SK285990B6 - Kombinácia nesedatívnych antihistaminík so substanciami, ktoré ovplyvňujú pôsobenie leukotriénu, naošetrovanie rinitídy/konjunktivitídy - Google Patents

Kombinácia nesedatívnych antihistaminík so substanciami, ktoré ovplyvňujú pôsobenie leukotriénu, naošetrovanie rinitídy/konjunktivitídy Download PDF

Info

Publication number
SK285990B6
SK285990B6 SK1175-2002A SK11752002A SK285990B6 SK 285990 B6 SK285990 B6 SK 285990B6 SK 11752002 A SK11752002 A SK 11752002A SK 285990 B6 SK285990 B6 SK 285990B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
antagonist
leukotriene
pharmaceutical composition
allergic
azelastine
Prior art date
Application number
SK1175-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11752002A3 (sk
Inventor
Hildegard Kuss
J�Rgen Engel
Istvan Szelenyi
Original Assignee
Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viatris Gmbh & Co. Kg filed Critical Viatris Gmbh & Co. Kg
Publication of SK11752002A3 publication Critical patent/SK11752002A3/sk
Publication of SK285990B6 publication Critical patent/SK285990B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Je opisovaná farmaceutická kombinácia z nesedatívneho antihistaminika s výnimkou zlúčenín typu loratadínu v kombinácii s antagonistom leukotriénu zvoleného z antagonistu leukotriénu D4 alebo inhibítora 5-lipoxygenázy, alebo FLAP-antagonistu a prípadne obvyklých fyziologicky neškodných nosičov, plnív a pomocných látok na topické alebo orálne podávanie na profylaxiu a ošetrovanie alergickej a/alebovazomotorickej rinitídy, resp. alergickej konjunktivitídy.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú nesedatívne antihistaminikum, ako aj substanciu ovplyvňujúcu pôsobenie leukotriénu, ktorá môže byť antagonistom D4-leukotriénu, inhibítorom 5-lipoxygenázy alebo antagonistom proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu.
Kombinácie slúžia na zlepšenie lokálnej terapie alergickej a/alebo vazomotorickej rinitídy, resp. alergickej konjunktivitídy.
Antihistaminikum sa stará o rýchle odstránenie akútnych symptómov, ktoré sú manifestované sčervenaním, svrbením alebo opuchom, zatiaľ čo v kombinácii obsiahnutým antagonistom leukotriénu je úspešne potlačovaný zápal, ktorý je základnou črtou obrazu choroby.
Doterajší stav techniky
Na celom svete silne pribúda počet alergických ochorení. Zo štúdií vyplynulo, že celosvetovo priemerne 7,5 % všetkých detí a mladistvých trpí rinokonjunktivitídou (senná nádcha kombinovaná s očnými príznakmi) [Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet 351, 1225 - 1332 (1998)]. V západoeurópskych krajinách je prevalencia so 14 % zreteľne vyššia [Annesi-Maesano I. a Oryszczyn M.P.: Results of the ISAAC survey, Revue Francaise ď Allergologie et d'lmmunologie Clinique 38, 283 - 289 (1998); Norrman E.L., Nystrom E., Jonsson and Stjemberg N.: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Joumal of Allergy and Clinical Immunology 53, 28 - 35 (1998)].
Intenzívne výskumné aktivity v posledných rokoch priniesli poznatok, že pri rinokonjunktivitíde ide o zápalovú udalosť v zmysle pretrvávajúcej zápalovej reakcie. Zatiaľ čo na histamín je dosiaľ nazerané ako na najvýznamnejší mediátor včasnej fázy a ako najdôležitejší spúšťač symptómov, ako je červenanie, kýchanie, svrbenie a hypersekrécia (tečenie z nosa, resp. slzenie), sú ďalšie mediátory ako leukotriény zúčastnené na nosnej obštrukcii, sekrécii a na postupe zápalu (napr. prilákanie prozápalových buniek, podporovanie bunkovej infiltrácie atď.). Tomu zodpovedajúcim spôsobom sa presunuli ciele terapie od symptomatickej terapie k dodatočnej protizápalovej terapii s ovplyvňovaním zápalu, ktorý je pri alergických ochoreniach základom. V skorej aj neskorej alergickej fáze sa uvoľňujú tak histamín, ako aj leukotriény (LTe).
Akútne symptómy rinokonjunktivitídy (svrbenie, červenanie, opuch, tečenie z nosa, resp. slzenie) môžu byť okrem iného dobre zvládané pomocou klasických antihistaminík prvej a druhej generácie. Tie však majú sotva terapeuticky relevantný vplyv na alergické ochorenie vlastné a stále postupujúci zápal. Alergická rinitída (rinokonjuktivitída) je často tak aj pacientmi, ako aj lekárom posudzovaná ako zanedbateľné ochorenie a tomu zodpovedá, že je ošetrované nedostatočne. V konečnom dôsledku môže však dochádzať k tzv. etážovej výmene, t. j. z relatívne neškodnej rinitídy sa vyvíja astma bronchiale chápaná ako veľmi vážna. Z tohto dôvodu je nevyhnutné dostatočne a intenzívne ošetrovať už alergickú rinokonjuktivitídu. Len potom môžu pacienti žiť bez ťažkostí a len potom môže byť okrem iného zabránené život ohrozujúcej etážovej výmene.
Početné pokusy na zvieratách a klinické štúdie poukazujú na to, že v nosnom sekréte sú dokazované tak histamín, ako tiež LTe [Yamasaki U., Mat-sumoto T., Fukuda S., Natayama T., Nagaya H., Ashida Y.; Involvement of thromboxane A2 and histamíne in experimental rhinitis of guinea pigs, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, 1046 (1997); Pipkom U., Karlsson G., Enerbeck L.: Cellular response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure, J. Allergy Clin. Immunol. 35, 234 (1988); Volovitz B., Osur S. L., Berstein M., Ogra P. L.: Leukotriene C4 release in upper respirátory mucosa during natural expose to ragweed-sensitive children, J. Allergy Clin. Immunol. 82, 414 (1988)]. Blokovaním H1-receptorov histamínu sa výrazne znižujú určité symptómy, ako kýchanie, červenanie, svrbenie a nosná, resp. očná hypersekrécia (tečenie z nosa, slzenie) [Simons F. E. R., Simons K. J.: Second generation Hrreceptor antagonists, Ann. Allergy 66, 5 (1991)]. Nezávisle od lokalizácie, v popredí akútnej fázy každej alergickej reakcie stojí degranulácia, vyprázdnenie intracelulárneho zásobníka tukových buniek, resp. bazofilných granulocytov. Ide pritom o pochod, ktorý je riadený extra-, resp. intracelulámym vápnikom.
Histamín však nepôsobí len ako mediátor, ktorý spúšťa alergické symptómy, pôsobí tiež na alergický zápal tým, že ovplyvňuje uvoľňovanie cytokínov. V jednej práci o ľudských, konjunktivalných epitelových bunkách (oko) bolo preukázané, že histamín silne zvyšuje distribúciu 1L-8 a GM-CSF („granulocyte macrophage colony stimulating factor“). Toto uvoľňovanie môže byť zamedzené antagonistmi histamínových H [-receptorov, t. j. toto pôsobenie je sprostredkovávané cez Hl-receptory [Weimer L.K., Gamache D. A., Yanni J. M.: Histamine-stimulated cytokine secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by histamíne Hrantagonist emedastine, Int. Árch. Allergy lmmunol. 115, 288 (1998)]. Ďalej vieme, že alergické podráždenie neuvoľňuje iba intraceluláme uložený histamín z tukových buniek a bazofilných granulocytov, ale ovplyvňuje aj de novo syntézu iných mediátorov ako leukotriénov.
Leukotriény sú mediátory, ktoré patria do skupiny eikosanoidov. Predstavujú deriváty kyseliny arachidónovej, mastnej kyseliny, ktorá je súčasťou fosfolipidov membrány. Z kyseliny arachidónovej sa leukotriény tvoria cez 5-lipoxygenázu (5-LOX). Do súčasnosti je naisto poznaná najskôr patogeneticky relevantná úloha, tzv. cysteinyl-leukotriénov, ku ktorým patrí LTC4, LTD4 a LTE4. Pôsobenie leukotriénov môže nastať po obsadení ich receptorov alebo potlačením ich syntézy. Ku zníženej syntéze leukotriénov môže okrem potlačenia 5-lipoxygenázy viesť tiež inhibícia 5-lipoxygenázu aktivujúceho proteín (FLAP).
Pri astma bronchiale sú medzi početnými LT-antagonistmi terapeuticky nasadzované niektoré, ako zafírlukast, montelukast, pranlukast atď. Z inhibítorov 5-LOX je už na trhu zileutón. K tzv. FLAP-inhibítorom patria napr. MK-591, Bay x 1005, ktoré sú ešte v klinickej skúšobnej fáze. Význam leukotriénov pri alergických ochoreniach dokazujú početné výskumy. Tak mohol byť dokázaný zreteľný nárast koncentrácie LT v kvapaline pri vymývam nosa u pacientov s alergickou rinitídou, tak v skorej, ako aj v neskorej fáze [Creticos P. S., Peters S. P., Adkinson N. F.: Peptide leukotriene release after antigén challenge in patients sensitive to ragweed, N. Eng. J. Med. 310, 1626 (1984)]. Cysteinyl-LTe môžu spúšťať hypersekréciu (tečenie z nosa, slzenie), ale ďaleko významnejšie pre nazálnu obštrukciu sa javia leukotriény.
Histamínom vyvolaná nosná obštrukcia nastáva v skorej fáze alergickej reakcie a trvá len minúty, zatiaľ čo obštrukcia leukotriénmi, ktorá je pozorovaná 6 až 8 hodín po alergickej provokácii, trvá až do neskorej fázy. Na rozdiel od histamínu sa po provokácii s LT, kýchanie a svrbenie nevyskytuje [Okuda M., Watase T., Mazewa A., Liu CM.: The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis, Ann. Allergy 60, 527 (1988)]. Po provokácii s LTD4 dochádza ale k dlhotrvajúcemu pribúdaniu eosinofilných granulocytov, ktoré sú za alergický zápal zodpovedné z najväčšej časti ((Fujika M. a spol. viz svrchu). Tieto tzv. reakcie neskorej fázy (napr. nosná obštrukcia) môžu byť zlepšené LT-antagonistmi, ako je napr. zafírlukast [Donnely A.L., Glass M., Minkwitz MC, Casale T.B.: The leukotriene D4-receptor antagonist ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis. Am. J. Resp. Crit. Čare Med. 151, 1734 (1995)] (ICI 204219 = zafírlukast). Tiež 5-LOX inhibítory sú schopné taktiež zreteľne redukovať alergické reakcie nielen pri experimentoch na zvieratách, ale aj v humánnej terapii [Liu
M.C, Dube L. M., Lancester J. and the zileutón study group: Acute and Chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibítor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial, J. Allergy Clin. Immunol. 98, 859 (1996)].
V súčasnosti je azelastin jedinou účinnou látkou, ktorá je použiteľná tak systemicky (tableta), ako aj topicky (nosný sprej a očné kvapky). Preto pacienti aj s veľmi silne vyhranenými alergickými symptómami môžu byť ošetrovaní úspešne. Vďaka rôznym farmaceutickým formuláciám je možné ošetrovať azelastínom pacientov individuálne podľa druhu a stupňa závažnosti ťažkostí a tým potlačiť zápal, ktorý je základom ochorenia.
Z moderných antihistaminik bol azelastin prvým, pri ktorom bola pri terapeuticky relevantných dávkovaniach, resp. koncentráciách, pozorovaná inhibícia syntézy leukotriénov, dôležitých pre alergickú zápalovú reakciu [Achterrath-Tuckermann U., Simmet Th., Luck W., Szelenyi L, Peskar B.A.: Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance, Agents and Action 24, 217 (1988)]. Tento antileukotriénový efekt azelastínu je u alergikov preukázaný aj pri kontrolovaných klinických štúdiách [Shin M. H., Baroody F. M., Proud D., Kagey-Sobotka A., Lichtenstein L.M., Naclerio M.: The effect of azelastine on the early allergic response, Clin. Exp. Allergy 22, 289 (1992)]. Týmto účinkom sa potom tiež dá vysvetliť glukokortikoida porovnateľná klinická účinnosť azelastínu s budesonídom [Wang D.Y., Smitz J., De Waele M., Clement P.: Effect of topical applications of budesonide and azelastine on nasal symptoms, eosinophil counts and mediator release in atopic pa-tients after nasal allergen challenge during the polien season, Int. Árch. Allergy Immunol. 114, 185 (1997); Gastpar H., Aurich R., Petzold U.: Intranasal treat-ment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine nasal sprey and budesonide nasal aerosol, Arzn. Forsch. - Drug Res., 43, 475 (1993)].
Mechanizmus účinku, ktorým azelastin inhibuje LT-syntézu a LT-uvoľňovanie, je jedinečný a pri iných antihistaminikách nie je opísaný. Ako je známe, pochody uvoľňovania prebiehajú cez zvýšenú hladinu intracelulámeho Ca2+, ku ktorej dochádza pri alergickej stimulácii efektorových buniek, pretože intracelulárny Ca2+ zavádza rozhodujúce kroky ku zmnoženej syntéze a uvoľňovaniu leukotriénov. Azelastin potlačuje uvoľňovanie intracelulámeho Ca2+ [Tanaka K.: Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytes arachidonate casca-de inhibition mechanism, Progress Med 275 (1987); Chand N. a spol.: Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamíne secretion by azelastine: Implication for its mechanism of action, Int. Árch. Allergy Appl. Immunol. 90, 67 (1989); Senn N. a spol.: Action of azelastine on intracelular Ca2+ in cultured airway smooth muscle, Eur. J. Pharmacol. 205, 29 (1991); Chand N., Sofia R.D.: A novel in vivo inhibítor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism of action: A mini review. J. Asthm. 32, 227 (1955)].
Mechanizmus účinku antagonistov LT-receptorov je Jednoduchý“. Ako antagonisty receptorov obsadzujú LT-receptory. Následkom toho sa môžu uvoľnené leukotriény priblížiť k svojim receptorom a rozvinúť svoje, receptorom sprostredkovávané účinky.
Kombinácie na intranazálnu aplikáciu, ktoré obsahujú antihistaminikum s leukotrién inhibujúcimi vlastnosťami dohromady s glukokortikosteroidom a prípadne s dekongestívnymi prostriedkami, antialergikami, mukolytikami, neopiátovými analgetikami, inhibítormi lipoxygenázy a antagonistmi receptora leukotriénu, sú známe z EP 0 780 127 Al a sú odporúčané na ošetrovanie alergickej rinokonjunktivitídy. Spoločné pôsobenie antihistaminika a glukokortikosteroidu má efektivitu ošetrovania stupňovať.
Na topické ošetrenie rinitídy je z WO 98/48839 tiež známe použitie zápal potlačujúceho prostriedku vo forme kortikosteroidov, ku ktorému sa na zvýšenie účinnosti pridávajú aspoň jeden vazokonstriktor, jeden inhibítor leukotriénu, jedno antihistaminikum, jedno antialergikum, jedno mukolytikum, jedno anestetikum, jedno anticholinergikum alebo jeden inhibítor neuraminidázy.
Ako je známe z WO 98/34611, na topické ošetrovanie alergickej astmy sú navrhované kombinácie, ktoré pozostávajú z deskarboetoxyloratadínu, metabolitu nesedatívneho antihistamínu loratadínu a antagonistu leukotriénu, ktorým môže byť antagonista D4-leukotriénu, inhibítor 5-lipoxygenázy alebo antagonista FLAP. Použitím deskarboetoxyloratadínu sa má zabrániť značnému počtu nežiaducich vedľajších účinkov loratadínu, ako aj iných nesedatívnych antihistaminík.
Roquet A. a spol. v „Combined antagonism of leukotrienes and histamíne produces predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics“, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 155, 1856 - 1863 (1997) skúmajú pôsobenie loratadínu, antagonistu leukotriénu zafírlukastu a kombináciu oboch účinných látok pri alergónom indukovaných ochoreniach dýchacích ciest astmatikov pri orálnej aplikácii.
Z výskumov Merck & Co, WO 97/28797, je tiež známe užívanie loratadínu orálne alebo parenterálne pri astme, alergii a zápaloch, a to s piatimi vybranými antagonistmi leukotriénu; montelukastom, zafírlukastom, pranlukastom, sodnou soľou l-(((R)-(3-(2-(6,7-difluór-2-chinolyl)etenyl)-fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)tio)-metyl)-cyklopropánacetátu, kyselinou l-(((l(R)-(3-(2-(2,3-dichlórtieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)etenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l-metyletyl)-propyl)tio)metyl)-cyklopropánoctovou.
Na liečenie alergickej rinitídy/konjunkíivitídy je tu na základe početných vedľajších účinkov uvedených preparátov, nedostatočného radu liekov a sčasti nešpecifickej terapie stále veľká potreba kombinácií s vyššou efektivitou a bezpečnosťou.
Základnou úlohou vynálezu je preto nájsť a dať k dispozícii nové kombinácie na liečenie alergickej rinitídy/konjunktivitídy.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka poskytnutia farmaceutických kombinácií substancií, ktoré môžu byť podávané pri alergickej a/alebo vazomotorickej rinitíde, resp. alergickej konjunktivitíde topicky, ale aj orálne, a na tento účel obsahujú účinné množstvo nesedatívneho antihistamínu s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale napríklad tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu, v kombinácii s antagonistom D4-leukotriénu ovplyvňujúcim pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast, resp. pranlukast, alebo s inhibítorom 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost, resp. AWD 23-115 (l-[4-(chinolín-2-ylmetoxy)-benzyl]-5-metoxy-lH-indazol-3-ol dihydochlorid), alebo s FLAP-antagonistom, ako je MK-591, MK 886, resp. Bay x 1005, prípadne ďalej aj s farmaceutický neškodnými nosičmi a/alebo plnivami a pomocnými látkami.
Predložený vynález sa ďalej týka poskytnutia postupu na profylaxiu a liečbu alergickej a/alcbo vazomotorickej rinitídy, resp. alergickej konjunktivitídy v organizme cicavca, pričom sa topicky alebo orálne podáva kombinácia nesedatívneho antihistamínu s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu, s antagonistom D4-leukotriénu ovplyvňujúcim pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast, resp. pranlukast, alebo s inhibítorom 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost, resp. AWD 23-115, alebo s FLAP-antagonistom, ako je MK-591, MK 886, Bay x 1005. Podávame môže pritom prebiehať simultánne, sekvenčne alebo separátne.
Predložený vynález sa ďalej týka poskytovania vhodných foriem jednotlivej dávky nesedatívneho antihistamínu s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale napríklad tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu, v kombinácii s antagonistom D4-leukotriénu ovplyvňujúcim pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast, resp. pranlukast, alebo s inhibítorom 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost, resp. AWD 23-115, alebo s FLAP-antagonistom, ako je MK-591, MK 886, Bay x 1005, ktoré sa hodí na pohodlné topické alebo orálne podávanie napríklad vo forme sprejov alebo kvapiek, alebo tabliet.
Nová kombinácia antihistaminika s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale napríklad tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu a antagonistu D4-leukotriénu ovplyvňujúceho pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast, resp. pranlukast, alebo inhibítora 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost, resp. AWD 23-115, alebo FLAP-antagonistu, ako je MK-591, MK 886, Bay x 1005, ktoré môžu byť k dispozícii aj ako farmaceutický neškodné soli, môže byť podľa vynálezu podávaná ako fixná kombinácia alebo ako jednotlivé substancie súčasne, po sebe alebo nezávisle od seba topicky (intranazálne alebo intraokuláme) alebo orálne.
Ak sú k dispozícii oddelené formulácie, potom sú navzájom prispôsobené a obsahujú v jednotke dávky príslušné účinné látky v rovnakých množstvách a zodpovedajúcich hmotnostných pomeroch, v ktorých by mohli byť v kombinácii.
Prostredníctvom kombinácie dochádza nielen k rýchlemu nástupu účinku, ale aj k vysokej terapeutickej účinnosti, ktorá prichádza spolu so silným protizápalovým účinkom, pretože spôsoby účinku uvedených účinných látok sa navzájom dopĺňajú a tiež sa farmakokineticky podobne správajú. Dlhý čas účinku umožňuje denné dávkovanie dvakrát. Ak sú účinné komponenty vo forme fixnej kombinácie, je používanie pre pacienta jednoduchšie, pretože obe účinné látky sú v jednej tablete, resp. jednej nádobke.
Koncentrácia antihistamínových komponentov podľa vynálezu môže ležať v rozsahu od 0,001 % do 0,5 %.
Koncentrácia antagonistov leukotriénu v kombinácii môže ležať v rozsahu od 0,01 % do 5 %.
Preferované koncentrácie sú 0,05 % až 0,2 % pre antihistamínový komponent a 0,5 až 2 % pre antagonistov leukotriénu.
Predpokladané dávkovanie prebieha raz až dvakrát denne. Jednotlivá dávka topicky aplikovaného antihistaminika je 50 až 500 pg, najlepšie 200 až 400 pg.
Dávka pre antagonistu leukotriénu D4 je pri topickej aplikácii medzi 100 až 2 000 pg, najlepšie 200 až 1000 pg.
5-LOX, resp. FLAP-inhibítory sú aplikované v rozsahu dávky 50 až 2 000 pg, najlepšie 200 až 1000 pg.
Dávka antihistaminika (napríklad azelastínu) leží medzi 0,5 až 16 mg/deň, najlepšie 2 až 8 mg/deň.
Pre antagonistu leukotriénu D4 (napríklad montelukastu) jednotlivá dávka je 1 až 50 mg/deň, najlepšie 5 až 10 mg/deň.
Orálna dávka 5-LOX inhibítorov ako napríklad zileutónu, leží medzi 1 až 6 g/deň, najlepšie 0,6 až 2 g/deň.
Pri FLAP inhibítoroch je dávka 50 až 2 000 g/deň, najlepšie 100 až 500 g/deň.
Uvedené zlúčeniny antihistaminík a antagonistov leukotriénu a spôsoby ich výroby sú známe.
Farmaceutické a galenické použitie zlúčenín na kombinácie sa uskutočňuje podľa obvyklých štandardných metód tým, že sa najmä antihistaminikum a antagonista leukotriénu mieša jednotlivo alebo dohromady, prípadne dohromady s nosičmi a/alebo plnivami alebo pomocnými látkami a takto získaná zmes sa upraví do foriem vhodných na podávanie.
Účinné látky sú podávané orálne alebo topicky vo forme zmesi, ktorá obsahuje na farmaceutické účely obvyklé plnivá, excipienty alebo nosiče.
Kombinácie na orálne alebo topické podávanie môžu byť formulované na aplikáciu v rôznych, farmaceutický neškodných formách, napr. nosných sprejov, nosných kvapiek, očných kvapiek, tabliet, kapsúl alebo granulátov.
Popri účinných látkach môžu kombinácie podľa vynálezu ďalej obsahovať rôzne, pre liekové formy typické zložky, ako antimikrobiálne konzervačné prostriedky, osmotiká, zahusťovadlá, excipienty na nastavenie pH alebo pufŕovacie systémy.
K antimikrobiálnym konzervačným látkam sa počítajú napríklad benzalkonium-chlorid, cetylpyridínium-chlorid, chlórbutanol, chlórhexidín-acetát, chlórhexidín-hydrochlorid, chlórhexidín-diglukonát, chlórkresol, metylparabén, propylparabén, fenoxyetanol, soli fenylortute, kyselina sorbová, tiomersál.
Na konzervačné účely je používaná najmä kombinácia nátrium-edetátu a benzalkónium-chloridu. Nátrium-edetát sa používa v koncentráciách od 0,05 až 0,1 % a benzalkónium-chlorid v koncentráciách 0,005 až 0,05 %.
Ako vhodné excipienty, ktoré sa hodia na nastavenie tonicity alebo osmolality, môžu byť použité chlorid sodný, chlorid draselný, mannit, glukóza, sorbit, glycerín alebo propylénglykol v koncentráciách od asi 0,1 do 10 %.
Kombinácie obsahujú často zahusťovadlá, aby sa zvýšila viskozita a predĺžil a zlepšil sa kontakt medzi liečivom a telovým tkanivom. Medzi tieto zahusťovadlá sa počíta metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, nátrium-karboxymetylcelulóza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidón, polyakryláty, polyakrylamid, dextrán, gelánová živica, poloxamér alebo acetát-ftalát celulózy.
Okrem toho obsahujú kombinácie podľa vynálezu farmaceutický neškodný tlmivý roztok, ktorý dokáže nastaviť a udržať pH približne na 4 až 8 a najmä 5,5 až 7,5. Takými tlmivými roztokmi sú citrát, fosfát, trometamín, glycin, borát alebo acetát. Tieto tlmivé roztoky sa môžu odvodzovať tiež od takých substancií, ako kyseliny citrónovej, primárneho alebo sekundárneho fosforečnanu sodného, glycínu, kyseliny boritej, tetraboritanu sodného, kyseliny octovej alebo octanu sodného. Okrem toho môžu na nastavenie pH slúžiť ďalšie excipienty, ako kyselina soľná alebo hydroxid sodný.
Predložený vynález má byť objasnený na základe niekoľkých príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Nosný sprej, resp. nosné kvapky obsahujúce azelastín-hydrochlorid (0,1 %)
Azelastín-hydrochlorid 0,1000 g
Hydroxypropyl-metylcelulóza 0,1000 g
Nátrium-edetát 0,0500 g
Benzalkonium-chlorid 0,0125 g
Hydroxid sodný Množstvo do pH 6,0
Sorbitol, 70 %-ný roztok 6,6666 g
Prečistená voda ad 100 ml
Príprava roztoku:
Do vhodnej nádoby s miešadlom predložiť cca 45 kg prečistenej vody. Potom za sebou pridať účinnú látku, hydroxypropyl-metylcelulózu, natrium-edetát, benzalkonium-chlorid a roztok sorbitolu a rozpustiť za miešania.
Vzniknutý roztok doplniť prečistenou vodou na objem 49,5 litra. Pomocou IN hydroxidu sodného nastaviť pH hodnotu roztoku na pH 6,0. Doplniť prečistenou vodou na konečný objem 50,0 litrov a miešať. Roztok prefiltrovať membránovým filtrom s veľkosťou pórov 0,2 pm a plniť do fliaš.
Príklad 2
Suspenzia nosného spreja, resp. nosných kvapiek s montelukastom (1 %)
Montelukast 1,0000 g
Avicel RC 591 1,1000 g
Polysorbát 80 0,1000 g
Sorbitol, 70 %-ný roztok 6,0000 g
Nátrium-edetát 0,0500 g
B enzalkónium- chlorid 0,0200 g
Prečistená voda ad 100 ml
Príprava:
Do vhodnej miešacej nádoby s homogenizačným zariadením predložiť cca 45 kg prečistenej vody a do toho pri vysokých otáčkach zhomogenizovať Avicel RC 591. Potom za miešania, za sebou rozpúšťať látky: polysorbát 80, roztok sorbitolu, natrium-edetát a benzalkónium-chlorid. Následne pri vysokých otáčkach zhomogenizovať s účinnou látkou, montelukastom, až vznikne rovnomerná suspenzia. Potom doplniť prečistenou vodou na konečný objem 50 litrov a ďalej homogenizovať. Potom suspenziu evakuovať, aby sa odstránili vzduchové bubliny. Vzniknutá suspenzia sa nakoniec naplní do fliaš.
Príklad 3
Nosný sprej, resp. nosné kvapky obsahujúce azelastin-hydrochlorid (0,1 %, rozpustený) a montelukast (1 %, suspendovaný)
Montelukast 1,0000 g
Azelastin-hydrochlorid 0,1000 g
Avicel RC 591 1,1000 g
Polysorbát 80 0,1000 g
Sorbitol, 70 %-ný roztok 6,0000 g
Nátrium-edetát 0,0500 g
Benzalkonium-chlorid 0,0200 g
Prečistená voda ad 100 ml
Príprava:
Do vhodnej miešacej nádoby s homogenizačným zariadením predložiť cca 45 kg prečistenej vody a do toho pri vysokých otáčkach zhomogenizovať Avicel RC 591. Potom za miešania za sebou rozpúšťať účinnú látku, azelastin-hydrochlorid, ako aj pomocné látky - polysorbát 80, roztok sorbitolu, nátrium-edetát a benzalkónium-chlorid. Následne pri vysokých otáčkach zhomogenizovať s účinnou látkou, montelukastóm, až vznikne rovnomerná suspenzia. Potom doplniť prečistenou vodou na konečný objem 50 litrov a dlhšie homogenizovať. Potom evakuovať suspenziu, aby sa odstránili vzduchové bubliny. Vzniknutá suspenzia sa nakoniec naplní do fliaš.
Zo spektier účinnosti niektorých antihistaminík a tiež antagonistov LT, resp. inhibítorov 5-LOX a FLAP sa dá odvodiť, že kombinácie oboch substancií rozvíjajú synergický účinok na symptómy alergickej rinokonjunktivitídy.
Nasledujúci farmakologický výskum opisuje účinok azelastínu a monte-lukastu samotných a ich kombinácie na model rinitídy na „Brown Norway“ potkanoch. Potkany „Brown Norway“ boli v dvoch po sebe nasledujúcich dňoch aktívne senzibilizované intraperitoneálnou injekciou suspenzie z ovalbumínu a hydroxidu hlinitého vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli. Tri týždne po senzibilizácii bol zvieratám pod narkózou nátrium-tiopentálom zavedený kolmo do trachey katéter, aby sa udržovalo priame dýchanie a ďalší katéter bol predsunutý a fixovaný na perfuziu nosných dutín zozadu cez tracheu až k vnútornému otvoru choany. Nosný perfuzát tak môže vykvapkávať nosnými dierkami a byť zachytávaný zberačom frakcií. Testovacie substancie boli buď rozptýlené v tylóze (montelukast) alebo rozpustené vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli (azelastín) a 60 min. pred provokáciou alergénom injikované intraperitoneálne. Aby sa z nosa von vymýval hlien, bol 30 min. nosnou dutinou perfundovaný PBS pomocou obehovej pumpy (rýchlosť perfuzie 0,5 ml/min.). Pri topickej aplikácii sú testovacie substancie pridávané v molámej koncentrácii do perfuzátu a 30 min. pred provokáciou alergénom je roztok perfundovaný nosom. Následne bol do vény jugularis injikovaný značkovač plazmy, Evansova modrá (1 %-ný roztok v PBS po 1 ml/zviera). Potom nastala 15 min. pauza, počas ktorej bola zhromažďovaná perfuzna kvapalina. Provokácia alergénom (podnietenie) prebiehala perfuziou nosnej dutiny roztokom ovalbumínu v PBS (10 mg/1 ovalbumínu v PBS) nasledujúcich 60 min. a pri nej bol v zberači frakcií zhromažďovaný perfuzát vo frakciách po 15 min. Celkové množstvo experimentov na zviera bolo 5. Vzorky boli centrifugované a potom boli nanesené na mikrotitračné dosky a merané fotometrom Digiscan pri vlnovej dĺžke 620 nm. Hodnoty zo slepých pokusov boli pritom automaticky odpočítané. Priebeh účinku po 60 min. bol spočítaný pomocou AUC programu. Účinok substancie zo skupiny preparátov bol vypočítaný v % proti kontrolám vehikula.
Zvýšenú mukozálnu priepustnosť po provokácii alergénom je treba hodnotiť ako znamenie uvoľňovania mediátorov, ako histamínu a leukotriénu. K tomuto fenoménu dochádza po kontakte s antigénom aj u alergikov a prejavuje sa zväčšenou sekréciou kvapaliny a upchatím nosa.
Tabuľka 1
Účinok azelastínu a montelukastu samotných a v kombinácii (intraperitoneálna aplikácia) na nosnú mukozálnu permeabilitu u aktívne senzibilizovaných a topicky provokovaných potkanov Brown-Norway
Substancia Dávka (mg/kg, i. p.) Inhibícia v %
Azelastín 0,01 11
0,1 39
Substancia Dávka (mg/kg, i. p.) Inhibicia v %
0,3 42
1 47
Montelukast 0,1 7
1 26
3 39
10 44
30 58
Azelastín + montelukast 0,01+0,1 40*
* p < 0,05
Aplikácia azelastínu samotného intraperitoneálne v dávke 0,01 mg/kg spôsobuje malú inhibíciu vaskulámej permeability z 11 %. Montelukast intraperitoneálne v dávke 0,1 mg/kg je so 7 %-nou inhibíciou rovnako slabo účinný. Kombinované podanie azelastínu intraperitoneálne v dávke 0,01 mg/kg a montelukastu intraperitoneálne v dávke 0,1 mg/kg spôsobilo viac ako aditívnu inhibíciu mukozálnej extravazácie plazmy zo 40 % (p < 0,05).
FLAP inhibítor BAY x 1005 inhiboval nazálnu mukozálnu permeabilitu v intraperitoneálnej dávke 0,1 mg/kg o 31 %. 5-LOX inhibítor, AWD 23-115, spôsobil v rozsahu intraperitoneálnych dávok od 0,03 do 10 mg/kg od dávky závislú inhibíciu vaskulámej permeability (37 až 54 %).
Tabuľka2
Účinok azelastínu a AWD 23-115 samotných a v kombinácii (topická aplikácia v perfuzáte) na nosnú mukozálnu permeabilitu u aktívne senzibilizovaných a topicky provokovaných potkanov Brown-Norway
Substancia Koncentrácia (pmol/l) Inhibicia v %
Azelastín 0,003 3
0,01 40
0,03 60
AWD 23-115 0,1 12
0,3 32
1 49
Azelastín + WD 23-115 0,003 + 0,1 31*
* p < 0,05
Hrblokátor histamínu azelastín vykazuje pri topickej aplikácii už v koncentrácii 0,03 pmol/1 silnú inhibíciu mukozálnej extravazácie plazmy. AWD 23-115, inhibítor 5-LOX, potlačuje vaskulámu permeabilitu pri 0,3 a 1 pmol/l v závislosti od dávky o 32 %, resp. o 49 %. Ak je podávaný azelastín pri koncentrácii 0,003 pmol/l v kombinácii s AWD 23-115 (0,1 pmol/l) je inhibicia mukozálnej extravazácie 31 % (p < 0,05).

Claims (15)

1. Farmaceutický prípravok na ošetrovanie alergickej a/alebo vazomotorickej rinitídy, resp. alergickej konjunktivitídy, ktorý je vhodný na topické alebo orálne podávanie jednotlivých dávok, vyznačujúci sa tým, že má nasledujúce zložky oddelené alebo dohromady:
a) účinné množstvo azelastínu,
b) účinné množstvo antagonistu leukotriénu alebo niektorej z jeho farmaceutický neškodných solí, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí bl) antagonista D4-leukotriénu alebo b2) inhibítor 5-lipoxygenázy alebo b3) FLAP antagonista
c) obvyklé fyziologicky neškodné nosiče a/alebo plnivá alebo pomocné látky.
t ý m , že antagonista D4čujúci čujúci čujúci t ý m , že inhibítor 5tým, že FLAPt ý m , že obsahutým, tým, tým, že obsahuje že obsahuje že obsahuje
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa -leukotriénu zahŕňa montelukast, zefirlukast alebo pranlukast.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci s -lipoxygenázy zahŕňa zileutón, piripost alebo AWD 23-115.
4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci -antagonista zahŕňa MK-591, MK-886 alebo Bay x 1005.
5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúc je 0,001 % až 0,5 % azelastínu.
6. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 a 3, v y z n
0,01 % až 5 % komponentu antagonistu leukotriénu D4.
7. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 a 4, v y z n
0,01 % až 5 % komponentu inhibítora 5-lipoxygenázy.
8. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 a 5, v y z n
0,01 % až 5 % komponentu FLAP-antagonistu.
9. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 8 vo forme na topické podávanie.
10. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 8 vo forme na orálne podávanie.
11. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 9 vo forme na topické podávanie ako sprej.
12. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 9 vo forme na topické podávanie ako nosné alebo očné kvapky.
13. Liečivo na topické alebo orálne podávanie s účinkom proti alergickej a/alebo vazomotorickej rinitíde, resp. alergickej konjunktivitíde, vyznačujúce sa tým, že má nasledujúce zložky vo fixnej alebo voľnej kombinácii:
a) účinné množstvo azelastínu,
b) účinné množstvo antagonistu leukotriénu alebo niektorej z jeho farmaceutický neškodných solí, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí bl) antagonista D4-leukotriénu alebo b2) inhibítor 5-lipoxygenázy alebo b3) FLAP- antagonista, ako aj
c) prípadne obvyklé fyziologicky neškodné nosiče a/alebo plnivá alebo pomocné látky.
14. Liečivo podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že obsahuje
- antagonistu leukotriénu D4 zafírlukast, montelukast alebo pranlukast,
- inhibítor 5-lipoxygenázy zileutón, piripost alebo AWD 23-115,
- FLAP-antagonistu MK-591, MK 886 alebo Bay x 1005.
15. Spôsob výroby liečiva podľa nárokov 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že antihistaminikum a antagonista leukotriénu sa spracovávajú jednotlivo alebo dohromady, prípadne s nosičmi a/nebo plnivami alebo pomocnými látkami a takto získaná zmes sa prevedie do foriem vhodných na podávanie.
SK1175-2002A 2000-02-17 2001-02-05 Kombinácia nesedatívnych antihistaminík so substanciami, ktoré ovplyvňujú pôsobenie leukotriénu, naošetrovanie rinitídy/konjunktivitídy SK285990B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10007203A DE10007203A1 (de) 2000-02-17 2000-02-17 Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis
PCT/EP2001/001190 WO2001060407A2 (de) 2000-02-17 2001-02-05 Neue kombination nichtsedierender antihistaminika mit substanzen, die die leukotrienwirkung beeinflussen, zur behandlung der rhinitis/konjunktivitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11752002A3 SK11752002A3 (sk) 2002-11-06
SK285990B6 true SK285990B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=7631276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1175-2002A SK285990B6 (sk) 2000-02-17 2001-02-05 Kombinácia nesedatívnych antihistaminík so substanciami, ktoré ovplyvňujú pôsobenie leukotriénu, naošetrovanie rinitídy/konjunktivitídy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6436924B2 (sk)
EP (1) EP1265615B1 (sk)
JP (1) JP5529362B2 (sk)
KR (1) KR100764329B1 (sk)
CN (1) CN1241569C (sk)
AR (1) AR027528A1 (sk)
AT (1) ATE287266T1 (sk)
AU (1) AU781177B2 (sk)
BR (1) BR0108445A (sk)
CZ (1) CZ296395B6 (sk)
DE (2) DE10007203A1 (sk)
DK (1) DK1265615T3 (sk)
ES (1) ES2236189T3 (sk)
HK (1) HK1053792A1 (sk)
HU (1) HU228927B1 (sk)
IL (2) IL151106A0 (sk)
MX (1) MXPA02008064A (sk)
NO (1) NO328153B1 (sk)
NZ (1) NZ520470A (sk)
PL (1) PL198357B1 (sk)
PT (1) PT1265615E (sk)
RU (1) RU2292208C2 (sk)
SK (1) SK285990B6 (sk)
TW (1) TWI296525B (sk)
UA (1) UA72587C2 (sk)
WO (1) WO2001060407A2 (sk)
ZA (1) ZA200206575B (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2373186A (en) * 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
FR2833493B1 (fr) * 2001-12-18 2005-09-23 Ioltechnologie Production Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble
AU2003264859A1 (en) * 2001-12-21 2003-12-19 Sampad Bhattacharya Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
EP1579010A4 (en) * 2002-10-17 2010-07-21 Decode Genetics Ehf SUSCEPTIBILITY GENE FOR MYOCARDIAL INFARCTION AND METHODS OF TREATMENT
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
WO2005027886A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
WO2004069338A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Schering Corporation Use of combinations of h1 and h3 histamine receptor antagonists for the preparation of a medicament for the treatment of allergic skin and allergic ocular conditions
US20040235807A1 (en) * 2003-05-21 2004-11-25 Weinrich Karl P. Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea
US20060263350A1 (en) * 2003-09-26 2006-11-23 Fairfield Clinical Trials Llc Combination antihistamine medication
WO2005030331A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Fairfield Clinical Trials, Llc Combination antihistamine medication
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
JP4819699B2 (ja) * 2004-02-06 2011-11-24 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤
JP4700014B2 (ja) * 2004-02-06 2011-06-15 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 呼吸器系疾患の治療用の抗コリン作用薬及び４型ホスホジエステラーゼの組合せ剤
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
NZ555501A (en) 2004-11-24 2010-01-29 Medpointe Healthcare Inc Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
SI1863476T1 (sl) * 2005-03-16 2016-05-31 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in antagonistov receptorja levkotriena za zdravljenje respiratornih bolezni
US7405302B2 (en) * 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2632780C (en) * 2005-12-21 2013-11-12 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases
WO2007126865A2 (en) * 2006-03-30 2007-11-08 Patrin Pharma Leukotriene antagonists via nasal drug delivery
EP2086531A4 (en) 2006-11-30 2009-09-30 Amira Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS
EP2222299B1 (en) * 2007-11-19 2011-11-23 Bausch & Lomb Incorporated Use of levocabastine for modulating generation of pro-inflammatory cytokines
CA2754996A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use
US8569273B2 (en) 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
ES2910374T3 (es) 2009-03-17 2022-05-12 Nicox Ophthalmics Inc Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
NZ624963A (en) 2009-04-29 2016-07-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
KR101418404B1 (ko) * 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
CA2906008C (en) 2013-03-13 2019-07-09 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CA2901421A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Bruce Chandler May Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders
KR101555908B1 (ko) * 2013-12-19 2015-09-25 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법
AU2015214317B2 (en) 2014-02-04 2020-01-16 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of FLAP inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
JP2017526728A (ja) 2014-09-15 2017-09-14 インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト
KR20210123321A (ko) * 2019-01-11 2021-10-13 내기스 파마슈티컬스 인코포레이티드 류코트리엔 합성 억제제
CN110721189A (zh) * 2019-11-19 2020-01-24 贵州云峰药业有限公司 一种皮肤消毒剂
WO2021158560A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Topical montelukast formulations
CN116284470B (zh) * 2023-02-15 2024-08-02 广西中医药大学 一种海蛇尾多糖硫酸酯衍生物的制备方法及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3813384A (en) 1972-01-17 1974-05-28 Asta Werke Ag Chem Fab Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
ATE84968T1 (de) 1987-11-13 1993-02-15 Asta Medica Ag Azelastin enthaltende arzneimittel zur anwendung in der nase und/oder am auge.
ES2044100T4 (es) * 1988-04-27 1996-07-16 Schering Corp Ciertas combinaciones de antagonistas del "paf" y antihistaminicos y metodos.
ES2257757T3 (es) * 1992-08-03 2006-08-01 Sepracor Inc. Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de trastornos alergicos.
JPH11504044A (ja) * 1996-02-08 1999-04-06 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 治療方法及び医薬製剤
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
IL131492A0 (en) * 1997-04-30 2001-01-28 Warner Lambert Co Topical nasal antiinflammatory compositions
US6242179B1 (en) 1997-12-17 2001-06-05 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human phosphatases
IL136461A0 (en) * 1997-12-23 2001-06-14 Schering Corp Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
US6194431B1 (en) * 1998-04-14 2001-02-27 Paul D. Rubin Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023818D0 (no) 2002-08-12
KR20020083161A (ko) 2002-11-01
AR027528A1 (es) 2003-04-02
US20010025040A1 (en) 2001-09-27
PL198357B1 (pl) 2008-06-30
BR0108445A (pt) 2003-04-01
ATE287266T1 (de) 2005-02-15
ES2236189T3 (es) 2005-07-16
TWI296525B (en) 2008-05-11
DK1265615T3 (da) 2005-05-30
KR100764329B1 (ko) 2007-10-05
HU228927B1 (en) 2013-06-28
EP1265615A2 (de) 2002-12-18
CZ296395B6 (cs) 2006-03-15
DE10007203A1 (de) 2001-08-23
UA72587C2 (uk) 2005-03-15
AU4058401A (en) 2001-08-27
PL355818A1 (en) 2004-05-17
SK11752002A3 (sk) 2002-11-06
NZ520470A (en) 2004-05-28
EP1265615B1 (de) 2005-01-19
HUP0204079A3 (en) 2006-07-28
CN1241569C (zh) 2006-02-15
AU781177B2 (en) 2005-05-12
NO20023818L (no) 2002-08-12
MXPA02008064A (es) 2004-04-05
WO2001060407A2 (de) 2001-08-23
RU2292208C2 (ru) 2007-01-27
JP5529362B2 (ja) 2014-06-25
DE50105126D1 (de) 2005-02-24
JP2003522803A (ja) 2003-07-29
HUP0204079A2 (hu) 2003-04-28
ZA200206575B (en) 2003-05-14
PT1265615E (pt) 2005-05-31
NO328153B1 (no) 2009-12-21
IL151106A (en) 2008-06-05
CN1400903A (zh) 2003-03-05
US6436924B2 (en) 2002-08-20
HK1053792A1 (en) 2003-11-07
CZ20022700A3 (cs) 2002-11-13
IL151106A0 (en) 2003-04-10
RU2002123345A (ru) 2004-03-20
WO2001060407A3 (de) 2002-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285990B6 (sk) Kombinácia nesedatívnych antihistaminík so substanciami, ktoré ovplyvňujú pôsobenie leukotriénu, naošetrovanie rinitídy/konjunktivitídy
US20020037297A1 (en) Process for the topical treatment of rhinitis, conjunctivitis cold, and cold-like and flu symptoms
JP2012001558A (ja) ロテプレドノールと抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ物
US20060110449A1 (en) Pharmaceutical composition
US20050222102A1 (en) Treatment of rhinitis with anticholinergics alone or in combination with antihistamines, phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids
US20040176419A1 (en) Composition comprising a pde-4 inhibitor and h1-receptor antagonist and the use thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases
CA2688542C (en) Methods and compositions for administration of oxybutynin
WO2004019955A1 (en) The use of the combination of ciclesonide and antihistamines for the treatment of allergic rhinitis
CA2337571C (en) Antihistamine leukotriene combinations
AU3640999A (en) Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors
WO2005063253A1 (ja) アレルギー症状治療用医薬組成物
MXPA06008935A (en) Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170205