CZ296395B6 - Nová kombinace nesedativních antihistaminik se substancemi, které ovlivnují pusobení leukotrienu, pro osetrování rinitidy/konjunktivitidy - Google Patents
Nová kombinace nesedativních antihistaminik se substancemi, které ovlivnují pusobení leukotrienu, pro osetrování rinitidy/konjunktivitidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296395B6 CZ296395B6 CZ20022700A CZ20022700A CZ296395B6 CZ 296395 B6 CZ296395 B6 CZ 296395B6 CZ 20022700 A CZ20022700 A CZ 20022700A CZ 20022700 A CZ20022700 A CZ 20022700A CZ 296395 B6 CZ296395 B6 CZ 296395B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- antagonist
- leukotriene
- allergic
- azelastine
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 title abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 14
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 title abstract 2
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 11
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 title description 6
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 title description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 title description 5
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims description 34
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 20
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims description 8
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 5
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 abstract description 6
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 17
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 15
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 10
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 8
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 8
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 7
- 102100022278 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Human genes 0.000 description 6
- 101710187011 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- -1 3- (2- (6,7-Difluoro-2-quinolyl) ethenyl) phenyl Chemical group 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 4
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 4
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 4
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 4
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003406 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 3
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 2
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000018103 negative regulation of vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 11-trans-Leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C\C=C\C=C\[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQWCOFDCDYUQU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-[[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]methyl]-2h-indazol-3-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=NC(COC3=CC=C(C=C3)CN3C4=CC=C(C=C4C(O)=N3)OC)=CC=C21 JYQWCOFDCDYUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFHCJMOQCAFIL-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropane Chemical compound C1CC1.CC(O)=O OQFHCJMOQCAFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004504 chlorhexidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000004096 non-sedating histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je popisována farmaceutická kombinace z nesedativního antihistaminika (s výjimkou sloucenin typu loratadinu) v kombinaci s antagonistou leukotrienu zvoleného z antagonisty leukotrienu D.sub.4.n. neboinhibitoru 5-lipoxygenázy nebo FLAP-antagonisty aprípadne obvyklých fyziologicky nezávadných nosicu, plniv a pomocných látek pro topické nebo orálnípodávání, k profylaxi a osetrování alergické a/nebo vazomotorické rinitidy resp. alergické konjuktivitidy.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových farmaceutických kompozic, které obsahují nesedativní antihistaminikum, jakož i substanci ovlivňující působení leukotrienu, která může být antagonistou D4-leukotrienu, inhibitorem 5-lipoxygenázy nebo antagonistou proteinu aktivujícího 5-lipoxygenázu.
Kombinace slouží ke zlepšení lokální terapie alergické a/nebo vazomotorické rinitidy resp. alergické konjunktivitidy.
Antihistaminikum se stará o rychlé odstranění akutních symptomů, které jsou manifestovány zčervenáním, svěděním nebo otokem, zatímco v kombinaci obsaženým antagonistou leukotrienu je úspěšně potírán zánět, který je základním rysem obrazu nemoci.
Dosavadní stav techniky
Po celém světě silně přibývá počet alergických onemocnění. Ze studií vyplynulo, že celosvětově průměrně 7,5 % všech dětí a mladistvých trpí rinokonjunktivitidou (senná rýma kombinovaná s očními příznaky) [Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet 351, 1225-1332 (1998)]. V západoevropských zemích je prevalence se 14 % zřetelně vyšší [Annesi-Maesano I. a Oryszczyn Μ. P.: Results of the ISAAC survey, Revue Francaise ď Allergologie et ďlmmunologie Clinique 38, 283-289 (1998); Norrman E. L., Nystrom E., Jonsson and StjembergN.: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Joumal of Allergy and Clinical Immunology 53, 28-35 (1998)].
Intenzivní výzkumné aktivity v posledních letech přinesly poznatek, že se u rinokonjunktivitidy jedná o zánětlivou událost ve smyslu setrvávající zánětlivé reakce. Zatímco na histamin je jako dříve nahlíženo jako na nej významnější mediátor časné fáze a jako nejdůležitější spouštěč symptomů jako je červenání, kýchání, svědění a hypersekrece (tečení z nosu resp. slzení), jsou další mediátory jako leukotrieny zúčastněny na nosní obstrukci, sekreci a na postupu zánětu (např. přilákání prozánětlivých buněk, podporování buněčné infiltrace atd.). Tomu odpovídajícím způsobem se přesunuly cíle terapie, od symptomatické terapie k dodatečné protizánětlivé terapii s ovlivňováním zánětu, který je u alergických onemocnění základem. V časné i pozdní alergické fázi se uvolňují jak histamin, tak i leukotrieny (LTe).
Akutní symptomy rinokonjunktivitidy (svědění, červenání, otok, tečení z nosu resp. slzení) mohou být mezi jiným dobře zvládány pomocí klasických antihistaminik prvé a druhé generace. Ty však mají stěží terapeuticky relevantní vliv na alergickému onemocnění vlastní a stále postupující zánět. Na alergickou rinitidu (rinokonjunktivitidu) je často jak od pacientů, tak i od lékaře nahlíženo jako na bagatelní onemocnění a tomu odpovídá, že je ošetřováno nedostatečně. V důsledku může však docházet k tzv. etážové výměně, tj. z relativně neškodné rinitidy se vyvíjí asthma bronchiale brané jako velmi vážné. Z tohoto důvodu je nezbytné dostatečně a intenzivně ošetřovat již alergickou rinokonjunktivitidu. Jenom potom mohou pacienti žít bez potíží a jen potom může být mezi jiným zabráněno život ohrožující etážové výměně.
Četné pokusy na zvířatech a klinické studie poukazují na to, že v nosním sekretu jsou dokazovány jak histamin tak také LTe [Yamasaki U., Matusmoto T., Fukuda S., Natayama T., Nagaya H., Ashida Y.: Involvement of thromboxane A2 and histamine in experimental rhinitis of guinea pigs, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, 1046 (1997); Pipkom, U., Karlsson G., EnerbeckL.: Cellular
-1 CZ 296395 B6 response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure, J. Allergy Clin. Immunol. 35, 234 (1988); Volovitz B., Osur S. L., Berstein M., Ogra P. L.: Leukotriene C4 release in upper respirátory mucosa during natural expose to ragweed-sensitive children, J. Allergy Clin. Immunol. 82, 414 (1988)]. Blokováním Η,-receptorů histaminu se výrazně snižují určité symptomy jako kýchání, červenání, svědění a nosní resp. oční hypersekrece (tečení z nosu, slzení) [Simons F. E. R., Simons K. J.: Second generation Hj-receptor antagonists, Ann. Allergy 66, 5 (1991)]. Nezávisle na lokalizaci, v popředí akutní fáze každé alergické reakce stojí degranulace, vyprázdnění intracelulámího zásobníku tukových buněk resp. bazofílních granulocytů. Jedná se přitom o pochod, který je řízen extra- resp. intracelulámím vápníkem.
Histamin však nepůsobí jen jako mediátor, který spouští alergické symptomy, působí také na alergický zánět tím, že ovlivňuje uvolňování cytokinů. V jedné práci o lidských, konjunktiválních epitelových buňkách (oko) mohlo být prokázáno, že histamin silně zvyšuje distribuci IL-8 a GM-CSF („granulocyte macrophage colony stimulating factor“). Toto uvolňování může být zamezeno antagonisty histaminových Hi-receptorů, tj. toto působení je zprostředkováváno přes Hj-receptory [Weimer L. K., Gamache D. A., Yanni J. M.: Histamine-stimulated cytokine secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by histamine Hi-antagonist emedastine, Int. Arch. Allergy Immunol. 115, 288 (1988)]. Dále víme, že alergické podráždění neuvolňuje pouze intracelulámě uložený histamin z tukových buněk a bazofílních granulocytů, ale ovlivňuje i de novo syntézu jiných mediátorů jako leukotrienů.
Leukotrieny jsou mediátory, které náleží do skupiny eikosanoidů. Představují deriváty kyseliny arachidonové, mastné kyseliny, která je součástí fosfolipidů membrány. Z kyseliny arachidonové se leukotrieny tvoří přes 5-lipoxygenázu (5-LOX). Do současné doby je jistě poznána teprve patogeneticky relevantní role tzv. cysteinyl-leukotrienů, ke kterým patří LTC4, LTD4 a LTE4. Působení leukotrienů může nastat po obsazení jejich receptorů nebo potlačením jejich syntézy. Ke snížené syntéze leukotrienů může vedle potlačení 5-lipoxygenázy vést také inhibice 5-lipoxygenázu aktivujícího proteinu (FLAP).
Při asthma bronchiale jsou mezi početnými LT-antagonisty terapeuticky nasazovány některé, jako zafírlukast, montelukast, pranlukast atd. Z inhibitorů 5-LOX je již na trhu zileuton. K tzv. FLAP-inhibitorům patří např. MK-591, Bay x 1005, které jsou ještě v klinické zkušební fázi. Význam leukotrienů při alergických onemocněních dokládají četné výzkumy. Tak mohl být dokázán zřetelný nárůst koncentrace LT v kapalině při vymývání nosu u pacientů s alergickou rinitidou, jak včasné tak i v pozdní fázi [Creticos P. S., Peters S. P., Adkinson N. F.: Peptide leukotriene release after antigen challenge in patients sensitive to ragweed, N. Eng. J. Med. 310, 1626 (1984)]. Cysteinyl-LTe mohou spouštět hypersekreci (tečení z nosu, slzení), avšak daleko významnější pro nazální obstrukci se jeví leukotrieny.
Histaminem vyvolaná nosní obstrukce nastává v časné fázi alergické reakce a trvá pouze minuty, zatímco obstrukce leukotrieny, která je pozorována 6 až 8 hodin po alergické provokaci, trvá až do pozdní fáze. Na rozdíl od histaminu se po provokaci s LT, kýchání a svědění nevyskytuje [Okuda M., Watase T., Mazewa A., Liu C. M.: The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis, Ann. Allergy 60, 527 (1988)]. Po provokaci sLTD4 dochází ale k dlouhotrvajícímu přibývání eosinofilních granulocytů, které jsou za alergický zánět zodpovědné z největší části (Fujika M. a spol. viz svrchu). Tyto tzv. reakce pozdní fáze (např. nosní obstrukce) mohou být zlepšeny LT-antagonisty jako je např. zafírlukast [Donnely A. L., Glass M., Minkwitz M. C., Casale T. B.: The leukotriene D4-receptor antagonist ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 151, 1734 (1995)] (ICI 204219 = zafírlukast). Také 5-LOX inhibitory jsou s to zřetelně redukovat alergické reakce nejen při experimentech na zvířatech, ale i v humánní terapii [Liu M. C. Dube L. M., Lancester J. and the zileuton study group: Acute and Chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial, J. Allergy Clin. Immunol. 98, 859 (1996)].
-2CZ 296395 B6
Toho času je azelastin jedinou účinnou látkou, která je použitelná jak systemicky (tableta), tak také topicky (nosní sprej a oční kapky). Pročež pacienti i s velmi silně vyhraněnými alergickými symptomy mohou být ošetřováni úspěšně. Díky různým farmaceutickým formulacím je možné ošetřovat azelastinem pacienty individuálně podle druhu a stupně závažnosti potíží a tím potlačit zánět, který je základem onemocnění.
Z moderních antihistaminin byl azelastin prvním, u kterého byla při terapeuticky relevantních dávkováních resp. koncentracích, pozorována inhibice syntézy leukotrienů, důležitých pro alergickou zánětlivou reakci [Achterrath-Tuckermann U., Simmet Th., Luck W., Szelenyi I., Peskar B. A.: Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance, Agents and Action 24, 217 (1988)]. Tento antileukotrienový efekt azelastinu je u alergiků prokázán i při kontrolovaných klinických studiích [Shin Μ. H., Baroody F. M., Proud D., Kagey-Sobotka A., Lichtensten L. M., Naclerio M.: The effect of azelastine on the early allergic response, Clin. Exp. Allergy 22, 289 (1992)]. Tímto účinkem se potom také nechá vysvětlit glukokortikoidu srovnatelná klinická účinnost azelastinu sbudesonidem [Wang D. Y., Smitz J., De Waele M., Clement P.: Effect of topical applications of budesonide and azelastine on nasal symptoms, eosinophil counts and mediator release in atopic patients after nasal allergen challenge during the pollen season, Int. Arch. Allergy Immunol. 114, 185 (1997); GastparH., Aurich R., Petzold U.: Intranasal treatment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine nasal sprey and budesonide nasal aerosol, Arzn. Forsch. - Drug Res., 43,475 (1993)].
Mechanizmus účinku, kterým azelastin inhibuje LT-syntézu a LT-uvolňování, je jedinečný a u jiných antihistaminik není popsán. Jak známo, pochody uvolňování probíhají přes zvýšenou hladinu intracelulámího Ca2+, ke které dochází při alergické stimulací efektorových buněk, protože intracelulámí Ca2+ zavádí rozhodující kroky ke zmnožené syntéze a uvolňování leukotrienů. Azelastin potlačuje uvolňování intracelulámího Ca2+ [Tanaka K.: Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytes arachidonate cascade inhibition mechanism, Progess Med. 275, (1987); Chand N. a spol.: Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamine secretion by azelastine: Implication for its mechanism of action, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 90, 67 (1989); Senn N. a spol.: Action of azelastine on intracelular Ca2+ in cultured airway smooth muscle, Eur. J. Pharmacol. 205, 29 (1991); Chand N., Sofia R. D.: A novel in vivo inhibitor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism of action: A mini review. J. Asthm. 32, 227 (1955)].
Mechanismus účinku antagonistů LT-receptorů je Jednoduchý“. Jako antagonisté receptorů obsazují LT-receptory. Následkem toho se mohou uvolněné leukotrieny přiblížit ke svým receptorům a rozvinout své, receptorem zprostředkovávané účinky.
Kombinace pro intranazální aplikaci, které obsahují antihistaminikum s leukotrien inhibujícími vlastnostmi dohromady s glukokortikosteroidem a případně s dekongestivními prostředky, antialergiky, mukolytiky, neopiátovými analgetiky, inhibitory lipoxygenázy a antagonisty receptorů leukotrienu, jsou známy zEP 0 780 127 AI a jsou doporučovány k ošetřování alergické rinokonjunktivitidy. Společné působení antihistaminika a glukokortikosteroidu má efektivitu ošetřování stupňovat.
Pro topické ošetření rinitidy je z WO 98/48 839 také známo použití zánět potlačujícího prostředku ve formě kortikosteroidů, ke kterému se pro zvýšení účinnosti přidávají alespoň jeden vazokonstriktor, jeden inhibitor leukotrienu, jedno antihistaminikum, jedno antialergikum, jedno mukolytikum, jedno anestetikum, jedno anticholinergikum nebo jeden inhibitor neuraminidázy.
Jak je známo zWO 98/34 611, ktopickému ošetřování alergického astmatu jsou navrhovány kombinace, které sestávají z deskarboethoxyloratidinu, metabolitu nesedativního antihistaminu loratadinu, a antagonisty leukotrienu, kterým může být antagonista D4-leukotrienu, inhibitor 5-lipoxygenázy nebo antagonista FLAP. Použitím deskarboethoxyloratadinu se má zabránit
-3CZ 296395 B6 značnému počtu nežádoucích vedlejších účinků loratidinu, jakož i jiných nesedativních antihistaminik.
Roquet A. a spol. v „Combined antagonism of leukotrienes and histamine produces predominant inhibition of allergen-induced early and latě phase airway obstruction in asthmatics“, Am. J.Respir. Crit. Care Med. 155, 1856-1863 (1997) zkoumají působení loratadinu, antagonisty leukotrienu zafirlukastu a kombinaci obou účinných látek při alergenem indukovaných onemocněních dýchacích cest astmatiků při orální aplikaci.
Z výzkumů Měrek & Co., WO 97/28 797, je také známé užívat loratidin orálně nebo parenterálně při astmatu, alergii a zánětech loratadin s pěti vybranými antagonisty leukotrienu, montelukastem, zafirlukastem, pranlukastem, sodnou solí l-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-chinolyl)ethenyl)-fenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)fenyl)thio)methyl)-cyklopropanacetátu, kyselinou 1-(((1 (R)-(3-(2-(2,3-dichlorthieno [3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)ethenyl)-fenyl)-3-(2-( 1 -hydroxyl-methylethyl)-propyl)thio)methyl)-cyklopropanoctovou.
Pro léčení alergické rinitidy/konjunktivitidy je zde na základě početných vedlejších účinků uvedených preparátů, nedostatečné řady léků a zčásti nespecifické terapie stále velká potřeba po kombinacích s vyšší efektivitou a bezpečností.
Základním úkolem vynálezu je proto nalézt a k dispozici dát nové kombinace pro léčení alergické rinitidy/konjunktivitidy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká poskytnutí farmaceutických kombinací substancí, které mohou být podávány při alergické a/nebo vasomotorické rinitidě resp. alergické konjunktivitidě topicky, avšak i orálně, a za tímto účelem obsahují účinné množství nesedativního antihistaminu s výjimkou sloučenin typu loratadinu, zvláště azelastinu, ale například také levocabastinu, cetirizinu, fexofenadinu, mizolastinu, astemizolu, v kombinaci s antagonistou D4-leukotrienu ovlivňujícím působení leukotrienu, jako je montelukast, zafirlukast, resp. pranlukast, nebo s inhibitorem 5-lipoxygenázy, jako je zileuton, piripost, resp. AWD 23-115 (1—[4—(chinolin-2-ylmethoxy)benzyl]-5-methoxy-lEÍ-indazol-3-ol dihydrochlorid), anebo s FLAP-antagonistou, jako je MK-591, MK 886, resp. Bay x 1005, jakož případně dále i s farmaceuticky nezávadnými nosiči a/nebo plnidly a pomocnými látkami.
Předložený vynález se dále týká poskytnutí postupu k profylaxi a léčbě alergické a/nebo vazomotorické rinitidy resp. alergické konjunktivitidy v organizmu savce, přičemž se topicky nebo orálně podává kombinace nesedativního antihistaminu s výjimkou sloučenin typu loratadinu, zvláště azelastinu, ale také levocabastinu, cetirizinu, fexofenadinu, mizolastinu, astemizolu, s antagonistou D4-leukotrienu ovlivňujícím působení leukotrienu, jako je montelukast, zafirlukast, resp. pranlukast, nebo s inhibitorem 5-lipoxygenázy, jako je zileuton, piripost, resp. AWD 23-115, anebo s FLAP-antagonistou jako je MK-591, MK886, Bay x 1005. Podávání může přitom probíhat simultánně, sekvenčně nebo separátně.
Předložený vynález se dále týká poskytování vhodných forem jednotlivé dávky nesedativního antihistaminu s výjimkou sloučenin typu loratadinu, zvláště azelastinu, ale například také levocabastinu, cetirizinu, fexofenadinu, mizolastinu, astemizolu, v kombinaci s antagonistou D4-leukotrienu ovlivňujícím působení leukotrienu, jako je montelukast, zafirlukast resp. pranlukast, nebo s inhibitorem 5-lipoxygenázy, jako je zileuton, piripost, resp. AWD 23-115, anebo s FLAPantagonistou jako je MK-591, MK 886, Bay x 1005, které se hodí pro pohodlné topické nebo orální podávání například ve formě sprejů nebo kapek anebo tablet.
-4CZ 296395 B6
Nová kombinace antihistaminika, s výjimkou sloučenin typu loratadinu, zvláště azelastinu, ale například také levocabastinu, cetirizinu, fexofenadinu, mizolastinu, astemizolu a antagonisty D4-leukotrienu ovlivňujícího působení leukotrienu, jako je montelukast, zafirlukast resp. pranlukast, nebo inhibitoru 5-lipoxygenázy, jako je zileuton, piripost resp. AWD 23-115, anebo FLAP-antagonisty jako je MK-591, MK 886, Bay x 1005, které mohou být k dispozici i jako farmaceuticky nezávadné soli, může být podle vynálezu podávána jako fixní kombinace nebo jako jednotlivé substance současně po sobě nebo nezávisle na sobě topicky (intranazálně nebo intraokulámě) nebo orálně.
Jsou-li k dispozici oddělené formulace, pak jsou navzájem přizpůsobeny a obsahují v jednotce dávky příslušné účinné látky ve stejných množstvích a odpovídajících hmotnostních poměrech, ve kterých by mohly být v kombinaci.
Pomocí kombinace dochází nejen k rychlému nástupu účinku, ale i k vysoké terapeutické účinnosti, která přichází spolu se silným protizánětlivým účinkem, protože způsoby účinku jmenovaných účinných látek se navzájem doplňují a také se farmakokineticky podobně chovají. Dlouhá doba účinku umožňuje denní dávkování dvakrát. Jsou-li účinné komponenty ve formě fixní kombinace, je používání pro pacienta jednodušší, protože obě účinné látky jsou v jedné tabletě resp. jedné nádobce.
Koncentrace antihistaminové komponenty podle vynálezu může ležet v rozsahu od 0,001 % do 0,5 %.
Koncentrace antagonisty leukotrienu v kombinaci může ležet v rozsahu od 0,01 % do 5 %.
Preferované koncentrace obnášejí 0,05 % až 0,2 % pro antihistaminovou komponentu a 0,5 až 2 % pro antagonistu leukotrienu.
Předpokládané dávkování probíhá jednou až dvakrát denně. Jednotlivá dávka topicky aplikovaného antihistaminika obnáší 50 až 500 pg, nejlépe 200 až 400 pg.
Dávka pro antagonistu leukotrienu D4 je při topické aplikaci mezi 100 až 2 000 pg, nejlépe 200 až 1000 pg.
5-LOX resp. FLAP-inhibitory jsou aplikovány v rozsahu dávky 50 až 2 000 pg, nejlépe 200 až 1000 pg.
Dávka antihistaminika (například azelastinu) leží mezi 0,5 až 16 mg/den, nejlépe 2 až 8 mg/den.
U antagonisty leukotrienu D4 (například montelukastu) jednotlivá dávka obnáší 1 až 50 mg/den, nejlépe 5 až 10 mg/den.
Orální dávka 5-LOX inhibitorů jako například zileutonu, leží mezi 1 až 6 g/den, nejlépe 0,6 až 2 g/den.
U FLAP inhibitorů obnáší dávka 50 až 2 000 g/den, nejlépe 100 až 500 g/den.
Uvedené sloučeniny antihistaminik a antagonistů leukotrienu a způsoby jejich výroby jsou známy.
Farmaceutické a galenické užití sloučenin ke kombinacím se uskutečňuje podle obvyklých standardních metod tím, že se zejména antihistaminikum a antagonista leukotrienu mísí jednotlivě nebo dohromady, případně dohromady s nosiči a/nebo plnivy nebo pomocnými látkami a takto získaná směs se upraví do forem vhodných k podávání.
-5CZ 296395 B6
Účinné látky jsou podávány orálně nebo topicky ve formě směsi, která obsahuje pro farmaceutické účely obvyklá plniva, excipienty nebo nosiče.
Kombinace pro orální nebo topické podávání mohou být formulovány pro aplikaci v rozdílných, 5 farmaceuticky nezávadných formách např. nosních sprejů, nosních kapek, očních kapek, tablet, kapslí nebo granulátů.
Vedle účinných látek mohou kombinace podle vynálezu dále obsahovat různé, pro lékové formy typické složky, jako antimikrobiální konzervační prostředky, osmotika, zahušťovadla, excipienty 10 pro nastavení pH nebo pufrovací systémy.
K antimikrobiálním konzervačním látkám se počítají například benzalkonium-chlorid, cetylpyridinium-chlorid, chlorbutanol, chlorhexidin-acetát, chlorhexidin-hydrochlorid, chlorhexidindiglukonát, chlorkresol, methylparaben, propylparaben, fenoxyethanol, soli fenylrtuti, kyselina 15 sorbová, thiomersal.
Pro konzervační účely je používána zejména kombinace natrium-edetátu a benzalkoniumchloridu. Natrium-edetát se používá v koncentracích od 0,05 až 0,1 % a benzalkonium-chlorid v koncentracích 0,005 až 0,05 %.
Ke vhodným excipientům, které se hodí pro nastavení tonicity nebo osmolality, mohou být použity chlorid sodný, chlorid draselný, mannit, glukóza, sorbit, glycerin nebo propylenglykol v koncentracích od asi 0,1 do 10 %.
Kombinace obsahují Často zahušťovadla, aby se zvýšila viskozita a prodloužil a zlepšil kontakt mezi léčivem a tělní tkání. Mezi tato zahušťovadla se počítá methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, natriurn-karboxymethylcelulóza, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyakryláty, polyakrylamid, dextran, gelánová klovatina, poloxamer nebo acetát-ftalát celulózy.
Mimo to obsahují kombinace podle vynálezu farmaceuticky nezávadný pufr, který dokáže nastavit a udržet pH přibližně na 4 až 8 a zejména 5,5 až 7,5. Takovými pufry jsou citrát fosfát, tromethamin, glycin, borát nebo acetát. Tyto pufry se mohou odvozovat také od takových substancí jako kyseliny citrónové, primárního nebo sekundárního fosforečnanu sodného, glycinu, 35 kyseliny borité, tetraboritanu sodného, kyseliny octové nebo octanu sodného. Vedle toho mohou pro nastavení pH sloužit další excipienty jako kyselina solná nebo hydroxid sodný.
Předložený vynález má být objasněn podle několika příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Nosní sprej resp. nosní kapky obsahující azelastin-hydrochlorid (0,1 %)
| Azelastin-hydrochlorid | 0,1000 g |
| Hydroxypropyl-methylcelulóza | 0,1000 g |
| Natrium-edetát | 0,0500 g |
| Benzalkonium-chlorid | 0,0125 g |
| Hydroxid sodný | množství do pH 6,0 |
| Sorbitol, 70% roztok | 6,6666 g |
| Přečištěná voda | ad 100 ml |
-6CZ 296395 B6
Příprava roztoku:
do vhodné nádoby s míchadlem předložit cca 45 kg přečištěné vody. Potom po sobě přidat účinnou látku, hydroxypropyl-methylcelulózu, natrium-edetát, benzalkonium-chlorid a roztok sorbitolu a rozpustit za míchání. Vzniklý roztok doplnit přečištěnou vodou na objem 49,5 litrů. Pomocí 1N hydroxidu sodného nastavit pH hodnotu roztoku na pH 6,0. Doplnit přečištěnou vodou na konečný objem 50,0 litrů a míchat. Roztok zfíltrovat membránovým filtrem s velikostí pórů 0,2 pm a plnit do lahví.
Příklad 2
Suspenze nosního spreje resp. nosních kapek s montelukastem (1 %)
| Montelukast | 1,0000 g |
| Avicel RC 591 | 1,1000 g |
| Polysorbát 80 | 0,1000 g |
| Sorbitol, 70% roztok | 6,0000 |
| Natrium-edetát | 0,0500 g |
| B enzalkonium-chlorid | 0,0200 g |
| Přečištěná voda | ad 100 ml |
Příprava:
do vhodné míchané nádoby s homogenizačním zařízením předložit cca 45 kg přečištěné vody a do toho při vysokých obrátkách zhomogenizovat Avicel RC 591. Potom za míchání, po sobě rozpouštět látky: polysorbát 80, roztok sorbitolu, natrium-edetát a benzalkonium-chlorid. Následně při vysokých obrátkách zhomogenizovat s účinnou látkou, montelukastem, až vznikne rovnoměrná suspenze. Pak doplnit přečištěnou vodou na konečný objem 50 litrů a dále homogenizovat. Na to suspenzi evakuovat, aby se odstranily vzduchové bubliny. Vzniklá suspenze se nakonec naplní do lahví.
Příklad 3
Nosní sprej resp. nosní kapky obsahující azelastin-hydrochlorid (0,1 %, rozpuštěn) a montelukast (1 %, suspendován)
| Montelukast | 1,0000 g |
| Azelastin-hydrochlorid | 0,1000 g |
| Avicel RC 591 | 1,1000 g |
| Polysorbát 80 | 0,1000 g |
| Sorbitol, 70% roztok | 6,0000 g |
| Natrium-edetát | 0,0500 g |
| Benzalkonium-chlorid | 0,0200 g |
| Přečištěná voda | ad 100 ml |
Příprava:
do vhodné míchané nádoby s homogenizačním zařízením předložit cca 45 kg přečištěné vody a do toho při vysokých obrátkách zhomogenizovat Avicel RC 591. Potom za míchání po sobě rozpouštět účinnou látku, azelastin-hydrochlorid, jakož i pomocné látky - polysorbát 80, roztok sorbitolu, natrium-edetát a benzalkonium-chlorid. Následně při vysokých obrátkách zhomogenizovat s účinnou látkou, montelukastem, až vznikne rovnoměrná suspenze. Pak doplnit přečištěnou vodou na konečný objem 50 litrů a déle homogenizovat. Na to evakuovat suspenzi, aby se odstranily vzduchové bubliny. Vzniklá suspenze se nakonec naplní do lahví.
Ze spekter účinnosti některých antihistaminik a také antagonistů LT resp. inhibitorů 5-LOX a FLAP se dá odvodit, že kombinace obou substancí rozvíjí synergický účinek na symptomy alergické rinokonjunktivitidy.
Následující farmakologický výzkum popisuje účinek azelastinu a montelukastu samotných a jejich kombinace na model rinitidy u „Brown Norway“ krys. Krysy „Brown Norway“ byly ve dvou po sobě následujících dnech aktivně senzibilizovány intraperitoneální injekcí suspenze z ovalbuminu a hydroxidu hlinitého ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli. Tři týdny po senzibilizaci byl zvířatům pod narkózou natrium-thiopentalem zaveden kolmo do trachey katetr, aby se udržovalo přímé dýchání a další katetr byl předsunut a fixován pro perfuzi nosních dutin zezadu přes tracheu až k vnitřnímu otvoru choany. Nosní perfuzát tak může vykapávat nosními dírkami a být zachycován sběračem frakcí. Testovací substance byly buď rozptýleny v tylóze (montelukast), nebo rozpuštěny ve fyziologickém roztoku kuchyňské soli (azelastin) a 60 min před provokací alergenem injikovány intraperitoneálně. Aby se z nosu ven vymýval hlen, byl 30 min nosní dutinou perfundován PBS pomocí oběhové pumpy (rychlost perfuze 0,5 ml/min). Při topické aplikaci jsou testovací substance přidávány v molámí koncentraci do perfuzátu a 30 min před provokací alergenem je roztok perfundován nosem. Následně byl do vény jugularis injikován značkovač plazmy, Evansova modř (1% roztok v PBS po 1 ml / zvíře). Potom nastala 15 min pauza, ve které byla shromažďována perfuzní kapalina. Provokace alergenem (podnícení) probíhala perfuzi nosní dutiny roztokem ovalbuminu v PBS (10 mg / 1 ovalbuminu v PBS) následujících 60 min a při ní byl ve sběrači frakcí shromažďován perfuzát ve frakcích po 15 min. Celkové množství experimentů na zvíře bylo 5. Vzorky byly centrifugovány a poté byly naneseny na mikrotitrační desky a měřeny fotometrem Digiscan při vlnové délce 620 nm. Hodnoty ze slepých pokusů byly při tom automaticky odečítány. Průběh účinku po 60 min byl spočítán pomocí AUC programu. Účinek substance ze skupiny preparátů byl vypočítán v % proti kontrolám vehikulu.
Zvýšenou mukozální propustnost po provokaci alergenem je třeba hodnotit jako znamená uvolňování mediátorů jako histaminu a leukotrienu. K tomuto fenoménu dochází po kontaktu s antigenem i u alergiků a projevuje se zvětšenou sekrecí kapaliny a ucpáním nosu.
Tabulka 1
Účinek azelastinu a montelukastu samotných a v kombinaci (intraperitoneální aplikace) na nosní mukozální permeabilitu u aktivně senzibilizovaných a topicky provokovaných krys Brown-Norway
| Substance | Dávka (mg/kg, i. p.) | Inhibice v% |
| Azelastin | 0,01 | 11 |
| 0,1 | 39 | |
| 0,3 | 42 | |
| 1 | 47 | |
| Montelukast | 0,1 | 7 |
| 1 | 26 | |
| 3 | 39 | |
| 10 | 44 | |
| 30 | 58 | |
| Azelastin + montelukast | 0,01+0,1 | 40’ |
* p < 0,05
-8CZ 296395 B6
Aplikace azelastinu samotného intraperitoneálně v dávce 0,01 mg/kg způsobuje malou inhibici vaskulámí permeability z 11 %. Montelukast intraperitoneálně v dávce 0,1 mg/kg je se 7% inhibicí rovněž slabě účinný. Kombinované podání azelastinu intraperitoneálně v dávce 0,01 mg/kg a montelukastu intraperitoneálně v dávce 0,1 mg/kg způsobilo více než aditivní inhibici mukozální extravazace plazmy ze 40 % (p < 0,05).
FLAP inhibitor BAY x 1005 inhiboval nazální mukozální permeabilitu v intraperitoneální dávce 0,1 mg/kg o 31 %. 5-LOX inhibitor, AWD 23-115, způsobil v rozsahu intraperitoneálních dávek od 0,03 do 10 mg/kg na dávce závislou inhibici vaskulámí permeability (37 až 54 %).
Tabulka 2
Účinek azelastinu a AWD 23-115 samotných a v kombinaci (topická aplikace vperfuzátu) na nosní mukozální permeabilitu u aktivně senzibilizovaných a topicky provokovaných krys Brown-Norway
| Substance | Koncentrace (pmol/l) | Inhibice v% |
| Azelastin | 0,003 | 3 |
| 0,01 | 40 | |
| 0,03 | 60 | |
| AWD 23-115 | 0,1 | 12 |
| 0,3 | 32 | |
| 1 | 49 | |
| Azelastin + WD 23-115 | 0,003 + 0,1 | 3? |
*p < 0,05
Hi-blokátor histaminu azelastin vykazuje při topické aplikaci již v koncentraci 0,03 pmol/l silnou inhibici mukozální extravazace plazmy. AWD 23-115, inhibitor 5-LOX, potlačuje vaskulámí permeabilitu při 0,3 a 1 pmol/l v závislosti na dávce o 32 % resp. o 49 %. Je-li podáván azelastin při koncentraci 0,003 pmol/l v kombinaci sAWD 23-115 (0,1 pmol/l) činí inhibice mukozální extravazace 31 % (p < 0,05).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
1. Farmaceutický přípravek pro ošetřování alergické a/nebo vazomotorické rinitidy resp.j alergické konjunktivitidy, který je vhodný ktopickému nebo orálnímu podávání jednotlivých| dávek, vyznačený tím, že má následující složky oddělené nebo dohromady:
a) účinné množství azelastinu,
b) účinné množství antagonisty leukotrienu nebo některé z jeho farmaceuticky nezávadnýchj solí, vybraných ze skupiny, kterou tvoří:j bl) antagonista D4-leukotrienu nebo b2) inhibitor 5-lipoxygenázy nebo b3) FLAP-antagonista,
c) obvyklé fyziologicky nezávadné nosiče a/nebo plniva nebo pomocné látky.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že antagonista D4-leukotrienu zahrnuje montelukast, zefirlukast nebo pranlukast.
-9CZ 296395 B6
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že inhibitor 5-lipoxygenázy zahrnuje zileuton, piripost nebo AWD 23-115.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že FLAP-antagonista zahrnuje MK-591, MK-886 nebo Bay x 1005.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že obsahuje 0,001 % až 0,5 % azelastinu.
6. Farmaceutický přípravek podle nároků la3, vyznačený tím, že obsahuje 0,01 % až 5 % komponenty antagonisty leukotrienu D4.
7. Farmaceutický přípravek podle nároků la 4, vyznačený tím, že obsahuje 0,01 % až 5 % komponenty inhibitoru 5-lipoxygenázy.
8. Farmaceutický přípravek podle nároků la 5, vyznačený tím, že obsahuje 0,01 % až 5 % komponenty FLAP-antagonisty.
9. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 a 8 ve formě pro topické podávání.
10. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 a 8 ve formě pro orální podávání.
11. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 a 9 ve formě pro topické podávání jako spreje.
12. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 a 9 ve formě pro topické podávání jako nosní nebo oční kapky.
13. Léčivo pro topické nebo orální podávání s účinkem proti alergické a/nebo vazomotorické rinitidě, resp. alergické konjunktivitidě, vyznačené tím, že má následující složky ve fixní nebo volné kombinaci:
a) účinné množství azelastinu,
b) účinné množství antagonisty leukotrienu nebo některé z jeho farmaceuticky nezávadných solí, vybraných ze skupiny, kterou tvoří:
b 1) antagonista D4-leukotrienu nebo b2) inhibitor 5-lipoxygenázy nebo b3) FLAP-antagonista, jakož i
c) případně obvyklé fyziologicky nezávadné nosiče a/nebo plniva nebo pomocné látky.
14. Léčivo podle nároku 13, vyznačené tím,že obsahuje
- antagonistu leukotrienu D4 zafirlukast, montelukast nebo pranlukast,
- inhibitor 5-lipoxygenázy zileuton, piripost nebo AWD 23-115,
- FLAP-antagonistu MK-591, MK 886 nebo Bay x 1005.
15. Způsob výroby léčiva podle nároku 13 nebo 14, vyznačený tím, že antihistaminikum a antagonista leukotrienu se zpracovávají jednotlivě nebo dohromady, případně s nosiči a/nebo plnivy nebo pomocnými látkami a takto získaná směs se převede do forem vhodných pro podávání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10007203A DE10007203A1 (de) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022700A3 CZ20022700A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ296395B6 true CZ296395B6 (cs) | 2006-03-15 |
Family
ID=7631276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022700A CZ296395B6 (cs) | 2000-02-17 | 2001-02-05 | Nová kombinace nesedativních antihistaminik se substancemi, které ovlivnují pusobení leukotrienu, pro osetrování rinitidy/konjunktivitidy |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6436924B2 (cs) |
| EP (1) | EP1265615B1 (cs) |
| JP (1) | JP5529362B2 (cs) |
| KR (1) | KR100764329B1 (cs) |
| CN (1) | CN1241569C (cs) |
| AR (1) | AR027528A1 (cs) |
| AT (1) | ATE287266T1 (cs) |
| AU (1) | AU781177B2 (cs) |
| BR (1) | BR0108445A (cs) |
| CZ (1) | CZ296395B6 (cs) |
| DE (2) | DE10007203A1 (cs) |
| DK (1) | DK1265615T3 (cs) |
| ES (1) | ES2236189T3 (cs) |
| HK (1) | HK1053792A1 (cs) |
| HU (1) | HU228927B1 (cs) |
| IL (2) | IL151106A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008064A (cs) |
| NO (1) | NO328153B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520470A (cs) |
| PL (1) | PL198357B1 (cs) |
| PT (1) | PT1265615E (cs) |
| RU (1) | RU2292208C2 (cs) |
| SK (1) | SK285990B6 (cs) |
| TW (1) | TWI296525B (cs) |
| UA (1) | UA72587C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001060407A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206575B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2373186A (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
| FR2833493B1 (fr) * | 2001-12-18 | 2005-09-23 | Ioltechnologie Production | Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble |
| AU2003264859A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-19 | Sampad Bhattacharya | Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| EP1579010A4 (en) * | 2002-10-17 | 2010-07-21 | Decode Genetics Ehf | SUSCEPTIBILITY GENE FOR MYOCARDIAL INFARCTION AND METHODS OF TREATMENT |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| WO2005027886A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| WO2004069338A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Schering Corporation | Use of combinations of h1 and h3 histamine receptor antagonists for the preparation of a medicament for the treatment of allergic skin and allergic ocular conditions |
| US20040235807A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Weinrich Karl P. | Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| WO2005030331A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Combination antihistamine medication |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| JP4819699B2 (ja) * | 2004-02-06 | 2011-11-24 | メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト | 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤 |
| JP4700014B2 (ja) * | 2004-02-06 | 2011-06-15 | メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト | 呼吸器系疾患の治療用の抗コリン作用薬及び４型ホスホジエステラーゼの組合せ剤 |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| NZ555501A (en) | 2004-11-24 | 2010-01-29 | Medpointe Healthcare Inc | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| SI1863476T1 (sl) * | 2005-03-16 | 2016-05-31 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Kombinacija antiholinergikov in antagonistov receptorja levkotriena za zdravljenje respiratornih bolezni |
| US7405302B2 (en) * | 2005-10-11 | 2008-07-29 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| CA2632780C (en) * | 2005-12-21 | 2013-11-12 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of r,r-glycopyrrolate, rolipram, and budesonide for the treatment of inflammatory diseases |
| WO2007126865A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-11-08 | Patrin Pharma | Leukotriene antagonists via nasal drug delivery |
| EP2086531A4 (en) | 2006-11-30 | 2009-09-30 | Amira Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS |
| EP2222299B1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-11-23 | Bausch & Lomb Incorporated | Use of levocabastine for modulating generation of pro-inflammatory cytokines |
| CA2754996A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| ES2910374T3 (es) | 2009-03-17 | 2022-05-12 | Nicox Ophthalmics Inc | Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| KR101418404B1 (ko) * | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| CA2906008C (en) | 2013-03-13 | 2019-07-09 | Flatley Discovery Lab, Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| CA2901421A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Bruce Chandler May | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders |
| KR101555908B1 (ko) * | 2013-12-19 | 2015-09-25 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법 |
| AU2015214317B2 (en) | 2014-02-04 | 2020-01-16 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of FLAP inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
| JP2017526728A (ja) | 2014-09-15 | 2017-09-14 | インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド | 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト |
| KR20210123321A (ko) * | 2019-01-11 | 2021-10-13 | 내기스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 류코트리엔 합성 억제제 |
| CN110721189A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-24 | 贵州云峰药业有限公司 | 一种皮肤消毒剂 |
| WO2021158560A1 (en) * | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Topical montelukast formulations |
| CN116284470B (zh) * | 2023-02-15 | 2024-08-02 | 广西中医药大学 | 一种海蛇尾多糖硫酸酯衍生物的制备方法及应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3813384A (en) | 1972-01-17 | 1974-05-28 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof |
| ATE84968T1 (de) | 1987-11-13 | 1993-02-15 | Asta Medica Ag | Azelastin enthaltende arzneimittel zur anwendung in der nase und/oder am auge. |
| ES2044100T4 (es) * | 1988-04-27 | 1996-07-16 | Schering Corp | Ciertas combinaciones de antagonistas del "paf" y antihistaminicos y metodos. |
| ES2257757T3 (es) * | 1992-08-03 | 2006-08-01 | Sepracor Inc. | Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de trastornos alergicos. |
| JPH11504044A (ja) * | 1996-02-08 | 1999-04-06 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 治療方法及び医薬製剤 |
| DE19610882A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| IL131492A0 (en) * | 1997-04-30 | 2001-01-28 | Warner Lambert Co | Topical nasal antiinflammatory compositions |
| US6242179B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-06-05 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human phosphatases |
| IL136461A0 (en) * | 1997-12-23 | 2001-06-14 | Schering Corp | Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine |
| US6194431B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-02-27 | Paul D. Rubin | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors |
-
2000
- 2000-02-17 DE DE10007203A patent/DE10007203A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-05 NZ NZ520470A patent/NZ520470A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 PL PL355818A patent/PL198357B1/pl unknown
- 2001-02-05 PT PT01911591T patent/PT1265615E/pt unknown
- 2001-02-05 AU AU40584/01A patent/AU781177B2/en not_active Ceased
- 2001-02-05 CZ CZ20022700A patent/CZ296395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 HU HU0204079A patent/HU228927B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 SK SK1175-2002A patent/SK285990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 JP JP2001559503A patent/JP5529362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-05 WO PCT/EP2001/001190 patent/WO2001060407A2/de active IP Right Grant
- 2001-02-05 IL IL15110601A patent/IL151106A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-05 RU RU2002123345/15A patent/RU2292208C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 BR BR0108445-3A patent/BR0108445A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 AT AT01911591T patent/ATE287266T1/de active
- 2001-02-05 KR KR1020027010599A patent/KR100764329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 EP EP01911591A patent/EP1265615B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 DE DE50105126T patent/DE50105126D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 ES ES01911591T patent/ES2236189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 DK DK01911591T patent/DK1265615T3/da active
- 2001-02-05 MX MXPA02008064A patent/MXPA02008064A/es active IP Right Grant
- 2001-02-05 CN CNB018050476A patent/CN1241569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 TW TW090103054A patent/TWI296525B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 US US09/784,640 patent/US6436924B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 AR ARP010100731A patent/AR027528A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 UA UA2002097483A patent/UA72587C2/uk unknown
-
2002
- 2002-08-06 IL IL151106A patent/IL151106A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 NO NO20023818A patent/NO328153B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 ZA ZA200206575A patent/ZA200206575B/xx unknown
-
2003
- 2003-08-08 HK HK03105681A patent/HK1053792A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296395B6 (cs) | Nová kombinace nesedativních antihistaminik se substancemi, které ovlivnují pusobení leukotrienu, pro osetrování rinitidy/konjunktivitidy | |
| EP2037927B1 (en) | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases | |
| US20020037297A1 (en) | Process for the topical treatment of rhinitis, conjunctivitis cold, and cold-like and flu symptoms | |
| US20060110449A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20050222102A1 (en) | Treatment of rhinitis with anticholinergics alone or in combination with antihistamines, phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids | |
| CA2337571C (en) | Antihistamine leukotriene combinations | |
| CA2562009A1 (en) | (r,r)-formoterol in combination with other pharmacological agents | |
| AU763979B2 (en) | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors | |
| WO2005063253A1 (ja) | アレルギー症状治療用医薬組成物 | |
| MXPA06008935A (en) | Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids | |
| AU2011236040A1 (en) | (R,R)-Formoterol in combination with other pharmacological agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170205 |