CZ20021014A3

CZ20021014A3 - Nová kombinace loteprednolu a antihistaminik

Info

Publication number: CZ20021014A3
Application number: CZ20021014A
Authority: CZ
Inventors: Istvan Szelenyi; Degenhard Marx; Sabine Heer; Jürgen Engel
Original assignee: Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2002-06-12
Also published as: PL353486A1; AR025923A1; MXPA02003174A; DE19947234A1; HUP0202862A2; EP1216046B1; WO2001022955A3; JP2012001558A; BR0014312B1; HU229606B1; DK1216046T3; BR0014312A; PL196843B1; EP1216046A2; JP5524438B2; WO2001022955A2; ATE241988T1; CA2387398C; AU7907300A; PT1216046E

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nové kombinace soft-steroidu, zejména loteprednolu a nejméně jednoho antihistaminika, jako např. azelastinu a/nebo levokabastinu pro simultánní, sekvenciální nebo separátní aplikaci při lokálním ošetřování alergií a onemocnění dýchacích cest, na příklad při alergické rinitidě (rinokonjunktivitidě).

Dosavadní stav techniky

Celosvětově přibývá počet alergických onemocnění. Ze studií vyplynulo, že na celém světě trpí rinokonjuktivitidou (sennou rýmou kombinovanou s oční symptomatikou) průměrně 7,5 % všech dětí a mladistvých [Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet, 35/, 1225-1332 (1998)]. V západoevropských zemích je prevalence s cca 14 % zřetelně výše [Anessi-Maesano I. a Oryszcyn MP: Rhinitis in adolescents. Results of the ISAAC survey, Revue Francaise ďAllergologie et ďlmmunologie Clinique, 38, 283-289 (1998); Norman E., Nystrom L., Jonsson E. a Stjernberg N.: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, 28-35 (1998)]. Přes intensivní aktivity ve výzkumu není patogeneze rinokonjunktivitidy stále ještě zcela vysvětlena. I když v minulých letech byly docíleny zřetelné pokroky v medikamentozním ošetřování této choroby, není terapie stále ještě uspokojivá. Akutní symptomy rinokonjunktivitidy (svědění, zčervenání, otékání, tok z nosu resp. slzení) mohou být mimo jiné dobře ovládány pomocí antihistaminik. Mají však sotva relevantní vliv na stále pokračující zánět, který je základem choroby. Alergická rinitida (rinokonjunktívitida) bývá často, jak od pacientů tak také od lékaře, považována za bagatelní onemocnění a tomu odpovídajícím způsobem jen nedostatečně ošetřována. Avšak následkem toho může dojít k tzv. etážové výměně, tj. z relativně neškodné rinitidy se vyvine asthma bronchiale, které se musí brát velice vážně. Z tohoto důvodu je nezbytné dostatečně a intenzivně ošetřovat již alergickou • · · · · ·

rinokonjunktivitidu. Teprve potom mohou pacienti žít bez potíží a teprve potom může být zabráněno, podle okolností až život ohrožující, etážové výměně.

U krajních případů nelze často pro ošetřujícího lékaře s konečnou jistotou stanovit, zda jde ještě jen o rinokonjunktivitidu nebo již o onemocnění dýchacích cest jako asthma bronchiale. Je výhodné, že kombinace podle vynálezu může být nasazována také při ošetřování nemocí horních a dolních cest dýchacích.

Zánět, který je základem rinokonjunktivitidy, mohou do současné doby nejúčinněji potírat kortikosteroidy. Mnozí pacienti, ale i lékaři, však tyto medikamenty vzhledem k jejich možným systemickým vedlejším účinkům (např. zpožďování růstu, osteoporóza) nenasazují vůbec anebo velice zdráhavé, většinou teprve v pozdní fázi onemocnění.

Loteprednol náleží k tak zvaným soft steroidům. Na rozdíl od jiných kortikosteroidů, které jsou teprve v játrech odbourávány na farmakodynamicky inaktivní metabolity, u soft steroidů probíhá metabolická inaktivace zčásti již na místě jejich aplikace (intranazálně, okulárně a intrapulmonálně). Následkem této parciální lokální metabolizace se do systemického krevního oběhu nedostane žádná, nebo jen velmi malá část farmakodynamicky aktivní substance, takže se prakticky nemusí počítat se steroidně specifickými vedlejšími účinky. Loteprednol je pro terapii alergické konjunktivitidy a uveitidy již schválen.

Antihistaminika jsou nasazována ke zmírnění často trýznivých symptomů v akutní fázi alergické rinokonjunktivitidy. Výhodná je zejména topická aplikace těchto medikamentů, protože tak mohou být dosaženy vysoké koncentrace účinné látky, aniž by se muselo počítat s vedlejšími účinky stojícími za zmínku. V současné době jsou na trhu dvě lokálně podávaná antihistaminika, azelastin a levokabastin. Obě jsou vysoce účinná a velmi dobře se snáší.

Nyní bylo překvapujícím způsobem zjištěno, že při ošetřování alergií a/nebo nemocí dýchacích cest je při topické aplikaci nová kombinace soft-steroidu a nejméně jednoho antihistaminika výhodná. Aplikace při tom může probíhat simultánně, sekvenciálně nebo separátně. Vynález slouží ke zlepšení terapie alergické rinitidy (rinokonjunktivitidy). Antihistaminikum se stará o rychlé odstranění akutních symptomů (např. zčervenání, svědění, otékání). Kortikosteroidem obsaženým v kombinaci může být úspěšně potírán zánět, který je hlavním rysem obrazu nemoci.

Podle jednoho způsobu provedení vynálezu je zvlášť vhodným soft-steroidem loteprednol a jeho farmaceuticky přijatelný ester, zejména loteprednol-etabonát. Příprava loteprednolu a loteprednol-etabonátu je popsána na příklad v německém patentu č. DE 31 36 732, odpovídajícím US patentu č. 4 996 335 a odpovídajícím japonském patentu č. JP- 89 011 037.

Další podle vynálezu vhodné soft-steroidy jsou popsány například v německém patentu č. 37 86 174, odpovídajícím evropském patentu č. EP 0 334 853 stejně jako v odpovídajícím US patentu č. 4 710 495.

Ve formě farmaceuticky snášenlivých solí mohou být použity i soli azelastinu a levokabastinu.

Topickou aplikací komponent (steroid a antihistaminikum) mohou být dosahovány terapeuticky účinné koncentrace již při nízkém dávkování. Kombinovaná dávka obou substancí (antihistaminikum + loteprednol) umožňuje potírat obtížné reakce ranné fáze jako svědění a tok z nosu antihistaminikem a pokračování zánětu loteprednolem. Vedle toho je tím na minimum redukováno nebezpečí výskytu nežádoucích účinků a tak lze očekávat u pacientů lepší pohodu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález popisuje novou kombinaci, ve které jsou podávány softsteroid (zejména loteprednol) a antihistaminikum (zejména azelastin a/nebo levokabastin) současně, po sobě jako jednotlivé substance, nebo jako kombinace (intranazálné nebo intraokulárné). Touto kombinací nedochází pouze k rychlému nástupu účinku, ale i k vysoké terapeutické účinnosti, která přichází spolu se silným protizánětlivým účinkem. Při jednom z výhodných provedení jsou účinné komponenty této kombinace ve formě fixní kombinace, čímž se stává aplikace pro pacienta jednodušší, protože obě účinné látky jsou obsaženy v jednom a témž obalu.

Podle dalšího způsobu provedení vynálezu může být antihistaminikum podáváno také orálně.

Předpokládané dávkování probíhá dvakrát denně, při čemž jednotlivá dávka soft steroidu (loteprednolu) leží mezi 10 a 500 pg, nejlépe mezi 50 a 200 pg. Dávka antihistaminika obnáší 50 - 500 pg, nejlépe 100 - 200 pg. Skutečná dávka závisí na celkovém stavu pacienta (stáří, váha atd.) a stupni závažnosti onemocnění.

* · • · · ···· ·· · ·

Pro podporu popisovaného vynálezu byly provedeny následující farmakologické výzkumy.

In vitro byly provedeny pokusy na ovlivnění uvolňování prozánětlivého cytokinu TNFa v 1 : 5 zředěné lidské krvi od různých dárců. Stimulace probíhala pomocí lipopolysacharidu (LPS) od Salmonella abortus equi (10 pg/ml) během 24 h při 37°C a 5 % CO2 ve skříni pro kultivaci. Stanovení uvolňování TNFa se provádělo metodou ELISA, obsahující antilátky fy Pharmingen. Výsledky byly vyjádřeny jako procentuální potlačení uvolňování TNFa indukovaného LPS a jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

Účinná látka	Koncentrace [pmol /1]	Potlačení uvolňování TNFa
Azelastin	10	2%
	0,001	1%
Loteprednol	0,01	2 %
	0,03	8%
	10 + 0,001	12 %’
Azelasin + Loteprednol	10 + 0,01	18 %‘
	10 + 0,03	22 %

Signifikantně (p < 0,05)

Jsou-li antihistaminikum azelastin, nebo soft-steroid loteprednol, aplikovány samostatně, zůstává LPS indukované uvolňování TNFa prakticky nezměněno. V přítomnosti azelastinu (10 pmol /1) je uvolňování TNFa loteprednolem v závislosti na koncentraci zesíleně potlačováno.

In vivo byly provedeny pokusy na mladých, antigenem (extrakt z Ascaris suum) aktivně sensibilizovaných domácích prasat. Po třech týdnech byla vystavena provokaci alergenem, která byla provedena intranazální instilací extraktu Ascaris. Tato lokální intranazální provokace alergenem vede k velice silnému vzestupu nazální sekrece (rinorea). Množství sekretu bylo stanoveno gravimetricky. Výsledky jsou sestaveny v tabulce 2.

• · • ·

Tabulka 2

Účinná látka	Dávka pg do nosní dírky	Potlačení nazální sekrece	Počet zvířat
Azelastin	10	15%	5
Loteprednol	20	8%	5
Azelastin a loteprednol	10 + 20	48 %*	5

Signifikantně (p < 0,05)

Když je použito antihistaminikum azelastin nebo soft steroid loteprednol v dávkování 10 resp. 20 gg do nosní dírky dochází pouze k marginálnímu potlačení alergicky indukované nazální hypersekrece. Když jsou však obě účinné látky podány současně je rinorea snižována o 48 % (signifikantně).

Pro topickou aplikaci mohou přicházet v úvahu různé farmaceutické formulace, např. nosní spreje, nosní kapky a oční kapky.

Předložený vynález popisuje kombinaci, ve které soft-steroid, např. loteprednol a antihistaminikum, např. azelastin, a/nebo levokabastin, jsou podávány současně, jako jednotlivé substance po sobě, anebo jako fixní kombinace.

Na základě rozpustnosti hydrochloridu azelastinu jako účinné látky ve vodě, mohou být formulace s touto účinnou látkou formulovány zejména jako roztoky. Naproti tomu etabonát loteprednolu je ve vodě prakticky nerozpustný, a proto je formulován jako vodná suspenze. Ve formulaci, ve které jsou obě účinné látky kombinovány, existuje tudíž hydrochlorid azelastinu rozpuštěn ve vodě a etabonát loteprednolu suspendován ve vodě.

Vedle účinných součástí, antihistaminika, např. hydrochloridu azelastinu a soft-steroidu, např. etabonátu loteprednolu, mohou farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahovat další součásti jako konservační látky, stabilizátory, isotonizující prostředky, zahuštovadla, stabilizátory suspenze, pomocné látky pro nastavení hodnoty pH, pufrovací systémy a smáčedla.

Jako konzervační prostředky přicházejí v úvahu na příklad:

benzalkoniumchlorid, chlorbutanol, thiomersal, methylparaben, propylparaben, kyselina sorbová a její soli, edetát sodný, fenylethylalkohol, hydrochlorid • · • · · · · « chlorhexidinu, acetát chlorhexidinu, diglukonát chlorhexidinu, cetylpyridiniumchlorid, cetylpyridiniumbromid, chlorkresol, fenylmerkuriacetát, fenylmerkurinitrát, fenylmerkuriboritan, fenoxyethanol.

Přednostně se pro konzervaci používá kombinace edetátu sodného a benzalkoniumchloridu. Edetát sodný se při tom používá v koncentracích od 0,05 0,1 % a benzalkoniumchlorid v koncentracích od 0,005-0,05 %. Přednostně bývá nasazována i kombinace edetátu sodného, benzalkoniumchloridu a fenylethylalkoholu.

Vhodné pomocné látky pro nastavování isotonie formulací jsou na příklad chlorid sodný, chlorid draselný, mannitol, glukosa, sorbitol, glycerol, propylenglykol. Tyto pomocné látky se obvykle aplikují v koncentracích od 0,1 do 10 %.

Formulace podle vynálezu mohou právě tak obsahovat vhodné pufrovací systémy nebo jiné pomocné látky pro nastavení pH, aby se nastavila a udržovala hodnota pH v rozmezí velikosti od 4-8, zejména od 5 do 7,5. Vhodnými pufrovacími systémy jsou citrát, fosfát, tromethamol, glycin, borát, acetát. Tyto pufrovací s#émy mohou být připravovány ze substancí jako je kyselina citrónová, fosfát monosodný, fosfát disodný, glycin, kyselina boritá, tetraboritan sodný, kyselina octová, laktát sodný. Pro nastavení pH mohou být rovněž použity další pomocné látky jako kyselina solná nebo hydroxid sodný.

Aby se připravila stabilní vodná suspenze s účinnou látkou ve vodě nerozpustnou, loteprednol-etabonátem, jsou dále nezbytné vhodné stabilizátory suspenzí, jakož i smáčedla, aby se účinná látka vhodným způsobem dispergovala a stabilizovala.

Jako stabilizátory suspenze přicházejí v úvahu ve vodě rozpustné nebo částečně ve vodě rozpustné polymery: k nim náleží na příklad methylcelulosa (MC), sodná sůl karboxymethylcelulosy (Na-CMC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), polyvinylalkohol (PVAL), polyvinylpyrrolidon (PVP), kyselina polyakrylová, polyakrylamid, gellanová klovatina (Gelrite®), hydrát oxidu hlinitého (Unemul®), dextrin, cyklodextrin, jakož i směsi z mikrokrystalinické celulosy a sodné soli karboxymethylcelulosy (Avicel RC 501®, Avicel RC 581®, Avicel RC 591®, Avicel CL 611®).

Tyto látky mohou současně sloužit jako zahušťovadla, aby se zvýšila viskozita a tím se na místě aplikace prodloužil kontakt účinných látek s tkání.

• · *·

• · · · · · · · • · · · · · · ·· »· · · ·· · ·

Jako smáčedla pro formulace přicházejí v úvahu: benzalkoniumchlorid, cetylpyriniumchlorid, tyloxapol, různé polysorbáty (Tween®), právě tak jako další polyethoxylované substance a poloxamery.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady vynález ilustrují, aniž by jej omezovaly.

Příklad 1

Nosní sprej s azelastin-hydrochloridem

Azelastin-hydrochlorid	0,1000 g
Hydroxypropylmethylcelulosa	0,1000 g
Edetát sodný	0,0500 g
Benzalkoniumchlorid	0,0125 g
Hydroxid sodný	kolik stačí na pH 6,0
Roztok sorbitolu (70 %)	6,6666 g
Čištěná voda	do 100 ml

Příprava roztoku:

Do vhodné nádoby s míchadlem předložit cca 45 kg čištěné vody. Potom do ní po sobě přidávat účinnou látku, hydroxypropylmethylcelulosu, edetát sodný, benzalkoniumchlorid a roztok sorbitolu a za míchání rozpustit. Vzniklý roztok doplnit čištěnou vodou na objem 49,5 litru. Nastavit hodnotu pH roztoku pomocí 1 N louhu sodného na pH 6. Doplnit čištěnou vodou na konečný objem 50,0 litrů a míchat. Roztok zfiltrovat vhodným filtrem a naplnit do lahviček, které se potom opatří vhodnou pumpičkou pro nosní sprejování.

• · · ·

Příklad 2

Suspenze nosního spreje s loteprednol-etabonátem (1 %)

Loteprednol-etabonát	1,0000 g
Avicel RC 591	1,1000 g
Polysorbát 80	0,1000 g
Roztok sorbitolu (70 %)	6,0000 g
Edetát sodný	0,0500 g
Benzalkoniumchlorid	0,0200 g
Čištěná voda	do 100 ml

Příprava:

Do vhodné nádoby s homogenizačním zařízením předložit 45 kg cítěné vody a do ní za vysokých obrátek zhomogenizovat Avicel RC 591. Potom po sobě za míchání rozpustit látky: polysorbát 80, roztok sorbitolu, edetát sodný a benzalkoniumchlorid. Na to mísit a za vysokých obrátek homogemizovat s účinnou látkou, loteprednoletabonátem, až vznikne rovnoměrná suspenze. Potom doplnit čištěnou vodou na objem 50 litrů a dále homogenizovat. Posléze suspenzi evakuovat, aby se odstranily vzniklé bubliny. Vzniklá suspenze se naplní do lahviček, které se potom opatří vhodnou pumpičkou pro nosní sprejování.

Příklad 3

Nosní sprej s loteprednol-etabonátem (1 %, suspendovaný) a azelastinhydrochloridem (0,1 %, rozpuštěný)

Loteprednol-etabonát	1,0000 g
Azelastinhydrochlorid	0,1000 g
Avicel RC 591	1,1000 g
Polysorbát 80	0,1000 g
Roztok sorbitolu (70 %)	6,0000 g
Edetát sodný	0,0500 g
Benzalkoniumchlorid	0,0200 g
Čištěná voda	do 100 ml

• * · · · · w · ·* ·· • · · · · · · · • · · · · · · • · · · ♦ · · 9 9

9 9 9 9 ··· ·· 9 · · · · 9 99 9 9

Příprava:

Do vhodné nádoby s homogenizačním zařízením předložit 45 kg čžtěné vody a do ní za vysokých obrátek zhomogenizovat Avicel RC 591. Potom po sobě za míchání rozpustit účinnou látku azelastinhydrochlorid, jakož i pomocné látky: polysorbát 80, roztok sorbitolu, edetát sodný a benzalkoniumchlorid. Na to za vysokých obrátek zhomogernizovat s účinnou látkou, loteprednol-etabonátem, až vznikne rovnoměrná suspenze. Potom doplnit čištěnou vodou na objem 50 litrů a dále homogenizovat. Posléze suspenzi evakuovat, aby se odstranily vzniklé bubliny. Vzniklá suspenze se naplní do lahviček, které se potom opatří vhodnou pumpičkou pro nosní sprejování.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY (Původní)

1. Směs vyznačující se tím, že obsahuje soft-steroid a nejméně jedno antihistaminikum ve fixní nebo volné kombinaci.
2. Směs podle nároku 1 vyznačující se tím, že se u antihistaminika jedná o topicky aplikovatelné antihistaminikum.
3. Směs podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se u antihistaminika jedná o azelastin a/nebo levokabastin.
4. Směs podle některého z předcházejících nároků vyznačující se t í m, ž e. se u soft-steroidu jedná o loteprednol nebo jeho farmaceuticky snášenlivý ester.
5. Směs podle některého z předcházejících nároků vyznačující se tím, že se u soft-steroidu jedná o loteprednol-etabonát.
6. Léčivo pro ošetřování onemocnění dolních a/nebo horních cest dýchacích a/nebo k ošetřování alergií, vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahuje soft-steroid a nejméně jedno topicky aplikovatelné antihistaminikum ve fixní nebo volné kombinaci, případně dohromady s obvyklými pomocnými látkami nebo nosiči.
7. Léčivo podle nároku 6 vyznačující se tím, že může být podáváno intranazálně nebo iontraokulárně současně, po sobě, nebo nezávisle na sobě.
8. Léčivo podle některého z nároků 6 nebo 7 vyznačující se tím, že se jedná o inhalovatelný kapalný nebo tuhý přípravek
9. Léčivo podle nároku 6 vyznačující se tím, že antihistaminikum může být podáváno také orálně.
10. Způsob výroby léčiva pro ošetřování a profylaxi nemocí cest dýchacích a/nebo alergií, jako účinné látky obsahující soft-steroid a nejméně jedno antihistaminikum, vyznačující se tím, že sp soft-steroid a antihistaminikum nebo antihistaminika, jednotlivě nebo dohromady, případně dohromady s obvyklými pomocnými látkami nebo nosiči, smísí a takto získaná směs převede na vhodné formy pro podávání.
11. Použití fixní nebo volné kombinace soft-steroidu a antihistaminika pro výrobu léčiva pro ošetřováni a k profylaxi nemocí cest dýchacích a/nebo alergií.
12. Použití fixní nebo volné kombinace soft-steroidu a antihistaminika pro výrobu léčiva pro ošetřování alergické rinitidy a rinokpnjunktivitidy.
13. Použití fixní nebo volné kombinace soft-steroidu a antihistaminika pro výrobu léčiva pro ošetřování rinorey.