SK11752002A3

SK11752002A3 - Kombinácia nesedatívnych antihistaminík so substanciami, ktoré ovplyvňujú pôsobenie leukotriénu, na ošetrovanie rinitídy/konjunktivitídy

Info

Publication number: SK11752002A3
Application number: SK1175-2002A
Authority: SK
Inventors: Hildegard Kuss; J�Rgen Engel; Istvan Szelenyi
Original assignee: Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-05
Publication date: 2002-11-06
Also published as: KR100764329B1; EP1265615A2; US6436924B2; TWI296525B; PT1265615E; HUP0204079A2; CZ20022700A3; IL151106A0; PL355818A1; WO2001060407A2; WO2001060407A3; BR0108445A; NO20023818D0; CZ296395B6; ES2236189T3; AU4058401A; EP1265615B1; SK285990B6; HUP0204079A3; JP5529362B2

Description

Predložený vynález sa týka nových farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú nesedatívne antihistaminikum, ako aj substanciu ovplyvňujúcu pôsobenie leukotriénu, ktorá môže byť antagonistom D4-leukotriénu, inhibítorom 5-lipoxygenázy alebo antagonistom proteínu aktivujúceho 5-lipoxygenázu.

Kombinácie slúžia na zlepšenie lokálnej terapie alergickej a/alebo vazomotorickej rinitídy, resp. alergickej konjunktivitídy.

Antihistaminikum sa stará o rýchle odstránenie akútnych symptómov, ktoré sú manifestované sčervenaním, svrbením alebo opuchom, zatiaľ čo v kombinácii obsiahnutým antagonistom leukotriénu je úspešne potlačovaný zápal, ktorý je základnou črtou obrazu choroby.

Doterajší stav techniky

Na celom svete silne pribúda počet alergických ochorení. Zo štúdií vyplynulo, že celosvetovo priemerne 7,5 % všetkých detí a mladistvých trpí rinokonjunktivitídou (senná nádcha kombinovaná s očnými príznakmi) [Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet 351, 1225-1332 (1998)]. V západoeurópskych krajinách je prevalencia so 14 % zreteľne vyššia [Annesi-Maesano I. a Oryszczyn M.P.: Results of the ISAAC survey, Revue Francaise ď Allergologie et d’Immunologie Clinique 38, 283-289 (1998); Norrman E.L., Nystrom E., Jonsson and Stjernberg N.: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunology 53, 28-35 (1998)].

Intenzívne výskumné aktivity v posledných rokoch priniesli poznatok, že sa pri rinokonjunktivitíde jedná o zápalovú udalosť v zmysle pretrvávajúcej zápalovej reakcie. Zatiaľ čo na histamín je dosiaľ nazerané ako na najvýznamnejší mediátor včasnej fázy a ako najdôležitejší spúšťač symptómov, ako je Červenanie, kýchanie, svrbenie a hypersekrécia (tečenie z nosa resp. slzenie), sú ďalšie mediátory ako leukotriény zúčastnené na nosnej obštrukcii, sekrécii a na postupe zápalu (napr. prilákanie pro-zápalových buniek, podporovanie bunkovej infiltrácie atď.). Tomu zodpovedajúcim spôsobom sa presunuli ciele terapie od symptomatickej terapie k dodatočnej protizápalovej terapii s ovplyvňovaním zápalu, ktorý je pri alergických ochoreniach základom. V skorej aj neskorej alergickej fáze sa uvoľňujú ako histamín, tak aj leukotriény (LTe).

Akútne symptómy rinokonjunktivitídy (svrbenie, červenanie, opuch, tečenie z nosa resp. slzenie) môžu byť okrem iného dobre zvládané pomocou košických antihistaminík prvej a druhej generácie. Tie však majú sotva terapeuticky relevantný vplyv na alergické ochorenie vlastné a stále postupujúci zápal. Alergická rinitída (rinokonjuktivitída) je často ako aj pacientmi, tak aj lekárom posudzovaná ako zanedbateľné ochorenie a tomu zodpovedá, že je ošetrované nedostatočne. V konečnom dôsledku môže však dochádzať k tzv. etážovej výmene, t.j. z relatívne neškodnej rinitídy sa vyvíja astma bronchiale chápaná ako veľmi vážna. Z tohto dôvodu je nevyhnutné dostatočne a intenzívne ošetrovať už alergickú rinokonjuktivitídu. Len potom môžu pacienti žiť bez ťažkostí a len potom môže byť okrem iného zabránené život ohrozujúcej etážovej výmene.

Početné pokusy na zvieratách a klinické štúdie poukazujú na to, že v nosnom sekréte sú dokazované ako histamín, tak tiež LTe [Yamasaki U., Matsumoto T., Fukuda S., Natayama T., Nagaya H., Ashida Y.: Involvement of thromboxane A₂ and histamíne in experimental rhinitis of guinea pigs, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, 1046 (1997) ; Pipkorn U., Karlsson G., Enerbeck L.: Cellular response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure, J. Allergy Clin. Immunol. 35, 234 (1988); Volovitz B., Osur S.L., Berstein M., Ogra P.L.: Leukotriene C₄ release in upper respirátory mucosa during natural expose to ragweed-sensitive children, J. Allergy Clin. Immunol. 82, 414 (1988)]. Blokovaním Hi-receptorov histamínu sa výrazne znižujú určité symp3 tómy, ako kýchanie, červenanie, svrbenie a nosná resp. očná hypersekrécia (tečenie z nosa, slzenie) [Simons F.E.R., Simons K.J.: Second generation H]receptor antagonists, Ann. Allergy 66, 5 (1991)]. Nezávisle na lokalizácii, v popredí akútnej fázy každej alergickej reakcie stojí degranulácia, vyprázdnenie intracelulárneho zásobníka tukových buniek resp. bazofilných granulocytov. Jedná sa pritom o pochod, ktorý je riadený extra- resp. intracelulárnym vápnikom.

Histamín však nepôsobí len ako mediátor, ktorý spúšťa alergické symptómy, pôsobí tiež na alergický zápal tým, že ovplyvňuje uvoľňovanie cytokínov. V jednej práci o ľudských, konjunktiválnych epitelových bunkách (oko) bolo preukázané, že histamín silne zvyšuje distribúciu IL-8 a GM-CSF („granulocyte macrophage colony stimulating factor“). Toto uvoľňovanie môže byť zamedzené antagonistami histamínových Hi-receptorov, t.j. toto pôsobenie je sprostredkovávané cez Hi-receptory [Weimer L.K., Gamache D.A., Yanni J.M.: Histamine-stimulated cytokine secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by histamíne Hi-antagonist emedastine, Int. Árch. Allergy Immunol. 1 15, 288 (1998)]. Ďalej vieme, že alergické podráždenie neuvoľňuje iba intracelulárne uložený histamín z tukových buniek a bazofilných granulocytov, ale ovplyvňuje aj de novo syntézu iných mediátorov ako leukotriénov.

Leukotriény sú mediátory, ktoré patria do skupiny eikosanoidov. Predstavujú deriváty kyseliny arachidónovej, mastnej kyseliny, ktorá je súčasťou fosfolipidov membrány. Z kyseliny arachidónovej sa leukotriény tvoria cez 5li-poxygenázu (5-LOX). Do súčasnej doby je naisto poznaná najskôr patogeneticky relevantná úloha tzv. cysteinyl-leukotriénov, ku ktorým patrí LTC4, LTD4 a LTE4. Pôsobenie leukotriénov môže nastať po obsadení ich receptorov alebo potlačením ich syntézy. Ku zníženej syntéze leukotriénov môže okrem potlačenia 5-lipoxygenázy viesť tiež inhibícia 5-lipoxygenázu aktivujúceho proteín (FLAP).

Pri astma bronchiale sú medzi početnými LT-antagonistami terapeuticky nasadzované niektoré, ako zafírlukast, montelukast, pranlukast atď. Z inhibítorov 5-LOX je už na trhu zileutón. K tzv. FLAP-inhibítorom patria napr. MK591, Bay x 1005, ktoré sú ešte v klinickej skúšobnej fáze. Význam leukotriénov pri alergických ochoreniach dokazujú početné výskumy. Tak mohol byť dokázaný zreteľný nárast koncentrácie LT v kvapaline pri vymývaní nosa u pacientov s alergickou rinitídou, ako v skorej tak aj v neskorej fáze [Creticos P.S., Peters S.P., Adkinson N.F.: Peptide leukotriene release after antigén challenge in patients sensitive to ragweed, N. Eng. J. Med. 310, 1626 (1984)]. CysteinylLTe môžu spúšťať hypersekréciu (tečenie z nosa, slzenie), avšak ďaleko významnejšie pre nazálnu obštrukciu sa javia leukotriény.

Histamínom vyvolaná nosná obštrukcia nastáva v skorej fáze alergickej reakcie a trvá len minúty, zatiaľ čo obštrukcia leukotriénmi, ktorá je pozorovaná 6 až 8 hodín po alergickej provokácii, trvá až do neskorej fázy. Na rozdiel od histamínu sa po provokácii s LT, kýchanie a svrbenie nevyskytuje [Okuda

M., Watase T., Mazewa A., Liu C.M.: The role of leukotriene D₄ in allergic rhinitis, Ann. Allergy 60, 527 (1988)]. Po provokácii s LTD₄ dochádza ale k dlhotrvajúcemu pribúdaniu eosinofilných granulocytov, ktoré sú za alergický zápal zodpovedné z najväčšej časti ((Fujika M. a spol. viz svrchu). Tieto tzv. reakcie neskorej fázy (napr. nosná obštrukcia) môžu byť zlepšené LT-antagonistami ako je napr. zafírlukast [Donnely A.L., Glass M., Minkwitz M.C., Casale T.B.: The leukotriene D₄-receptor antagonist ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis. Am. J. Resp. Crit. Čare Med. 151, 1734 (1995)] (ICI 204219 = zafírlukast). Tiež 5-LOX inhibítory sú schopné taktiež zreteľne redukovať alergické reakcie nielen pri experimentoch na zvieratách, ale aj v humánnej terapii [Liu M.C., Dube L.M., Lancester J. and the zileuton study group: Acute and Chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibítoŕ in asthma: a 6-month randomized multicenter trial, J. Allergy Clin. Immunol. 98, 859 (1996)].

V súčasnosti je azelastín jedinou účinnou látkou, ktorá je použiteľná ako systemicky (tableta), tak aj topicky (nosný sprej a očné kvapky). Preto pacienti aj s veľmi silne vyhranenými alergickými symptómami môžu byť ošetrovaní úspešne. Vďaka rôznym farmaceutickým formuláciám je možné ošetrovať azelastínom pacientov individuálne podľa druhu a stupňa závažnosti ťažkostí a tým potlačiť zápal, ktorý je základom ochorenia.

Z moderných antihistaminík bol azelastín prvým, u ktorého bola pri terapeuticky relevantných dávkovaniach resp. koncentráciách, pozorovaná inhibícia syntézy leukotriénov, dôležitých pre alergickú zápalovú reakciu [AchterrathTuckermann U., Simmet Th., Luck W., Szelenyi I., Peskar B.A.: Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance, Agents and Action 24, 217 (1988)]. Tento antileukotriénový efekt azelastínu je u alergikov preukázaný aj pri kontrolovaných klinických štúdiách [Shin M.H., Baroody F. M., Proud D., Kagey-Sobotka A., Lichtenstein L.M., Naclerio M.: The effect of azelastine on the early allergic response, Clin. Exp. Allergy 22, 289 (1992)]. Týmto účinkom sa potom tiež dá vysvetliť glukokortikoída porovnateľná klinická účinnosť azelastínu s budesonídom [Wang D.Y., Smitz J., De Waele M., Clement P.: Effect of topical applications of budesonide and azelastine on nasal symptoms, eosinophil counts and mediator release in atopic patients after nasal allergen challenge during the polien season, Int. Árch. Allergy Immunol. 114, 185 (1997); Gastpar H., Aurich R., Petzold U.: Intranasal treatment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine nasal sprey and budesonide nasal aerosol, Arzn. Forsch. - Drug Res., 43, 475 (1993)].

Mechanizmus účinku, ktorým azelastín inhibuje LT-syntézu a LT-uvoľňovanie, je jedinečný a u iných antihistaminík nie je opísaný. Ako je známe, pochody uvoľňovania prebiehajú cez zvýšenú hladinu intracelulárneho Ca²⁺, ku ktorej dochádza pri alergickej stimulácii efektorových buniek, pretože intracelulárny Ca²⁺ zavádza rozhodujúce kroky ku zmnoženej syntéze a uvoľňovaniu leukotriénov. Azelastín potlačuje uvoľňovanie intracelulárneho Ca²⁺ [Tanaka K.: Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytes arachidonate cascade inhibition mechanism, Progress Med. 275 (1987); Chand N. a spol.: Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamíne secretion by azelastine: Implication for its mechanism of action, Int. Árch. Allergy Appl. Immunol. 90, 67 (1989); Senn N. a spol.: Action of azelastine on intracelular Ca in cultured airway smooth muscle, Eur. J. Pharmacol. 205, 29 (1991); Chand N., Sofia R.D.: A novel in vivo inhibítor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism of action: A mini review. J. Asthm. 32, 227 (1955)].

Mechanizmus účinku antagonistov LT-receptorov je „jednoduchý“. Ako antagonisti receptorov obsadzujú LT-receptory. Následkom toho sa môžu uvoľnené leukotriény priblížiť k svojim receptorom a rozvinúť svoje, receptorom sprostredkovávané účinky.

Kombinácie na intranazálnu aplikáciu, ktoré obsahujú antihistaminikum s leukotrién inhibujúcimi vlastnosťami dohromady s glukokortikosteroidom a prípadne s dekongestívnymi prostriedkami, antialergikami, mukolytikami, neopiátovými analgetikami, inhibítormi lipoxygenázy a antagonistami receptora leukotriénu, sú známe z EP 0 780 127 Al a sú odporúčané na ošetrovanie alergickej rinokonjunktivitídy. Spoločné pôsobenie antihistaminika a glukokortikosteroidu má efektivitu ošetrovania stupňovať.

Na topické ošetrenie rinitídy je z WO 98/48839 tiež známe použitie zápal potlačujúceho prostriedku vo forme kortikosteroidov, ku ktorému sa na zvýšenie účinnosti pridávajú aspoň jeden vazokonstriktor, jeden inhibítor leukotriénu, jedno antihistaminikum, jedno antialergikum, jedno mukolytikum, jedno anestetikum, jedno anticholinergikum alebo jeden inhibítor neuraminidázy.

Ako je známe z WO 98/3461 1, na topické ošetrovanie alergickej astmy sú navrhované kombinácie, ktoré pozostávajú z deskarboetoxyloratadínu, metabolitu nesedatívneho antihistamínu loratadínu, a antagonistu leukotriénu, ktorým môže byť antagonista D4-leukotriénu, inhibítor 5-lipoxygenázy alebo antagonista FLAP. Použitím deskarboetoxyloratadínu sa má zabrániť značnému počtu nežiaducich vedľajších účinkov loratadínu, ako aj iných nesedatívnych antihistaminík.

Roquet A. a spol. v „Combined antagonism of leukotrienes and histamíne produces predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics“, Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 155, 1856-1863 (1997) skúmajú pôsobenie loratadínu, antagonistu leukotriénu zafírlukastu a kombináciu oboch účinných látok pri alergónom indukovaných ochoreniach dýchacích ciest astmatikov pri orálnej aplikácii.

Z výskumov Merck & Co, WO 97/28797, je tiež známe užívanie loratadínu orálne alebo parenterálne pri astme, alergii a zápaloch, a to s piatimi vybra nými antagonistami leukotriénu; montelukastom, zafírlukastom, pranlukastom, sodnou soľou l-(((R)-(3-(2-(6,7-difluór-2-chinolyl)etenyl)-fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)tio)-metyl)-cyklopropánacetátu, kyselinou 1 -(((l(R)-(3-(2-(2,3-dichlórtieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)etenyl)-fenyl)-3-(2-(l-hydroxy-l -metyletyl)-propyl)tio)metyl)-cyklopropánoctovou.

Na liečenie alergickej rinitídy/konjunktivitídy je tu na základe početných vedľajších účinkov uvedených preparátov, nedostatočného radu liekov a sčasti nešpecifickej terapie stále veľká potreba kombinácií s vyššou efektivitou a bezpečnosťou.

Základnou úlohou vynálezu je preto nájsť a dať k dispozícii nové kombinácie na liečenie alergickej rinitídy/konjunktivitídy.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka poskytnutia farmaceutických kombinácií substancií, ktoré môžu byť podávané pri alergickej a/nebo vazomotorickej rinitíde resp. alergickej konjunktivitíde topicky, avšak aj orálne, a na tento účel obsahujú účinné množstvo nesedatívneho antihistamínu s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale napríklad tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu, v kombinácii s antagonistom D4-leukotriénu ovplyvňujúcim pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast, resp. pranlukast, alebo s inhibítorom 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost, resp. AWD 23-115 (1 -[4-(chinolí η-2-y lmetoxy)-benzyl]-5-metoxy-1 H-indazol-3-ol dihydochlorid), alebo s FLAP-antagonistom, ako je MK-591, MK 886, resp. Bay x 1005, prípadne ďalej aj s farmaceutický neškodnými nosičmi a/alebo plnivami a pomocnými látkami.

Predložený vynález sa ďalej týka poskytnutia postupu na profylaxiu a liečbu alergickej a/nebo vazomotorickej rinitídy, resp. alergickej konjunktivitídy v organizme cicavca, pričom sa topicky alebo orálne podáva kombinácia nesedatívneho antihistamínu s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu, s antagonistom D₄-leukotriénu ovplyvňujúcim pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast, resp. pranlukast, alebo s inhibítorom 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost, resp. AWD 23-115, alebo s FLAP-antagonistom, ako je MK-591, MK 886, Bay x 1005. Podávanie môže pritom prebiehať simultánne, sekvenčne alebo separátne.

Predložený vynález sa ďalej týka poskytovania vhodných foriem jednotlivej dávky nesedatívneho antihistamínu s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale napríklad tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu, v kombinácii s antagonistom D4-leukotriénu ovplyvňujúcim pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast resp. pranlukast, alebo s inhibítorom 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost, resp. AWD 23-115, alebo s FLAP-antagonistom, ako je MK-591, MK 886, Bay x 1005, ktoré sa hodí na pohodlné topické alebo orálne podávanie napríklad vo. forme sprejov alebo kvapiek alebo tabliet.

Nová kombinácia antihistaminika, s výnimkou zlúčenín typu loratadínu, zvlášť azelastínu, ale napríklad tiež levocabastínu, cetirizínu, fexofenadínu, mizolastínu, astemizolu a antagonistu D4-leukotriénu ovplyvňujúceho pôsobenie leukotriénu, ako je montelukast, zafírlukast resp. pranlukast, alebo inhibítora 5-lipoxygenázy, ako je zileutón, piripost resp. AWD 23-115, alebo FLAPantagonistu, ako je MK-591, MK 886, Bay x 1005, ktoré môžu byť k dispozícii aj ako farmaceutický neškodné soli, môže byť podľa vynálezu podávaná ako fixná kombinácia alebo ako jednotlivé substancie súčasne, po sebe alebo nezávisle na sebe topicky (intranazálne alebo intraokulárne) alebo orálne.

Ak sú k dispozícii oddelené formulácie, potom sú navzájom prispôsobené a obsahujú v jednotke dávky príslušné účinné látky v rovnakých množstvách a zodpovedajúcich hmotnostných pomeroch, v ktorých by mohli byť v kombinácii.

Prostredníctvom kombinácie dochádza nielen k rýchlemu nástupu účinku, ale aj k vysokej terapeutickej účinnosti, ktorá prichádza spolu so silným protizápalovým účinkom, pretože spôsoby účinku menovaných účinných látok sa navzájom dopĺňajú a tiež sa farmakokineticky podobne chovajú. Dlhá doba ú9 činku umožňuje denné dávkovanie dvakrát. Ak sú účinné komponenty vo forme fixnej kombinácie, je používanie pre pacienta jednoduchšie, pretože obe účinné látky sú v jednej tablete, resp. jednej nádobke.

Koncentrácia antihistamínových komponentov podľa vynálezu môže ležať v rozsahu od 0,001 % do 0,5 %.

Koncentrácia antagonistov leukotriénu v kombinácii môže ležať v rozsahu od 0,01 % do 5 %.

Preferované koncentrácie sú 0,05 % až 0,2 % pre antihistamínový komponent a 0,5 až 2 % pre antagonistov leukotriénu.

Predpokladané dávkovanie prebieha raz až dvakrát denne. Jednotlivá dávka topicky aplikovaného antihistaminika je 50 až 500 pg, najlepšie 200 až 400 pg.

Dávka pre antagonistu leukotriénu D₄ je pri topickej aplikácii medzi 100 až 2 000 pg, najlepšie 200 až 1000 pg.

5-LOX resp. FLAP-inhibítory sú aplikované v rozsahu dávky 50 až 2 000 pg, najlepšie 200 až 1 000 pg.

Dávka antihistaminika (napríklad azelastínu) leží medzi 0,5 až 16 mg/deň, najlepšie 2 až 8 mg/deň.

Pre antagonistu leukotriénu D₄ (napríklad montelukastu) jednotlivá dávka je 1 až 50 mg/deň, najlepšie 5 až 10 mg/deň.

Orálna dávka 5-LOX inhibítorov ako napríklad zileutónu, leží medzi 1 až 6 g/deň, najlepšie 0,6 až 2 g/deň.

Pri FLAP inhibítoroch je dávka 50 až 2 000 g/deň, najlepšie 100 až 500 g/deň.

Uvedené zlúčeniny antihistaminík a antagonistov leukotriénu a spôsoby ich výroby sú známe.

Farmaceutické a galenické použitie zlúčenín na kombinácie sa uskutočňuje podľa obvyklých štandardných metód tým, že sa najmä antihistaminikum a antagonista leukotriénu mieša jednotlivo alebo dohromady, prípadne dohromady s nosičmi a/alebo plnivami alebo pomocnými látkami a takto získaná zmes sa upraví do foriem vhodných na podávanie.

Účinné látky sú podávané orálne alebo topicky vo forme zmesi, ktorá obsahuje pre farmaceutické účely obvyklé plnivá, excipienty alebo nosiče.

Kombinácie na orálne alebo topické podávanie môžu byť formulované na aplikáciu v rôznych, farmaceutický neškodných formách, napr. nosných sprejov, nosných kvapiek, očných kvapiek, tabliet, kapsúl alebo granulátov.

Popri účinných látkach môžu kombinácie podľa vynálezu ďalej obsahovať rôzne, pre liekové formy typické zložky, ako antimikrobiálne konzervačné prostriedky, osmotiká, zahusťovadlá, excipienty na nastavenie pH alebo pufroyacie systémy.

K antimikrobiálnym konzervačným látkam sa počítajú napríklad benzalkonium-chlorid, cetylpyridínium-chlorid, chlórbutanol, chlórhexidín-acetát, chlórhexidín-hydrochlorid, chlórhexidín-diglukonát, chlórkresol, metylparabén, propylparabén, fenoxyetanol, soli fenylortute, kyselina sorbová, tiomersál.

Na konzervačné účely je používaná najmä kombinácia nátrium-edetátu a benzalkónium-chloridu. Nátrium-edetát sa používa v koncentráciách od 0,05 až 0,1 % a benzalkónium-chlorid v koncentráciách 0,005 až 0,05 %.

Ako vhodné excipienty, ktoré sa hodia na nastavenie tonicity alebo osmolality, môžu byť použité chlorid sodný, chlorid draselný, mannit, glukóza, sorbit, glycerín alebo propylénglykol v koncentráciách od asi 0,1 do 10 %.

Kombinácie obsahujú často zahusťovadlá, aby sa zvýšila viskozita a predĺžil a zlepšil sa kontakt medzi liečivom a telovým tkanivom. Medzi tieto zahusťovadlá sa počíta metylcelulóza, hydroxypropyl-metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, nátrium-karboxymetylcelulóza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrro lidón, polyakryláty, polyakrylamid, dextrán, gelánová živica, poloxamér alebo acetát-ftalát celulózy.

Okrem toho obsahujú kombinácie podľa vynálezu farmaceutický neškodný tlmivý roztok, ktorý dokáže nastaviť a udržať pH približne na 4 až 8 a najmä 5,5 až 7,5. Takými tlmivými roztokmi sú citrát, fosfát, trometamín, glycín, borát alebo acetát. Tieto tlmivé roztoky sa môžu odvodzovať tiež od takých substancií, ako kyseliny citrónovej, primárneho alebo sekundárneho fosforečnanu sodného, glycínu, kyseliny boritej, tetraboritanu sodného, kyseliny octovej alebo octanu sodného. Okrem toho môžu na nastavenie pH slúžiť ďalšie excipienty, ako kyselina soľná alebo hydroxid sodný.

Predložený vynález má byť objasnený na základe niekoľkých príkladov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Nosný sprej, resp. nosné kvapky obsahujúce azelastín-hydrochlorid (0,1 %)

Azelastín-hydrochlorid	0,1000 g
Hydroxypropyl-metylcelulóza	0,1000 g
Nátrium-edetát	0,0500 g
Benzalkonium-chlorid	0,0125 g
Hydroxid sodný	Množstvo do pH 6,0
Sorbitol, 70 %-ný roztok	6,6666 g
Prečistená voda	ad 100 ml

Príprava roztoku:

do vhodnej nádoby s miešadlom predložiť cca 45 kg prečistenej vody. Potom za sebou pridať účinnú látku, hydroxypropyl-metylcelulózu, natriumedetát, benzalkonium-chlorid a roztok sorbitolu a rozpustiť za miešania.

Vzniknutý roztok doplniť prečistenou vodou na objem 49,5 litra. Pomocou IN hydroxidu sodného nastaviť pH hodnotu roztoku na pH 6,0. Doplniť prečistenou vodou na konečný objem 50,0 litrov a miešať. Roztok prefiltrovať membránovým filtrom s veľkosťou pórov 0,2 pm a plniť do fliaš.

Príklad 2

Suspenzia nosného spreja, resp. nosných kvapiek s montelukastom (1 %)

Montelukast	1,0000 g
Avicel RC 591	1,1000 g
Polysorbát 80	0,1000 g
Sorbitol, 70 %-ný roztok	6,0000 g
Nátrium-edetát	0,0500 g
Benzalkónium-chlorid	0,0200 g
Prečistená voda	ad 100 ml

Príprava:

do vhodnej miešacej nádoby s homogenizačným zariadením predložiť cca 45 kg prečistenej vody a do toho pri vysokých otáčkach zhomogenizovať Avicel RC 591. Potom za miešania, za sebou rozpúšťať látky: polysorbát 80, roztok sorbitolu, natrium-edetát a benzalkónium-chlorid. Následne pri vysokých otáčkach zhomogenizovať s účinnou látkou, montelukastom, až vznikne rovnomerná suspenzia. Potom doplniť prečistenou vodou na konečný objem 50 litrov a ďalej homogenizovať. Potom suspenziu evakuovať, aby sa odstránili vzduchové bubliny. Vzniknutá suspenzia sa nakoniec naplní do fliaš.

Príklad 3

Nosný sprej, resp. nosné kvapky obsahujúce azelastín-hydrochlorid (0,1 %, rozpustený) a montelukast (1 %, suspendovaný)

Montelukast	1,0000 g
Azelastín-hydrochlorid	0,1000 g
Avicel RC 591	1,1000 g
Polysorbát 80	0,1000 g
Sorbitol, 70 %-ný roztok	6,0000 g
Nátrium-edetát	0,0500 g
Benzalkonium-chlorid	0,0200 g
Prečistená voda	ad 100 ml

Príprava:

do vhodnej miešacej nádoby s homogenizačným zariadením predložiť cca 45 kg prečistenej vody a do toho pri vysokých otáčkach zhomogenizovať Avicel RC 591. Potom za miešania za sebou rozpúšťať účinnú látku, azelastínhydrochlorid, ako aj pomocné látky - polysorbát 80, roztok sorbitolu, nátriumedetát a benzalkónium-chlorid. Následne pri vysokých otáčkach zhomogenizovať s účinnou látkou, montelukastóm, až vznikne rovnomerná suspenzia. Potom doplniť prečistenou vodou na konečný objem 50 litrov a dlhšie homogenizovať. Potom evakuovať suspenziu, aby sa odstránili vzduchové bubliny. Vzniknutá suspenzia sa nakoniec naplní do fliaš.

Zo spektier účinnosti niektorých antihistaminík a tiež antagonistov LT resp. inhibítorov 5-LOX a FLAP sa dá odvodiť, že kombinácie oboch substancií rozvíjajú synergický účinok na symptómy alergickej rinokonjunktivitídy.

Nasledujúci farmakologický výskum opisuje účinok azelastínu a montelukastu samotných a ich kombinácie na model rinitídy na Brown Norway potkanoch. Potkany Brown Norway boli v dvoch po sebe nasledujúcich dňoch aktívne senzibilizované intraperitoneálnou injekciou suspenzie z ovalbumínu a hydroxidu hlinitého vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli. Tri týždne po senzibilizácii bol zvieratám pod narkózou nátrium-tiopentálom zavedený kolmo do trachey katéter, aby sa udržovalo priame dýchanie a ďalší katéter bol predsunutý a fixovaný na perfúziu nosných dutín zozadu cez tracheu až k vnútornému otvoru choany. Nosný perfuzát tak môže vykvapkávať nosnými dierkami a byť zachytávaný zberačom frakcií. Testovacie substancie boli buď rozptýlené v tylóze (montelukast) alebo rozpustené vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli (azelastín) a 60 min pred provokáciou alergénom injikované intraperitoneálne. Aby sa z nosa von vymýval hlien, bol 30 min nosnou dutinou perfundovaný PBS pomocou obehovej pumpy (rýchlosť perfúzie 0,5 ml / min). Pri topickej aplikácii sú testovacie substancie pridávané v molárnej koncentrácii do perfuzátu a 30 min pred provokáciou alergénom je roztok perfundovaný nosom. Následne bol do vény jugularis injikovaný značkovač plazmy, Evansova modrá (1 %-ný roztok v PBS po 1 ml / zviera). Potom nastala 15 min pauza, počas ktorej bola zhromažďovaná perfúzna kvapalina. Provokácia alergénom (podnietenie) prebiehala perfúziou nosnej dutiny roztokom ovalbumínu v PBS (10 mg/l ovalbumínu v PBS) nasledujúcich 60 min a pri nej bol v zberači frakcií zhromažďovaný perfuzát vo frakciách po 15 min. Celkové množstvo experimentov na zviera bolo 5. Vzorky boli centrifugované a potom boli nanesené na mikrotitračné dosky a merané fotometrom Digiscan pri vlnovej dĺžke 620 nm. Hodnoty zo slepých pokusov boli pritom automaticky odpočítané. Priebeh účinku po 60 min bol spočítaný pomocou AUC programu. Účinok substancie zo skupiny preparátov bol vypočítaný v % proti kontrolám vehikula.

Zvýšenú mukozálnu priepustnosť po provokácii alergénom je treba hodnotiť ako znamenie uvoľňovania mediátorov, ako histamínu a leukotriénu. K tomuto fenoménu dochádza po kontakte s antigénom aj u alergikov a prejavuje sa zväčšenou sekréciou kvapaliny a upchatím nosa.

Tabuľka 1

Účinok azelastínu a montelukastu samotných a v kombinácii (intraperitoneálna aplikácia) na nosnú mukozálnu permeabilitu u aktívne senzibilizovaných a topicky provokovaných potkanov Brown-Norway

Substancia	Dávka (mg/kg, i. p.)	Inhibícia v %
Azelastín	0,01	11
	0,1	39
	0,3	42
	1	47

Montelukast	0,1	7
	1	26
	3	39
	10	44
	30	58

Azelastín + montelukast	0,01 + 0,1	40*

* p < 0,05

Aplikácia azelastínu samotného intraperitoneálne v dávke 0,01 mg/kg spôsobuje malú inhibíciu vaskulárnej permeability z 11 %. Montelukast intraperitoneálne v dávke 0,1 mg/kg je so 7 %-nou inhibíciou rovnako slabo účinný. Kombinované podanie azelastínu intraperitoneálne v dávke 0,01 mg/kg a montelukastu intraperitoneálne v dávke 0,1 mg/kg spôsobilo viac ako aditívnu inhibíciu mukozálnej extravazácie plazmy zo 40 % (p < 0,05).

FLAP inhibítor BAY x 1005 inhiboval nazálnu mukozálnu permeabilitu v intraperitoneálnej dávke 0,1 mg/kg o 31 %. 5-LOX inhibítor, AWD 23-115, spôsobil v rozsahu intraperitoneálnych dávok od 0,03 do 10 mg/kg na dávke závislú inhibíciu vaskulárnej permeability (37 až 54 %).

Tabuľka 2

Účinok azelastínu a AWD 23-115 samotných a v kombinácii (topická aplikácia v perfuzáte) na nosnú mukozálnu permeabilitu u aktívne senzibilizovaných a topicky provokovaných potkanov Brown-Norway

Substancia	Koncentrácia (pmol/l)	Inhibícia v %
Azelastín	0,003	3
	0,01	40
	0,03	60

AWD 23-115	0,1	12
	0,3	32
	1	4.9

Azelastín + WD 23-115	0,003 + 0,1	31*

* p < 0,05

Hj-blokátor histamínu azelastín vykazuje pri topickej aplikácii už v koncentrácii 0,03 pmol/l silnú inhibíciu mukozálnej extravazácie plazmy. AWD 23-115, inhibítor 5-LOX, potlačuje vaskulárnu permeabilitu pri 0,3 a 1 pmol/l v závislosti od dávky o 32 % resp. o 49 %. Ak je podávaný azelastín pri koncentrácii 0,003 pmol/l v kombinácii s AWD 23-115 (0,1 pmol/l) je inhibícia mukozálnej extravazácie 31 % (p < 0,05).

Claims

1. Farmaceutický prípravok na ošetrovanie alergickej a/alebo vazomotorickej rinitídy, resp. alergickej konjunktivitídy, ktorý je vhodný na topické alebo orálne podávanie jednotlivých dávok, vyznačujúci sa tým, že má nasledujúce zložky oddelené alebo dohromady:

a) účinné množstvo azelastínu,

b) účinné množstvo antagonistu leukotriénu alebo niektorej z jeho farmaceutický neškodných solí, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí bl) antagonista D^leukotriénu alebo b2) inhibítor 5-lipoxygenázy alebo b3) FLAP antagonista

c) obvyklé fyziologicky neškodné nosiče a/alebo plnivá alebo pomocné látky.

2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antagonista D4-leukotriénu zahŕňa montelukast, zefirlukast alebo pranlukast.

3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inhibítor 5-lipoxygenázy zahŕňa zileutón, piripost alebo AWD 23-115.

4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že FLAP-antagonista zahŕňa MK-591, MK-886 alebo Bay x 1005.

5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,001 % až 0,5 % azelastínu.

*

6. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 a 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,01 % až 5 % komponentu antagonistu leukotriénu D4.

7. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 a 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,01 % až 5 % komponentu inhibítora 5-lipoxygenázy.

8. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 a 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,01 % až 5 % komponentu FLAP-antagonistu.

9. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 8 vo forme na topické podávanie.

10. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 8 vo forme na orálne podá- vanie.

11. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 9 vo forme na topické po- dávanie ako sprej.

12. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 1 až 9 vo forme na topické po- dávanie ako nosné alebo očné kvapky.

13. Liečivo na topické alebo orálne podávanie s účinkom proti alergickej a/alebo vazomotorickej rinitíde, resp. alergickej konjunktivitíde, vyznačujúce sa tým, že má nasledujúce zložky vo fixnej alebo voľnej kombinácii:

a) účinné množstvo azelastínu,

b) účinné množstvo antagonistu leukotriénu alebo niektorej z jeho farmaceutický neškodných solí, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí bl) antagonista D4-leukotriénu alebo b2) inhibítor 5-lipoxygenázy alebo b3) FLAP- antagonista, ako aj

c) prípadne obvykle fyziologicky neškodné nosiče a/alebo plnivá alebo pomocné látky.

14. Liečivo podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že obsahuje

- antagonistu leukotriénu D4 zafírlukast, montelukast alebo pranlukast,

- inhibítor 5-lipoxygenázy zileutón, piripost alebo AWD 23-115,

- FLAP-antagonistu MK-591, MK 886 alebo Bay x 1005.

15. Spôsob výroby liečiva podľa nárokov 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že antihistaminikum a antagonista leukotriénu sa spracovávajú jednotlivo alebo dohromady, prípadne s nosičmi a/nebo plnivami alebo pomocnými látkami a takto získaná zmes sa prevedie do foriem vhodných na podávanie.