RU2292208C2 - Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита - Google Patents
Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2292208C2 RU2292208C2 RU2002123345/15A RU2002123345A RU2292208C2 RU 2292208 C2 RU2292208 C2 RU 2292208C2 RU 2002123345/15 A RU2002123345/15 A RU 2002123345/15A RU 2002123345 A RU2002123345 A RU 2002123345A RU 2292208 C2 RU2292208 C2 RU 2292208C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leukotriene
- allergic
- antagonist
- azelastine
- dosage form
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims description 23
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 10
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 title description 8
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 title description 6
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract 7
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 31
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 22
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 20
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 13
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 7
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims description 7
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 claims description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims 5
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 abstract 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 14
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 11
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 102100022278 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Human genes 0.000 description 9
- 101710187011 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 9
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- -1 mucolytic drugs Substances 0.000 description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 6
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 5
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 5
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 4
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 4
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 4
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 4
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000003406 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 238000011685 brown norway rat Methods 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 2
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 2
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 11-trans-Leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C\C=C\C=C\[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1Cl WADQOGCINABPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 229930182670 Astin Natural products 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXCOXRCQSNVLRE-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[O-].[Na+].C1CC1 Chemical compound C(C)(=O)[O-].[Na+].C1CC1 MXCOXRCQSNVLRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- 229960004504 chlorhexidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к фармацевтическому препарату и лекарственному средству для местного применения, предназначенному для лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита, содержащему 50-500 мкг азеластина, 100-2000 мкг антагониста лейкотриена, представляющего собой антагонист лейкотриена D4 (монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст) или ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон, пирипост или AWD 23-115) и обычные физиологически приемлемые носители, а также к способу получения указанного лекарственного средства. Заявленное лекарственное средство и фармацевтический препарат характеризуются быстро достигаемым терапевтическим эффектом, сохраняющимся в течение длительного времени, а также высокой терапевтической эффективностью за счет синергетического действия указанной комбинации. 3 н. и 8. з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим не оказывающее седативного действия противогистаминное средство и влияющее на действие лейкотриена соединение, которое может представлять собой антагонист лейкотриена D4, ингибитор 5-липоксигеназы или антагонист активирующего 5-липоксигеназу протеина (FLAP). Такие композиции предназначены для повышения эффективности местного терапевтического лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита. Входящее в состав указанных композиций противогистаминное средство обеспечивает быстрое устранение острых симптомов, проявляющихся в виде эритемы, зуда или отека, а входящие в состав этих композиций антагонисты лейкотриена позволяют эффективно устранять воспаление, являющееся основным фактором, определяющим картину болезни.
Предпосылки создания изобретения
Число аллергических заболеваний во всем мире постоянно возрастает. Результаты проведенных в этом направлении исследований свидетельствуют о том, что во всем мире в среднем 7,5% всех детей и подростков страдают риноконъюнктивитом (сенной насморк в сочетании с проявляющейся на глазах симптоматикой) (Worldwide variation in prevalence of symptoms of astma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC, Lancet, 351, cc. 1225-1332 (1998)). В западноевропейских странах уровень таких заболеваний существенно выше, превышая общемировые показатели примерно на 14% (Annesi-Maesano I. и Oryszczyn M.P., Rhinitis in adolescents, Results of the ISAAC survey. Revue Francaise d'Allergologie et d'lmmunologie Clinique, 38, cc. 283-289 (1998); E. Norrman, L. Nystrom, E. Jonsson и N. Stjernberg: Prevalence and incidence of astma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, cc. 28-35 (1998)).
Интенсивные исследования, проводившиеся в последние годы, позволили установить, что аллергический риноконъюнктивит представляет собой воспалительный процесс и является персистирующей воспалительной реакцией. Хотя гистамин, как и ранее, и рассматривается как наиболее значимый медиатор на ранней фазе и наиболее важный инициатор, провоцирующий проявление таких симптомов, как эритема, чихание, зуд и гиперсекреция (выделения из носа, соответственно слезотечение), тем не менее в таких явлениях, как заложенность носа, секреция и прогрессирование воспаления (например процесс привлечения провоспалительных клеток, усиление клеточной инфильтрации и т.д.), участвуют также другие медиаторы, такие как лейкотриены. В соответствии с этим изменились и цели терапевтического лечения, сместившись от симптоматического терапевтического лечения в сторону дополнительного противовоспалительного терапевтического лечения, целью которого является воздействие на воспалительный процесс, лежащий в основе аллергического заболевания. Гистамин и лейкотриены (LT) высвобождаются на ранней и поздней стадиях аллергии.
Острые симптомы риноконъюнктивита (чихание, эритема, отек, выделения из носа, соответственно слезотечение) можно успешно лечить, в частности, с помощью классических противогистаминных средств первого и второго поколений. Однако такие средства не оказывают практически никакого терапевтического воздействия на являющееся причиной заболевания и постоянно прогрессирующее воспаление. Аллергический ринит (риноконъюнктивит) часто воспринимается и пациентами, и врачами как легкое заболевание, и поэтому его лечению соответственно не уделяется должного внимания. В результате может произойти так называемое изменение "статуса" болезни, т.е. относительно безвредный ринит может перерасти в крайне серьезное заболевание - бронхиальную астму. По этой причине уже на стадии аллергического риноконъюнктивита необходима адекватная и интенсивная его терапия. Только в этом случае можно обеспечить нормальное существование пациентов без жалоб на недомогание и только в этом случае можно предотвратить проявляющееся при определенных условиях опасное для жизни изменение "статуса" болезни.
В результате многочисленных экспериментов на животных и клинических исследований удалось выявить и подтвердить наличие и гистамина, и LTe в носовом секрете (U. Yamasaki, Т. Matsumoto, S. Fukuda, Т. Natayama, H. Nagaya и Y. Ashida, Involment of thromboxane А2 and histamine in experimental allergic rhinitis of guinea pigs, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, cc. 1046 (1997); U. Pipcorn, G. Karlsson и L. Enerbeck, Cellular response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure, J. Allergic Clin. Immunol. 35, с. 234 (1988); В. Volovitz, S.L. Osur, M. Berstein и P.L. Ogra, Leukotriene C4 release in upper respiratory mucosa during natural exposure to ragweed-sensitive children, J. Allergy Clin. Immunol. 82, с. 414 (1988)). Блокада гистаминовых H1-рецепторов позволяет существенно уменьшить проявление определенных симптомов, таких как чихание, эритема, зуд, а также носовая, соответственно глазная гиперсекреция (выделения из носа, слезотечение) (Simons F.E.R. и Simons K.J., Second generation H1-receptor antagonists, Ann. Allergy 66, с. 5 (1991)). Во время острой фазы каждой аллергической реакции вне зависимости от локализации происходит прежде всего дегрануляция, т.е. уменьшение внутриклеточных запасов тучных клеток, соответственно базофильных гранулоцитов. При этом речь идет о процессе, зависящем от вне-, соответственно внутриклеточного содержания кальция.
Гистамин не только действует как медиатор, инициирующий проявление аллергических симптомов, но и вызывает также аллергическое воспаление, влияя на высвобождение цитокинов. По результатам одной из научных работ, заключавшейся в проведении исследований на человеческих конъюнктивальных эпителиальных клетках (глаза), было установлено, что гистамин значительно повышает секрецию интерлейкина IL-8 и фактора GM-CSF (от англ. "granulocyte macrophage colony stimulating factor", гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Такое высвобождение можно предотвратить с помощью антагонистов гистаминовых H1-рецепторов, т.е. подобное действие опосредуется H1-рецепторами (Weiner L.K., Gamashe D.A., Yanni J.M., Histamine-stimulated cytokine secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by H1-antagonist emedastine, Int. Arch. Allergy Immunol. 115, с. 288 (1998)). Помимо этого известно, что аллергическое раздражение приводит не только к высвобождению накопленного внутри клеток гистамина из тучных клеток и базофильных гранулоцитов, но и к синтезу de novo других медиаторов, таких как лейкотриены.
Лейкотриены представляют собой медиаторы, относящиеся к группе эйкозаноидов. Последние являются производными арахидоновой кислоты, представляющей собой жирную кислоту, которая является компонентом мембранных фосфолипидов. Под действием 5-липоксигеназы (5-LOX) из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены. Лишь совсем недавно была выявлена важная роль, которую в патогенезе играют так называемые цистеинил-лейкотриены (цистеинил-LT), к которым относятся LTC4, LTD4 и LTE4. Подавлять активность лейкотриенов можно за счет захвата их рецепторов либо за счет ингибирования их синтеза. Наряду с ингибированием 5-липоксигеназы ингибирование активирующего 5-липоксигеназу протеина (FLAP) также может приводить к снижению уровня синтеза лейкотриенов.
При бронхиальной астме терапевтическое применение находят некоторые из большого разнообразия антагонистов LT, такие как зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и т.д. Из числа 5-LOX-ингибиторов зилейтон уже имеется в продаже. К так называемым FLAP-ингибиторам относятся, например, МК-591 и Ваух1005, которые еще находятся в стадии клинических испытаний.
Результаты многочисленных исследований подтверждают ту роль, которую лейкотриены играют в аллергических заболеваниях. Так, в частности, после аллергенной провокации у страдающих ринитом пациентов как на ранней, так и на поздней стадии заболевания удалось выявить значительное повышение концентрации LT в назальной промывной жидкости (P.S. Creticos, S.P. Peters и N.F. Adkinson, Peptide leukotriene release after challenge in patiens sensitive to ragweed, N. Eng. J. Med. 310, с. 1626 (1984)). Цистеинил-LT могут инициировать гиперсекрецию (выделения из носа, соответственно слезотечение), однако лейкотриены предположительно играют значительно более важную роль в проявлении такого симптома, как заложенность носа.
Инициируемая гистамином заложенность носа проявляется на ранней стадии аллергической реакции и сохраняется лишь в течение нескольких минут, тогда как заложенность, обусловленная лейкотриенами, сохраняется и на поздней стадии, т.е. наблюдается также через 6-8 ч после провокации аллергической реакции. В отличие от гистамина после провокации аллергической реакции с помощью LT не наблюдается чихания и зуда (М. Okuda, Т. Watase, A. Mazewa, C.M. Liu, The role ofleukotrine D4 in allergic rhinitis, Ann. Allergy 60, с. 537 (1988)). Однако провокация с помощью LTD4 приводит к продолжающейся в течение длительного периода времени миграции эозинофильных гранулоцитов, которые преимущественно являются основной причиной аллергического воспаления (Fuijka М. и др., см. выше). Эти так называемые реакции на поздней стадии (например, заложенность носа) можно ослабить с помощью LT-антагонистов, таких как зафирлукаст (A.L. Donelly, Glass М., Minkowitz M.C., Casale Т.В., The leukotriene D4-receptor antagonist ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 151, с. 1734 (1995)) (ICI 204219 = зафирлукаст). Ингибиторы 5-LOX также способны существенно ослаблять аллергические реакции не только в опытах на животных, но и при терапии человека (M.C. Liu, L.M. Dube, J. Lancester и группа сотрудников по исследованию зилейтона, Acute and chronic effects of 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial, J. Allergy Clin. Immunol. 98, с. 859 (1996)).
В настоящее время азеластин является единственным действующим веществом из числа противогистаминных средств, доступным как для системного (в виде таблеток), так и местного (в виде спрея для носа и глазных капель) применения. Благодаря этому такой препарат может использоваться для лечения пациентов с ярко выраженными аллергическими симптомами. Азеластин благодаря его выпуску в различных лекарственных формах позволяет подбирать для каждого пациента индивидуальную схему лечения в зависимости от типа и степени тяжести заболевания и тем самым устранять воспаление, лежащее в основе заболевания.
Среди современных противогистаминных средств азеластин стал первым препаратом, при применении которого в терапевтически приемлемых дозах, соответственно концентрациях наблюдалось ингибирующее действие на синтез лейкотриенов, играющих важную роль в аллергической воспалительной реакции (U. Achterrath-Tuckermann, Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B.A. Peskar, Inhibition of cysteinyl-leukotriene production by azelastine and its biological significance, Agents and actions 24, с. 217 (1988)). Подобное антилейкотриеновое действие азеластина было подтверждено также в контрольных клинических исследованиях на людях, страдающих аллергией (М.Н. Shin, F.M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, M.L. Lichtenstein, M. Naclerio, The effect of azelastine on the early allergic response, Clin. Exp. Allergy 22, с. 289 (1992)). Такое действие позволяет также объяснить клиническую активность азеластина, сравнимую с активностью будезонида, представляющего собой глюкокортикоид (D.Y. Wang, J. Smitz, M. De Waele, P. Clement, Effect of topical applications of budesonide and azelastine on nasal symptoms, eosinophil counts and mediator release in atopic patients after nasal allergen challenge during the pollen season. Int. Arch. Allergy Immunol. 114, с. 185 (1997); H. Gastpar, R. Aurich, U. Petzold, Intranasal treatment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine nasal spray and budesonide nasal aerosol, Arzn. Forsch. - Drug Res. 43, с. 475 (1993)).
Механизм действия, в соответствии с которым азеластин ингибирует синтез LT и высвобождение LT, является уникальным и не известен из литературных источников для других противогистаминных средств. Многие процессы высвобождения протекают, как известно, при повышенном уровне внутриклеточного Са2+, который обусловлен аллергической стимуляцией эффекторных клеток, поскольку внутриклеточный Са2+ инициирует процессы, играющие решающую роль в повышенном синтезе и высвобождении лейкотриенов. Азеластин ингибирует высвобождение внутриклеточного Са2+ (К. Takanaka, Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytes: arachidonate cascade inhibition mechanism, Progress Med. 275 (1987); N. Chand и др.. Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamine secretion by azelastine: Implication for its mechanism of action. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 90, с. 67 (1989); N. Senn и др., Action of azelastine on intracellular Ca2+ in cultured airway smooth muscle, Eur. J. Pharmacol. 205, с. 29 (1991); N. Chang, R.D. Sofia, A novel in vivo inhibitor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism of action: A mini review, J. Asthm. 32, с. 227 (1995)).
Механизм действия антагонистов LT-рецепторов является "простым". Будучи антагонистами рецепторов, они захватывают LT-рецепторы. Вследствие этого высвободившиеся лейкотриены не могут связываться с их рецепторами и проявлять их опосредуемое рецепторами действие.
Предназначенные для интраназального применения комбинированные препараты, содержащие противогистаминное средство, обладающее свойствами ингибитора лейкотриена, в сочетании с соответствующим глюкокортикостероидом и необязательно с противоотечными средствами, противоаллергическими средствами, муколитическими средствами, неопиоидными анальгетиками, ингибиторами липоксигеназы и антагонистами лейкотриеновых рецепторов, описаны в заявке ЕР 0780127 А1 и рекомендованы для лечения аллергического риноконъюнктивита. Совместное действие противогистаминного средства и глюкокортикостероида должно повышать эффективность лечения.
Из заявки WO 98/48839 для лечения ринита путем местного воздействия известно также применение противовоспалительного средства из класса кортикостероидов, к которому для повышения терапевтической эффективности добавляют, например, по меньшей мере одно сосудосуживающее средство, ингибитор лейкотриена, противогистаминное средство, противоаллергическое средство, муколитическое средство, анестетик, антихолинергическое средство или ингибитор нейраминидазы.
Для лечения аллергической астмы путем местного воздействия были предложены, как это известно из заявки WO 98/34611, комбинированные препараты, содержащие дезкарбоэтоксилоратидин, являющийся метаболитом не оказывающего седативного действия противогистаминного средства лоратадина, и антагонист лейкотриена, который может представлять собой антагонист лейкотриена D4, ингибитор 5-липоксигеназы или FLAP-антагонист. Применение дезкарбоэтоксилоратадина должно исключить проявление нежелательных побочных действий лоратадина, а также других не оказывающих седативного действия противогистаминных средств.
У Roquet А. и др. в работе "Combined antagonism of leukotrienes and histamine produces predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics", опубликованной в Am. J. Respir. Crit. Care Med., 155, cc. 1856-1863 (1997), описано исследование действия лоратадина, антагониста лейкотриена зафирлукаста и комбинации обоих действующих веществ при пероральном применении для лечения астматиков с индуцированными аллергеном заболеваниями дыхательных путей.
Из заявки WO 97/28797, в основу которой были положены результаты исследований, проводившихся фирмой Merck & Co., известна далее возможность перорального или парентерального применения лоратадина для лечения астмы, аллергии и воспалений в сочетании с пятью антагонистами лейкотриена, выбранными из числа монтелукаста, зафирлукаста, пранлукаста, 1-(((R-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенилфенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метил)циклопропанацетата натрия и 1-(((1-(R)-(3-(2-(2,3-дихлортиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусной кислоты.
Вследствие многочисленных побочных действий, которые оказывают рассмотренные выше препараты, их недостаточной терапевтической эффективности, а также их отчасти неспецифического терапевтического действия продолжает существовать необходимость в более эффективных и безопасных комбинированных препаратах для лечения аллергического ринита/конъюнктивита. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые комбинированные препараты, соответственно комбинации действующих веществ для лечения аллергического ринита/конъюнктивита.
Описание изобретения
В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические комбинации действующих веществ, допускающие не только их местное, но и пероральное применение при аллергическом и/или вазомоторном рините или аллергическом конъюнктивите, при этом такие комбинации состоят из эффективного количества не оказывающего седативного действия противогистаминного средства, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно из азеластина, но могут также состоять, например, из левокабастина, цетиризина, фексофенадина, мизоластина, астемизола, в сочетании с влияющим на действие лейкотриена антагонистом лейкотриена D4, таким как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо с ингибитором 5-липоксигеназы, таким как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115 (дигидрохлорид 1-[4-хинолин-2-илметокси)бензил]-5-метокси-1Н-индазол-3-ола), либо с FLAP-антагонистом, таким как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005, а также необязательно с дополнительными фармацевтически приемлемыми для этой цели носителями и/или наполнителями либо вспомогательными веществами.
В настоящем изобретении предлагается также способ профилактики и лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита у млекопитающих, заключающийся в местном или пероральном применении эффективного количества комбинации действующих веществ, которая состоит из не обладающего седативным действием противогистаминного средства, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно из азеластина, но может также состоять, например, из левокабастина, цетиризина, фексофенадина, мизоластина, астемизола, в сочетании с влияющим на действие лейкотриена антагонистом лейкотриена D4, таким как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо с ингибитором 5-липоксигеназы, таким как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115, либо с FLAP-антагонистом, таким как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005. При этом отдельные компоненты можно применять одновременно, последовательно или раздельно.
В настоящем изобретении предлагаются также пригодные для удобного местного или перорального применения и содержащие разовую дозу лекарственные формы, например, в виде спрея или капель либо таблеток, которые содержат не оказывающее седативного действия противогистаминное средство, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно содержат азеластин, но могут также содержать, например, левокабастин, цетиризин, фексофенадин, мизоластин, астемизол, в сочетании с влияющим на действие лейкотриена антагонистом лейкотриена D4, таким как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо с ингибитором 5-липоксигеназы, таким как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115, либо с FLAP-антагонистом, таким как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005.
Новую комбинацию действующих веществ, к которым относятся не оказывающее седативного действия противогистаминное средство, за исключением соединений из класса лоратадинов, предпочтительно азеластин, но могут также относиться, например, левокабастин, цетиризин, фексофенадин, мизоластин, астемизол, и влияющий на действие лейкотриена антагонист лейкотриена D4, такой как монтелукаст, зафирлукаст, соответственно пранлукаст, либо ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилейтон, пирипост, соответственно AWD 23-115, либо FLAP-антагонист, такой как МК-591, МК-886, соответственно Bay x 1005, и которые могут быть представлены также в виде их фармацевтически приемлемых солей, согласно изобретению можно применять местно (интраназально или интраокулярно) или перорально в виде препарата фиксированного состава либо каждый из компонентов можно применять по отдельности одновременно, последовательно или независимо друг от друга. Если каждый из компонентов используется в виде отдельной композиции, то такие композиции необходимо взаимно согласовывать, а сами эти композиции должны содержать соответствующие действующие вещества в стандартной дозе в таких же количествах и соответствующих массовых соотношениях, в которых они могут присутствовать в комбинации.
Предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ характеризуется не только быстро проявляющимся действием, но и высокой терапевтической эффективностью, обусловленной ярко выраженным противовоспалительным действием, поскольку механизмы действия указанных действующих веществ взаимно дополняют друг друга и обладают также сходными фармакокинетическими характеристиками. Сохраняющееся в течение длительного периода времени терапевтическое действие позволяет применять комбинацию действующих веществ лишь дважды в день. Когда действующие вещества, соответственно компоненты представлены в виде комбинированного препарата фиксированного состава, существенно упрощается их применение пациентом, поскольку оба действующих вещества входят в состав одной таблетки, соответственно содержатся в одной емкости.
Концентрация противогистаминного компонента может составлять согласно изобретению от 0,001 до 0,5%.
Концентрация антагонистов лейкотриена в комбинации может составлять от 0,01 до 5%.
Предпочтительные концентрации составляют от 0,05 до 0,2% для противогистаминного компонента и от 0,5 до 2% для антагониста лейкотриена.
Предписанная схема дозировки может предусматривать одно- или двукратное применение действующих веществ в день. Разовая доза противогистаминного средства при местном применении составляет от 50 до 500 мкг, предпочтительно от 200 до 400 мкг. Доза антагониста лейкотриена D4 при местном применении составляет от 100 до 2000 мкг, предпочтительно от 200 до 1000 мкг. Ингибиторы 5-LOX, соответственно FLAP применяют в дозах от 50 до 2000 мкг, предпочтительно от 200 до 1000 мкг.
Доза противогистаминного средства (например, азеластина) составляет от 0,5 до 16 мг в день, предпочтительно от 2 до 8 мг в день. Разовая доза антагониста лейкотриена D4 (например, монтелукаста) составляет от 1 до 50 мг в день, предпочтительно от 5 до 10 мг в день. При пероральном применении доза ингибитора 5-LOX, например зилейтона, составляет от 1 до 6 г в день, предпочтительно от 0,6 до 2 г в день. Доза ингибитора FLAP составляет от 50 до 2000 мг в день, предпочтительно от 100 до 500 мг в день.
Указанные соединения, т.е. противогистаминные средства и антагонисты лейкотриена, и способы их получения известны.
Действующие вещества перерабатывают в фармацевтические и галеновы формы по общепринятым стандартным методам, при этом предпочтительно на основе противогистаминного средства и антагониста лейкотриена, используемыми индивидуально или в сочетании между собой, приготавливают смесь, необязательно смешивая их с носителями и/или наполнителями или вспомогательными веществами, и полученную таким путем смесь перерабатывают в соответствующие лекарственные формы.
Действующие вещества применяют перорально или местно в виде смеси, содержащей обычные фармацевтические наполнители, эксципиенты или носители.
Для перорального или местного применения можно использовать препараты в виде различных фармацевтически приемлемых лекарственных форм, например спреев для носа, капель для носа, глазных капель, таблеток, капсул или гранул. Помимо действующих веществ в состав предлагаемых в изобретении композиций дополнительно могут входить различные общепринятые для лекарственных форм компоненты, такие как противомикробные консерванты, средства для регулирования осмомолярности, загустители, эксципиенты для регулирования значения рН или буферные системы.
К числу противомикробных консервантов относятся, например, бензалконийхлорид, цетилпиридинийхлорид или -бромид, хлорбутанол, хлоргексидинацетат, гидрохлорид хлоргексидина, глюконат хлоргексидина, хлоркрезол, метилпарабен, пропилпарабен, феноксиэтанол, соли фенилртути, сорбиновая кислота и тиомерсал. Для консервации предпочтительно применять эдетат натрия в сочетании с бензалконийхлоридом. Эдетат натрия применяют при этом в концентрации от 0,05 до 0,1%, а бензалконийхлорид - в концентрации от 0,005 до 0,05%.
В качестве эксципиентов, пригодных для регулирования тоничности и осмомолярности, можно применять хлорид натрия, хлорид калия, маннит, глюкозу, сорбит, глицерин или пропиленгликоль в концентрациях приблизительно от 0,1 до 10%.
Часто композиции содержат загуститель, предназначенный для повышения вязкости, а также для увеличения продолжительности и эффективности контакта между лекарственным веществом и тканью организма. К подобным загустителям относятся метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиакрилат, полиакриламид, декстран, геллановая камедь, полоксамер или ацетат-фталат целлюлозы.
Помимо этого в состав предлагаемых в изобретении композиций могут входить фармацевтически приемлемые буферные субстанции, что позволяет устанавливать значение рН приблизительно на 4-8, предпочтительно на 5,5-7,5, и поддерживать это значение в указанных пределах. Подобными буферными субстанциями являются цитрат, фосфат, трометамин, глицин, борат или ацетат. Эти буферные субстанции могут представлять собой также производные таких веществ, как лимонная кислота, первичный или вторичный фосфат натрия, глицин, борная кислота, тетраборат натрия, уксусная кислота и ацетат натрия. Для регулирования значения рН можно применять и другие эксципиенты, такие как соляная кислота или гидроксид натрия.
Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах.
| Пример 1 Спрей для носа или капли для носа, содержащие азеластина гидрохлорид (0.1%) |
|
| Азеластина гидрохлорид | 0,1000 г |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 0,1000 г |
| Эдетат натрия | 0,0500 г |
| Бензалконийхлорид | 0,0125 г |
| Гидроксид натрия | q.s. до рН 6,0 |
| 70%-ный раствор сорбита | 6,6666 г |
| Очищенная вода | до 100 мл |
Приготовление раствора
В соответствующую емкость с мешалкой заливают примерно 45 кг очищенной воды. Затем в эту воду последовательно добавляют действующее вещество, гидроксипропилметилцеллюлозу, эдетат натрия, бензалконийхлорид и раствор сорбита и растворяют при перемешивании. Объем полученного раствора доводят добавлением очищенной воды до 49,5 л. Значение рН раствора устанавливают на 6,0 с помощью 1 н. раствора едкого натра. Добавлением очищенной воды конечный объем доводят до 50,0 л и перемешивают. Раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм и расфасовывают в склянки.
| Пример 2 Суспензия для спрея для носа или капель для носа, содержащая монтелукаст (1%) |
|
| Монтелукаст | 1,0000 г |
| Авицел RC 591 | 1,1000 г |
| Полисорбат 80 | 0,1000 г |
| 70%-ный раствор сорбита | 6,0000 г |
| Эдетат натрия | 0,0500 г |
| Бензалконийхлорид | 0,0200 г |
| Очищенная вода | до 100 мл |
Приготовление
В соответствующую емкость с мешалкой, снабженную гомогенизатором, заливают 45 кг очищенной воды и затем при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют с авицелом RC 591. После этого при перемешивании последовательно растворяют полисорбат 80, раствор сорбита, эдетат натрия и бензалконийхлорид. Далее добавляют действующее вещество монтелукаст и при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют до образования однородной суспензии. После этого добавлением очищенной воды конечный объем доводят 50 л и смесь продолжают гомогенизировать. Затем суспензию вакуумируют для удаления образовавшихся воздушных пузырьков. В завершение полученную суспензию расфасовывают в склянки.
| Пример 3 Спрей для носа, соответственно капли для носа, содержащие азеластина гидрохлорид (0,1%-ный раствор) и монтелукаст (1%-ная суспензия) |
|
| Монтелукаст | 1,0000 г |
| Азеластина гидрохлорид | 0,1000 г |
| Авицел RC 591 | 1,1000 г |
| Полисорбат 80 | 0,1000 г |
| 70%-ный раствор сорбита | 6,0000 г |
| Эдетат натрия | 0,0500 г |
| Бензалконийхлорид | 0,0200 г |
| Очищенная вода | до 100 мл |
Приготовление
В емкость с мешалкой, снабженную гомогенизатором, заливают 45 кг очищенной воды и затем при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют с авицелом RC 591. После этого при перемешивании последовательно растворяют действующее вещество азеластина гидрохлорид, а также вспомогательные вещества полисорбат 80, раствор сорбита, эдетат натрия и бензалконийхлорид. Далее добавляют действующее вещество монтелукаст и при высокоскоростном вращении мешалки гомогенизируют до образования однородной суспензии. После этого добавлением очищенной воды конечный объем доводят 50 л и смесь продолжают гомогенизировать. Затем суспензию вакуумируют для удаления образовавшихся воздушных пузырьков. В завершение полученную суспензию расфасовывают в склянки.
Спектры действия некоторых противогистаминных средств и LT-антагонистов, соответственно ингибиторов 5-LOX и FLAP позволяют сделать вывод о том, что комбинация обоих соединений проявляет синергетическое действие в отношении симптомов аллергического риноконъюнктивита.
Действие азеластина и монтелукаста по отдельности и в их комбинации оценивали в описанном ниже фармакологическом исследовании в опытах с использованием модели ринита на серых крысах линии Brown-Norway (кининоген-дефектные крысы). Крыс линии Brown-Norway активно сенсибилизировали в течение двух последовательных дней путем двукратной внутрибрюшинной (в.б.) инъекции суспензии, содержащей овальбумин и гидроксид алюминия в физиологическом соляном растворе. Через три недели после сенсибилизации животным, наркотизированным натрийтиопенталом, в трахею вводили катетер в ортоградном направлении для поддержания их дыхания, а для перфузии полостей носа через трахею в ретроградном направлении вводили еще один катетер, который пропускали до внутреннего отверстия хоан и фиксировали в таком положении. Благодаря этому носовой перфузат мог вытекать по каплям через ноздри и скапливаться в сборнике фракций. Тестируемые соединения либо взмучивали в тилозе (монтелукаст), либо растворяли в физиологическом соляном растворе (азеластин) и путем внутрибрюшинной инъекции вводили животным за 60 мин до аллергенной провокации. Для вымывания слизи из носа через полость носа в течение 30 мин с помощью роликового насоса перфундировали ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) (скорость перфузии 0,5 мл/мин). При местном применении тестируемые соединения добавляли к перфузату в определенных молярных концентрациях и раствор перфундировали через нос в течение 30 мин до аллергенной провокации. После этого в яремную вену путем инъекции в качестве маркера для плазмы вводили эванс голубой (по 1 мл/особь 1%-ного раствора в ЗФР). Во время последующей 15-минутной паузы собирали перфузионную жидкость. Далее путем 60-минутной перфузии полости носа раствором овальбумина в ЗФР (10 мг/мл овальбумина в ЗФР), в ходе которой перфузат собирали в сборник фракций в виде накопленных в течение 15 мин фракций, провоцировали аллергическую реакцию (провокационная проба). В общей сложности для каждого животного отбирали по 5 образцов. Образцы центрифугировали и затем переносили в титрационные микропланшеты и с помощью фотометра типа Digiscan проводили измерения при длине волны 620 нм. При этом автоматически вычитали значения, полученные в контрольном опыте. Характеристику, отражающую изменение действия в течение 60 мин, рассчитывали с помощью программы для вычисления площади под кривой (AUC). Воздействие тестируемыми препаратами на животных выражали в% по отношению к контрольной группе животных, обработанных только носителем.
Повышенную проницаемость слизистой оболочки после аллергенной провокации следует рассматривать как признак, указывающий на высвобождение медиаторов, таких как гистамин и лейкотриен. Подобное явление встречается также у аллергиков после контакта с антигеном и проявляется в повышенной секреции жидкости и закупорке носа.
| Таблица 1: Воздействие азеластина и монтелукаста по отдельности и в комбинации (внутрибрюшинное введение) на проницаемость слизистой оболочки носа у активно сенсибилизированных крыс линии Brown-Norway, подвергнутых местной провокации |
||
| Соединение | Доза (мг/кг, в.б.) | Ингибирующее действие в% |
| Азеластин | 0,01 | 11 |
| 0,1 | 39 | |
| 0,3 | 42 | |
| 1 | 47 | |
| Монтелукаст | 0,1 | 7 |
| 1 | 26 | |
| 3 | 39 | |
| 10 | 44 | |
| 30 | 58 | |
| Азеластин + монтелукаст | 0,01 + 0,1 |
40* |
*р<0,05
Азеластин при его индивидуальном введении в.б. в дозе 0,01 мг/кг оказывал слабое ингибирующее действие на проницаемость сосудов, составившее 11%. Монтелукаст при его введении в.б. в дозе 0,1 мг/кг также оказывал слабое ингибирующее действие, составившее 7%. Однако при комбинированном внутрибрюшинном введении азеластина в дозе 0,01 мг/кг и монтелукаста в дозе 0,1 мг/кг наблюдалось сверхаддитивное ингибирующее действие на транссудацию плазмы через слизистую оболочку, составившее 40% (р<0,05).
Bay × 1005, представляющий собой ингибитор FLAP, при его введении в.б. в дозе 0,1 мг/кг ингибировал проницаемость слизистой оболочки носа на 31%. AWD 23-115, представляющий собой ингибитор 5-LOX, при его введении в.б. в интервале доз от 0,03 до 10 мг/кг вызывал зависящее от дозы ингибирующее действие (37-54%) на проницаемость сосудов.
| Таблица 2: Воздействие азеластина и AWD 23-115 по отдельности и в комбинации (местное применение в перфузате) на проницаемость слизистой оболочки носа у активно сенсибилизированных крыс линии Brown Norway, подвергнутых местной провокации |
||
| Соединение | Концентрация (мкмоль/л) | Ингибирующее действие в% |
| Азеластин | 0,003 | 3 |
| 0,01 | 40 | |
| 0,03 | 60 | |
| AWD 23-115 | 0,1 | 12 |
| 0,3 | 32 | |
| 1 | 49 | |
| Азеластин + AWD 23-115 | 0,003 +0,1 |
31* |
*р<0,05
Азеластин, являющийся блокатором гистамина H1, оказывал выраженное ингибирующее действие на транссудацию плазмы через слизистую оболочку при его местном применении уже в концентрациях от 0,003 до 0,03 мкмоль/л. AWD 23-115, являющийся ингибитором 5-LOX, при его применении в концентрациях 0,3 и 1 мкмоль/л ингибировал проницаемость сосудов в зависимости от дозы на 32% и 49% соответственно. При применении азеластина в концентрации 0,003 мкмоль/л в сочетании с AWD 23-115 (0,1 мкмоль/л) ингибирующее действие на транссудацию через слизистую оболочку составило 31% (р<0,05).
Claims (11)
1. Фармацевтический препарат для лечения аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита, пригодный для местного или перорального применения в разовых дозах и содержащий следующие компоненты:
а) от 50 до 500 мкг азеластина,
б) от 100 до 2000 мкг антагониста лейкотриена или одной из его фармацевтически приемлемых солей из группы, включающей
б1) антагонист лейкотриена D4, представляющий собой монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст, и
б2) ингибитор 5-липоксигеназы, представляющий собой зилейтон, пирипост или AWD 23-115, и
в) обычные физиологически приемлемые носители и/или наполнители или вспомогательные вещества.
2. Фармацевтический препарат по п.1 в виде лекарственной формы для местного применения.
3. Фармацевтический препарат по п.1 в виде лекарственной формы для перорального применения.
4. Фармацевтический препарат по п.1 или 2 в виде лекарственной формы для местного применения, представляющей собой спрей.
5. Фармацевтический препарат по п.1 или 2 в виде лекарственной формы для местного применения, представляющей собой капли для носа или глазные капли.
6. Лекарственное средство для местного или перорального применения, эффективное против аллергического и/или вазомоторного ринита, соответственно аллергического конъюнктивита и содержащее следующие компоненты:
а) от 0,001 до 0,5% азеластина,
б) от 0,01 до 5% антагониста лейкотриена или одной из его фармацевтически приемлемых солей из группы, включающей
б1) антагонист лейкотриена D4, представляющий собой зафирлукаст, монтелукаст или пранлукаст, и
б2) ингибитор 5-липоксигеназы, представляющий собой зилейтон, пирипост или AWD 23-115, и
в) необязательно обычные физиологически приемлемые носители и/или наполнители или вспомогательные вещества.
7. Лекарственное средство по п.6 в виде лекарственной формы для местного применения.
8. Лекарственное средство по п.6 в виде лекарственной формы для перорального применения.
9. Лекарственное средство по п.6 или 7 в виде лекарственной формы для местного применения, представляющей собой спрей.
10. Лекарственное средство по п.6 или 7 в виде лекарственной формы для местного применения, представляющей собой капли для носа или глазные капли.
11. Способ получения лекарственного средства по пп.6-10, отличающийся тем, что противогистаминное средство и антагонист лейкотриена подвергают переработке по отдельности или совместно, необязательно совместно с носителями и/или наполнителями или вспомогательными веществами, затем приготавливают на их основе смесь, которую переводят в соответствующую лекарственную форму.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10007203A DE10007203A1 (de) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis |
| DE10007203.8 | 2000-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002123345A RU2002123345A (ru) | 2004-03-20 |
| RU2292208C2 true RU2292208C2 (ru) | 2007-01-27 |
Family
ID=7631276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002123345/15A RU2292208C2 (ru) | 2000-02-17 | 2001-02-05 | Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6436924B2 (ru) |
| EP (1) | EP1265615B1 (ru) |
| JP (1) | JP5529362B2 (ru) |
| KR (1) | KR100764329B1 (ru) |
| CN (1) | CN1241569C (ru) |
| AR (1) | AR027528A1 (ru) |
| AT (1) | ATE287266T1 (ru) |
| AU (1) | AU781177B2 (ru) |
| BR (1) | BR0108445A (ru) |
| CZ (1) | CZ296395B6 (ru) |
| DE (2) | DE10007203A1 (ru) |
| DK (1) | DK1265615T3 (ru) |
| ES (1) | ES2236189T3 (ru) |
| HK (1) | HK1053792A1 (ru) |
| HU (1) | HU228927B1 (ru) |
| IL (2) | IL151106A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02008064A (ru) |
| NO (1) | NO328153B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ520470A (ru) |
| PL (1) | PL198357B1 (ru) |
| PT (1) | PT1265615E (ru) |
| RU (1) | RU2292208C2 (ru) |
| SK (1) | SK285990B6 (ru) |
| TW (1) | TWI296525B (ru) |
| UA (1) | UA72587C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001060407A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200206575B (ru) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2373186A (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
| FR2833493B1 (fr) * | 2001-12-18 | 2005-09-23 | Ioltechnologie Production | Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble |
| WO2003101434A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-11 | Sampad Bhattacharya | Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| EP1579010A4 (en) * | 2002-10-17 | 2010-07-21 | Decode Genetics Ehf | SUSCEPTIBILITY GENE FOR MYOCARDIAL INFARCTION AND METHODS OF TREATMENT |
| US20040198743A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-10-07 | Schering Corporation | Methods for treating allergic skin and allergic ocular conditions using combinations of histamine receptor antagonists |
| US20040235807A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Weinrich Karl P. | Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea |
| US20050272051A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-12-08 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| WO2005030331A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Combination antihistamine medication |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| CA2550848C (en) * | 2004-02-06 | 2013-02-26 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases |
| SI1713473T1 (sl) * | 2004-02-06 | 2013-06-28 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| KR20070104884A (ko) | 2004-11-24 | 2007-10-29 | 메드포인트 헬쓰케어 인크. | 아젤라스틴을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 |
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| SI1863476T1 (sl) * | 2005-03-16 | 2016-05-31 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Kombinacija antiholinergikov in antagonistov receptorja levkotriena za zdravljenje respiratornih bolezni |
| US7405302B2 (en) * | 2005-10-11 | 2008-07-29 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| SI1971369T1 (sl) | 2005-12-21 | 2009-12-31 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Kombinacija R,R-glikopirolata,roliprama in budezonida za zdravljenje vnetnih bolezni |
| WO2007126865A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-11-08 | Patrin Pharma | Leukotriene antagonists via nasal drug delivery |
| EP2086531A4 (en) | 2006-11-30 | 2009-09-30 | Amira Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS |
| WO2009067317A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Bausch & Lomb Incorporated | Use of levocabastine for modulating generation of pro- inflammatory cytokines |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| EP3943069A1 (en) | 2009-03-17 | 2022-01-26 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| CA2754996A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of ketotifen and methods of use |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| KR101418404B1 (ko) * | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| MX365950B (es) | 2013-03-13 | 2019-06-19 | Flatley Discovery Lab Llc | Compuestos de piridazinona y metodos para el tratamiento de la fibrosis quistica. |
| CA2901421A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Bruce Chandler May | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of autoimmune disorders |
| KR101555908B1 (ko) * | 2013-12-19 | 2015-09-25 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법 |
| ES2878405T3 (es) | 2014-02-04 | 2021-11-18 | Bioscience Pharma Partners Llc | Uso de inhibidores de flap para reducir la lesión mediada por neuroinflamación en el sistema nervioso central |
| JP2017526728A (ja) | 2014-09-15 | 2017-09-14 | インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド | 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト |
| JP2022517316A (ja) * | 2019-01-11 | 2022-03-08 | ネイジス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ロイコトリエン合成阻害剤 |
| CN110721189A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-24 | 贵州云峰药业有限公司 | 一种皮肤消毒剂 |
| JP7314421B2 (ja) | 2020-02-03 | 2023-07-25 | タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | 局所用モンテルカスト製剤 |
| CN116284470B (zh) * | 2023-02-15 | 2024-08-02 | 广西中医药大学 | 一种海蛇尾多糖硫酸酯衍生物的制备方法及应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3813384A (en) | 1972-01-17 | 1974-05-28 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof |
| ES2053678T3 (es) | 1987-11-13 | 1994-08-01 | Asta Medica Ag | Procedimiento para preparar un medicamento con contenido de azelastina para la aplicacion nasal y/u ocular. |
| EP0345931B1 (en) * | 1988-04-27 | 1993-01-20 | Schering Corporation | Certain paf antagonist/antihistamine combinations and methods |
| ATE363283T1 (de) * | 1992-08-03 | 2007-06-15 | Sepracor Inc | Terfenadin-carboxylat und die behandlung von hautreizung |
| CA2245162A1 (en) * | 1996-02-08 | 1997-08-14 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment and pharmaceutical composition |
| DE19610882A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| JP2001524108A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-11-27 | ワーナー−ランバート・カンパニー | 局所経鼻抗炎症組成物 |
| US6242179B1 (en) * | 1997-12-17 | 2001-06-05 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human phosphatases |
| IL136461A0 (en) * | 1997-12-23 | 2001-06-14 | Schering Corp | Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine |
| US6194431B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-02-27 | Paul D. Rubin | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors |
-
2000
- 2000-02-17 DE DE10007203A patent/DE10007203A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-05 KR KR1020027010599A patent/KR100764329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 PT PT01911591T patent/PT1265615E/pt unknown
- 2001-02-05 RU RU2002123345/15A patent/RU2292208C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 PL PL355818A patent/PL198357B1/pl unknown
- 2001-02-05 JP JP2001559503A patent/JP5529362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-05 NZ NZ520470A patent/NZ520470A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 HU HU0204079A patent/HU228927B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 IL IL15110601A patent/IL151106A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-05 CN CNB018050476A patent/CN1241569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-05 EP EP01911591A patent/EP1265615B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 BR BR0108445-3A patent/BR0108445A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 MX MXPA02008064A patent/MXPA02008064A/es active IP Right Grant
- 2001-02-05 AU AU40584/01A patent/AU781177B2/en not_active Ceased
- 2001-02-05 WO PCT/EP2001/001190 patent/WO2001060407A2/de active IP Right Grant
- 2001-02-05 DE DE50105126T patent/DE50105126D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 ES ES01911591T patent/ES2236189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 CZ CZ20022700A patent/CZ296395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 DK DK01911591T patent/DK1265615T3/da active
- 2001-02-05 AT AT01911591T patent/ATE287266T1/de active
- 2001-02-05 SK SK1175-2002A patent/SK285990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 TW TW090103054A patent/TWI296525B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 US US09/784,640 patent/US6436924B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 AR ARP010100731A patent/AR027528A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 UA UA2002097483A patent/UA72587C2/ru unknown
-
2002
- 2002-08-06 IL IL151106A patent/IL151106A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 NO NO20023818A patent/NO328153B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 ZA ZA200206575A patent/ZA200206575B/xx unknown
-
2003
- 2003-08-08 HK HK03105681A patent/HK1053792A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BACHERT С., LANGE В. Histamin und Leukotriene bei der allergischen Rhinitis.- Allergologie, Jan.22, Nr 8, 1999, с.492-507. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2292208C2 (ru) | Новая комбинация не оказывающих седативного действия противогистаминных средств с соединениями, влияющими на действие лейкотриена, для лечения ринита/конъюнктивита | |
| KR100296954B1 (ko) | 신규의항알러지항염증조성물 | |
| JP2001517639A (ja) | 鼻炎／結膜炎および感冒、感冒に似た症状および／または流行性感冒の症状を局所的に治療するための、鎮静作用を有しない抗ヒスタミンおよびα−アドレナリン作動薬を含む組合せ物の使用 | |
| JP5524438B2 (ja) | ロテプレドノールと抗ヒスタミン薬の新規な組み合わせ物 | |
| US20050222102A1 (en) | Treatment of rhinitis with anticholinergics alone or in combination with antihistamines, phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids | |
| TW201206936A (en) | Methods and compositions for the treatment of allergy | |
| TW201442710A (zh) | 用以避免或治療乾眼症之含瑞巴派特或其前藥之口服藥物組成 | |
| EP1005865A1 (en) | A anti-allergy anti-inflammatory composition comprising nimesulide and cetirizine | |
| CA2337571C (en) | Antihistamine leukotriene combinations | |
| Meltzer | Pharmacological treatment options for allergic rhinitis and asthma. | |
| WO2010038240A9 (en) | Pharmaceutical composition comprising nimesulide and levocetirizine | |
| WO2005063253A1 (ja) | アレルギー症状治療用医薬組成物 | |
| JP2002322060A (ja) | 粘膜適用組成物 | |
| MXPA06008935A (en) | Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids | |
| JP2005539058A (ja) | 選択的なホスホジエステラーゼ４−阻害物質による非アレルギー性鼻炎の治療 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170206 |