aromat bananowy
Dwuwodzian cytrynianu sodowego
Bezwodny kwas cytrynowy
Glikol propylenowy**
NaOH/HCl, niezbędny dla wartości pH
Oczyszczona woda * Ilość korygowana ze względu na czystość.
** Objętość glikolu propylenowego obliczona z masy po uwzględnieniu gęstości 1,033 g/ml.
2) Sposób wytwarzania
Do odpowiedniej wielkości naczynia pomocniczego dodano 19,4 litra glikolu propylenowego. Podczas mieszania do glikolu propylenowego dodano 1,50 kg hydroksybenzoesanu metylu i 180 g hydroksybenzoesanu propylu i całość mieszano do rozpuszczenia. Oczyszczoną wodę wprowadzono do naczynia ze stali kwasoodpornej zaopatrzonego w mieszadło. Podczas mieszania dodano roztwór parabenianów w glikolu, 200,0 kg sacharozy, 1 g bezwodnego kwasu cytrynowego, 11 g dwuwodzianu cytrynianu sodowego, 800 g sztucznego aromatu truskawkowego, 600 g sztucznego aromatu bananowego oraz 10,0 kg lamiwudyny i całość mieszano. Dodano ilość oczyszczonej wody konieczną do uzyskania masy 201,65 kg i całość mieszano. Pobrano próbkę roztworu, zmierzono wartość pH i doprowadzono pH do wartości 6,0. Roztwór sączono przez klarujący filtr do naczynia o odpowiednich rozmiarach.
Przykład 2
Badanie przeciwbakteryjnej skuteczności środków konserwujących przeprowadzono sposobem opisanym w Farmakopei Stanów Zjednów Ameryki 23<51>(1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md., 1994, strona 1681.
Tabela 1. Badanie przeciwbakteryjnej skuteczności środków konserwujących dla doustnego roztworu lamiwudyny w stężeniu 10 mg/ml, wolnego od etanolu (przykład 1)
Specyfikacje
Drożdże i pleśnie (A.niger, C.albicans,): 1 log zmniejszenie do 14 dnia, bez wzrostu do 28 dnia.
Bakterie : 3 log zmniejszenie do 14 dnia, bez wzrostu do 28 dnia.
Wartość pH 6,0
| Badany drobnoustrój | Inokulum na ml | Log zmniejszenie po czasie inkubacji w dniach | |||
| 7 | 14 | 21 | 28 | ||
| Staphylococcus aureus | 9,6 x 105 | 5,50 | 5,98 | 5,98 | 5,98 |
| Escherichia coli | 8,0 x 10s | 5,90 | 5,90 | 5,90 | 5,90 |
| Pseudomonas aeruginosa | 17 x 105 | 5,23 | 5,23 | 5,23 | 5,23 |
| Candida albicans | 9,6 x 10s | 3,69 | 5,98 | 5,98 | 5,98 |
| Aspergillus niger | 14 x 105 | 4,55 | 5,15 | 5,15 | 5,15 |
Przykład 3
Badanie przeciwbakteryjnej skuteczności środków konserwujących przeprowadzono sposobem opisanym w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki 23<51>(1995), United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md., 1994, strona 1681.
190 505
Tabela 2. Wartości log zmniejszenia w czasie 14 dni dla formulacji lamiwudyny (10 mg/ml). Specyfikacje
Drożdże i pleśnie (A.niger, C.albicans, Z.rouxii): 1 log zmniejszenie do 14 dnia, bez wzrostu do 28 dnia.
Bakterie : 3 log zmniejszenie do 14 dnia, bez wzrostu do 28 dnia.
| PH | m-para | p-para | C. albicans | A. mger | Z. rouxii | A. aureus | E. coli | P cepacia | P. aeru. |
| 5,7 | 0,960 | 0,12 | 2,210 | 3,850 | 3,66 | 5,03 | 5,34 | 5,01 | 5,28 |
| 6,3 | 0,960 | 0,12 | 1,980 | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,04 | 5,19 | 4,98 |
| 5,5 | 1,350 | 0,16 | 5,630** | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,34 | 5,49 | 4,98 |
| 6,5 | 1,350 | 0,16 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,33 | 5,16 | 5,49 | 4,80 |
| 5,5 | 1,440 | 0,16 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,34 | 5,49 | 5,28 |
| 6,5 | 1,440 | 0,16 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,63 | 5,64 | 5,49 | 4,98 |
| 6,0 | 1,800 | 0,20 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,15 | 5,64 | 5,19 | 5,28 |
| 6,0 * | 1,800 | 0,20 | 5,630 | 5,230 | 5,04 | 5,63 | 5,64 | 5,19 | 5,28 |
| 5,5 | 1,200 | 0,15 | 1,36 | ||||||
| 5,5 | 0,960 | 0,12 | 0,77 |
* Placebo ** Większość oznacza 100% zmniejszenie
Wpływ pH (0% etanolu, 1,2 mg/ml parabenianu metylu, 0,15 mg/ml parabenianu propyl); dane z dnia 14
pH -O- A mger minimum konieczne
FIG.1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lamiwudynę lub jej pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji i środki konserwujące, zawierająca poniżej 0,03% etanolu, i mniej niż 0,005% kwasu etylenodiaminotetraoctowego, znamienna tym, ze jako środki konserwujące zawiera parabeniany, i wartość pH kompozycji jest wyższa niż 5,5.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze wykazuje przeciwbakteryjną skuteczność środków konserwujących.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, ze jako parabeniany zawiera parabenian metylu i parabenian propylu, i wykazuje wartość pH wyższą niz 5,5.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że stężenie parabenianiu metylu wynosi od 0,96 mg/ml do 2 mg/ml i stężenie parabenianu propylu wynosi od 0,1 mg/ml do 0,2 mg/ml.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 3, znamienna tym, że wartość pH mieści się w zakresie 5,56-7,4.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że wartość pH wynosi 6,0.
- 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość lamiwudyny mieści się w zakresie od 0,1 do 100 mg/ml.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że ilość lamiwudyny waha się w granicach 5-20 mg/ml.
- 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto drugi środek terapeutyczny.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać do podawania doustnego.
- 11. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej tak jak w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etap mieszania w celu połączenia lamiwudyny lub jej pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji z nośnikiem.Przedmiot wynalazku
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4235397P | 1997-03-24 | 1997-03-24 | |
| GBGB9706295.4A GB9706295D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Lamivudine formulation |
| PCT/EP1998/001626 WO1998042321A2 (en) | 1997-03-24 | 1998-03-20 | Liquid compositions comprising lamivudine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336038A1 PL336038A1 (en) | 2000-06-05 |
| PL190505B1 true PL190505B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=26311267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98336038A PL190505B1 (pl) | 1997-03-24 | 1998-03-20 | Kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6004968A (pl) |
| EP (1) | EP0969815B1 (pl) |
| JP (1) | JP3264937B2 (pl) |
| KR (1) | KR100484695B1 (pl) |
| CN (1) | CN1191061C (pl) |
| AP (1) | AP1141A (pl) |
| AR (1) | AR011697A1 (pl) |
| AT (1) | ATE295150T1 (pl) |
| AU (1) | AU728461B2 (pl) |
| BG (1) | BG64690B1 (pl) |
| BR (1) | BR9808060B1 (pl) |
| CA (1) | CA2286126C (pl) |
| CO (1) | CO4980849A1 (pl) |
| CY (1) | CY2569B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298008B6 (pl) |
| DE (1) | DE69830154T2 (pl) |
| EA (1) | EA001990B1 (pl) |
| EE (1) | EE03996B1 (pl) |
| ES (1) | ES2239802T3 (pl) |
| HK (1) | HK1022853A1 (pl) |
| HN (1) | HN1998000045A (pl) |
| HR (1) | HRP980154B1 (pl) |
| HU (1) | HU225600B1 (pl) |
| ID (1) | ID29294A (pl) |
| IL (1) | IL131917A0 (pl) |
| IS (1) | IS2515B (pl) |
| MY (1) | MY116242A (pl) |
| NO (1) | NO326719B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337798A (pl) |
| PA (1) | PA8449301A1 (pl) |
| PE (1) | PE61699A1 (pl) |
| PL (1) | PL190505B1 (pl) |
| PT (1) | PT969815E (pl) |
| RS (1) | RS49772B (pl) |
| SI (1) | SI0969815T1 (pl) |
| SK (1) | SK283417B6 (pl) |
| SV (1) | SV1998000040A (pl) |
| TW (1) | TW536403B (pl) |
| UY (1) | UY24930A1 (pl) |
| WO (1) | WO1998042321A2 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0938321B1 (en) | 1996-06-25 | 2004-01-14 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv |
| US6018044A (en) * | 1998-01-02 | 2000-01-25 | Roche Vitamins Inc. | Light screening compositions |
| US6432966B2 (en) * | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral combinations |
| JP2003039582A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-02-13 | Three M Innovative Properties Co | 湿潤防滑性シート及び湿潤防滑構造体 |
| US6855346B2 (en) * | 2001-10-05 | 2005-02-15 | Tzu-Sheng Wu | Pharmaceutical composition having prophylactic effects on lamivudine-related disease relapse and drug resistance and methods of using the same |
| MY131488A (en) * | 2002-04-08 | 2007-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Low dose liquid entecavir formulations and use |
| CA2517310C (en) * | 2003-02-28 | 2015-11-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilized protein-containing formulations comprising a poloxamer |
| US20040228804A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Jones Alonzo H. | Nasal administration of xylitol to a non-human mammal |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| CN100427082C (zh) * | 2005-08-02 | 2008-10-22 | 盛华（广州）医药科技有限公司 | 羟基苯甲酸酯及其类似物在制备预防和治疗病毒性感染药物中的应用 |
| GB2470494B (en) * | 2008-01-17 | 2012-08-08 | Univ Holy Ghost Duquesne | Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to HIV/AIDS |
| RU2587782C1 (ru) * | 2015-01-19 | 2016-06-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| DK0513917T4 (da) * | 1991-05-16 | 2001-06-25 | Glaxo Group Ltd | Antivirale kombinationer indeholdende nukleosidanaloger |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9503850D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| MY115461A (en) * | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| GB9605293D0 (en) * | 1996-03-13 | 1996-05-15 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
1998
- 1998-03-16 TW TW087103841A patent/TW536403B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 NZ NZ337798A patent/NZ337798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 HN HN1998000045A patent/HN1998000045A/es unknown
- 1998-03-20 PT PT98919120T patent/PT969815E/pt unknown
- 1998-03-20 US US09/044,896 patent/US6004968A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 PE PE1998000203A patent/PE61699A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 RS YUP-477/99A patent/RS49772B/sr unknown
- 1998-03-20 DE DE69830154T patent/DE69830154T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 AU AU72084/98A patent/AU728461B2/en not_active Expired
- 1998-03-20 EA EA199900757A patent/EA001990B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 EP EP98919120A patent/EP0969815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CA CA002286126A patent/CA2286126C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 ES ES98919120T patent/ES2239802T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 CO CO98015975A patent/CO4980849A1/es unknown
- 1998-03-20 SV SV1998000040A patent/SV1998000040A/es active IP Right Grant
- 1998-03-20 AP APAP/P/1999/001657A patent/AP1141A/en active
- 1998-03-20 WO PCT/EP1998/001626 patent/WO1998042321A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-20 HU HU0002982A patent/HU225600B1/hu unknown
- 1998-03-20 PL PL98336038A patent/PL190505B1/pl unknown
- 1998-03-20 PA PA19988449301A patent/PA8449301A1/es unknown
- 1998-03-20 IL IL13191798A patent/IL131917A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 KR KR10-1999-7008690A patent/KR100484695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 CN CNB988051222A patent/CN1191061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 JP JP54442598A patent/JP3264937B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-20 SI SI9830767T patent/SI0969815T1/xx unknown
- 1998-03-20 BR BRPI9808060-1A patent/BR9808060B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 SK SK1299-99A patent/SK283417B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 MY MYPI98001227A patent/MY116242A/en unknown
- 1998-03-20 AT AT98919120T patent/ATE295150T1/de active
- 1998-03-20 CZ CZ0340399A patent/CZ298008B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 EE EEP199900440A patent/EE03996B1/xx unknown
- 1998-03-20 ID IDW991096A patent/ID29294A/id unknown
- 1998-03-23 AR ARP980101317A patent/AR011697A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-23 HR HR980154A patent/HRP980154B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 UY UY24930A patent/UY24930A1/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 IS IS5184A patent/IS2515B/is unknown
- 1999-09-23 NO NO994619A patent/NO326719B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 BG BG103818A patent/BG64690B1/bg unknown
-
2000
- 2000-04-07 HK HK00102154A patent/HK1022853A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 CY CY0600032A patent/CY2569B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021014A3 (cs) | Nová kombinace loteprednolu a antihistaminik | |
| PL190505B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| JP2010506938A (ja) | 嚢胞性疾患の治療のためのプリン誘導体 | |
| JP3117726B2 (ja) | Ｖｘ４７８のようなｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびビタミンｅ―ｔｐｇｓのような水溶性ビタミンｅを含む組成物 | |
| JPS604802B2 (ja) | 制癌剤 | |
| KR0143410B1 (ko) | B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물 | |
| US6306901B1 (en) | Agent for prophylaxis and therapy of diseases | |
| MXPA99008690A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0906107B1 (en) | Compositions comprising vx 478 and a water soluble vitamin e compound such as vitamin e-tpgs | |
| JPH08208502A (ja) | 抗エイズウイルス剤の効果増強剤 | |
| UA60328C2 (uk) | Фармацевтична композиція | |
| JPH0551566B2 (pl) | ||
| WO1998003176A1 (en) | Treatment of feline infections peritonitis by an antiviral | |
| UA67723C2 (en) | Pharmaceutical formulations for peroral administration and method for its preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |