NO328153B1 - Farmasoytisk preparat for behandling av allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt, medikament for topisk eller oral administrering, samt fremgangsmate for fremstilling av medikament. - Google Patents
Farmasoytisk preparat for behandling av allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt, medikament for topisk eller oral administrering, samt fremgangsmate for fremstilling av medikament. Download PDFInfo
- Publication number
- NO328153B1 NO328153B1 NO20023818A NO20023818A NO328153B1 NO 328153 B1 NO328153 B1 NO 328153B1 NO 20023818 A NO20023818 A NO 20023818A NO 20023818 A NO20023818 A NO 20023818A NO 328153 B1 NO328153 B1 NO 328153B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antagonist
- leukotriene
- allergic
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- Prior art date
Links
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 16
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 title claims description 14
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 title claims description 13
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 title claims description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 11
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims description 26
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 25
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 20
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 14
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 11
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 claims description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims description 6
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 17
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 16
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102100022278 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Human genes 0.000 description 9
- 101710187011 Arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein Proteins 0.000 description 9
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 6
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 5
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003406 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 4
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- -1 cysteinyl leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 4
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 4
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 4
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 2
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 2
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 11-trans-Leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C\C=C\C=C\[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-CCHJCNDSSA-N 0.000 description 1
- JZSGUHOEDURCFC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(OCCl)=C1 JZSGUHOEDURCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WJLVQTJZDCGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N Leukotriene C4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(NC(=O)CCC(N)C(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)C(O)CCCC(=O)O GWNVDXQDILPJIG-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 125000002250 eicosanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000004096 non-sedating histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske preparater som inneholder et ikke-beroligende antihistamin og en forbindelse som påvirker leukotrienvirkning som kan være en leukotrien-Dzt-antagonist, en 5-lipooksygenaseinhibitor, eller en 5-lipooksygenaseaktiverende protein (FLAP)-antagonist.
Kombinasjonene tjener til å forbedre den lokale terapien av allergi og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt.
Antihistaminene tilveiebringer den raske elimineringen av de akutte symptomer som åpenbares som rødming, kløe eller opphovning, mens betennelsen som ligger bak syndromet med hell kontrolleres ved anvendelse av leukotrienantagonistene inneholdt i kombinasjonen.
Kjent teknikk
Antallet allergiske sykdommer øker i stor grad over hele verden. Studier har vist at et gjennomsnitt på 7,5 % av alle barn og voksne i hele verden lider av rhinokonjunktivitt (høysnue kombinert med øyesymptomatologi) ("Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjungtivitis and atopic eczema": 1SAAC, Lancet, 351, 1225-1332, 1998). I vesteuropeiske land er den alminnelige forekomsten på omtrent 14 % markert høyere (Annesi-Maesano, 1. and Oryszczyn, M.P.: "Rhinitis in adolescents", Results of the ISA AC survey, Revue Francaise d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, 38, 283-289, 1998; Norrman, E., L. Nystrom, E. Jonsson and N. Stjernberg: "Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers", European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, 28-35, 1998).
De intensive forskningsaktiviteter i de siste år har ledet til erkjennelsen om at allergisk rhinokonjunktivitt er en betennelsesprosess i betydningen av en langvarig inflammatorisk reaksjon. Mens histamin fortsatt anses som den viktigste mediatoren i den tidlige fase og som den viktigste utløsende faktor for symptomene slik som rødming, nysing, kløe og hypersekresjon (rhinorrhea og lakrimasjon), er ytterligere mediatorer slik som leukotrienene involvert i den nasale obstruksjon, sekresjon og i utviklingen av betennelsen (for eksempel tiltrekking av de proinflammatoriske celler, befordring av cellulær infiltrering osv.). Målet med terapien har følgelig blitt forskjøvet fra symptomatisk terapi til en ytterligere antiinflammatorisk terapi ved påvirkning av betennelsen som ligger bak de allergiske sykdommer. Både histamin og leukotriener (LT'er) frigjøres i allergiens tidlige fase og sene fase.
De akutte symptomer (kløe, rødming, opphovning, rhinorrhea og lakrimasjon) ved rhinokonjunktivitt kan lett kontrolleres inter alia ved hjelp av klassiske antihistaminer av første og andre generasjon. Imidlertid har de strengt tatt ikke hatt en terapeutisk relevant påvirkning på betennelsen som ligger bak sykdommen og alltid er progressiv. Den allergiske rhinitten (rhinokonjunktivitt) er ofte ansett både av pasientene og av legen som en triviell sykdom og følgelig behandles den ikke tilstrekkelig. Som et resultat kan imidlertid en såkalt tilstandsendring opptre, dvs. bronkieastma som utvikles fra den relativt harmløse rhinitten og som må tas svært alvorlig. Av denne grunn er det nødvendig å behandle selv allergisk rhinokonjunktivitt adekvat og intensivt. Bare da kan pasientene leve symptomfritt og kun da kan en tilstandsendring, som under visse omstendigheter er livstruende, forebygges.
Et antall dyreforsøk og kliniske studier indikerer at både histamin og LT'er kan påvises i nasal sekresjon (Yamasaki, U., T. Matsumoto, S. Fukuda, T. Natayama, H. Nagaya, Y. Ashida. "Involvment of thromboxane A2 and histamine in experimental allergic rhinitis of guinea pigs". J. Pharmacol. Exp. Ther. B2:1046, 1997; Pipkorn, U, G Karlsson, L Enerbeck, "Cellular response of the human allergic nasal mucosa to natural allergen exposure". J. Allergy Clin. Immunol. 35:234, 1988; Volovitz, B., S.L. Osur, M. Berstein, P.L. Ogra. "Leukotriene C4 release in upper respiratory mucosa during natural exposure to ragweed-sensitive children". J. Allergy Clin. Immunol. 82:414, 1988). På grunn av histamin-Hi-reseptorens blokkering reduseres enkelte symptomer slik som nysing, rødming, kløe og nasal eller okular hypersekresjon (rhinorrhea, lakrimasjon) signifikant (Simons, F.E.R., K.J. Simons. "Second generation Hi-receptor antagonists". Ann. Allergy 66:5, 1991). I den akutte fase av enhver allergisk reaksjon - uavhengig av lokalisering - er degranulering og tømming av de intracellulære lagre av mastceller eller de basofile granulocyttene fremtredende. Dette er en prosess som kontrolleres ved hjelp av ekstra- eller intracellulært kalsium.
Imidlertid virker ikke histamin kun som en mediator som induserer allergiske symptomer, den virker også på den allergiske betennelsen ved å påvirke frigjøringen av cytokiner. I en studie på humane konjunktivale epitelceller (øye) har det blitt vist at histamin i stor grad øker sekresjonen av IL-8 og GM-CSF ("granulocyttmakro-fagkolonistimulerende faktor). Denne frigjøringen kan forebygges ved hjelp av histamin H|-reseptorantagonister, dvs. denne virkningen medieres via Hi-reseptorer (Weimer, L.K., D.A. Gamache, J.M. Yanni. "Histamine-stimulated cytokine secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by histamine Hi-antagonist emedastin. Int. Arch. Allergy Immunol. 115:288, 1998). I tillegg vet vi at allergisk stimulering ikke kun frigjør det intracellulært lagrede histaminet fra mastcellene og basofile granulocytter men også medfører de nøvo-syntese av andre mediatorer slik som leukotriener.
Leukotriener er mediatorer som tilhører eikosanoidgruppen. De er derivater av arakidonsyre, en fettsyre som er en bestanddel av membranfosfolipider. Leukotrienene dannes fra arakidonsyre via 5-lipooksygenase (5-LOX). For tiden er kun den patogenetiske relevante rolle til de såkalte cysteinylleukotrienene, hvortil LTC4, LTD4 og LTE4 tilhører, blitt bekreftet. Virkningen av leukotrienene kan skje som følge av okkupering av deres reseptorer eller ved inhibering av deres syntese. I tillegg til inhiberingen av 5-lipooksygenase kan også inhiberingen av et 5-lipooksygenaseaktiverende protein (FLAP) medføre avtagende syntese av leukotriener.
Blant de mange LT-antagonister anvendes noen få, slik som zafirlukast, montelukast, pranlukast osv., terapeutisk i bronkieastma. Av 5-LOX-inhibitorene er silauton allerede på markedet. De såkalte FLAP-inhibitorer inkluderer for eksempel MK-591, Bay x 1005 som fortsatt er i den kliniske utprøvingsfasen.
Et antall forskere bekrefter viktigheten av leukotriener i allergiske sykdommer. Følgelig påvises en markert økning i LT-konsentrasjonen i den nasale utskillings-væsken til pasienter med allergisk rhinitt etter allergenutfordring både i den tidlige fase og i den sene fase (Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F. Adkinson. "Peptide leukotriene release after antigen challenge in patients sensitive to ragweed". N. Eng. Med. 310:1626, 1984). Cysteinyl-LT'er kan indusere hypersekresjon (rhinorrhea eller lakrimasjon), men leukotrienene synes å være mye viktigere for nasal obstruksjon.
Den nasale obstruksjonen indusert ved hjelp av histamin er tilstede i den tidlige fasen av den allergiske reaksjonen og varer kun i noen minutter, mens obstruksjonen som følge av leukotriener kan observeres opptil den sene fase som varer 6-8 timer etter den allergiske utfordringen. 1 kontrast til histamin opptrer ikke nysing og kløe etter LT-provokasjon ( Okuda, M., T. Watase, A. Mazewa, CM. Liu. "The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis". Ann. Allergy 60:537, 1988). Etter utfordring med LTD4 er det imidlertid en langvarig infiltrering av eosinofile granulocytter som hovedsakelig er ansvarlig for den allergiske betennelsen (Fujika M. et al. Se oven-for). Disse såkalte sen-fase-reaksjonene (for eksempel nasal obstruksjon) kan forbedres ved hjelp av LT-antagonister slik som zafirlukast (Donnelly, A.L., M. Glass, M.C. Minkwitz, T.B. Casale. "The leukotriene D4-receptor antagonist ICI 204219 relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis". Am. J. Resp. Crit. Care Med. 151:1734, 1995) (ICI 204219 = Zafirlukast). 5-LOX-inhibitorene er også i stand til og markert redusere allergiske reaksjoner ikke bare i dyreeksperimenter, men også i humanterapi (Liu, M.C, L.M. Dube, J. Lancaster, og zileutonstudie-gruppen. "Acute and chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial. J. Allergy Clin. Immunol. 98:859, 1996).
Azelastin er for tiden den eneste aktive forbindelsen blant antihistaminene som er tilgjengelig både systemisk (tabletter) og topisk (nesespray og øyedråper). Følgelig kan pasienter selv med svært sterke uttalte allergiske symptomer behandles vellyk-ket. Ved å betrakte de ulike farmasøytiske preparater kan pasientene individuelt behandles med azelastin avhengig av naturen og alvorlighetsgraden av symptomene og følgelig kan betennelsen som ligger bak sykdommen undertrykkes.
Blant de moderne antihistaminer var azelastin den første, hvori inhiberingen av syntesen av leukotriener som er viktig for den allergiske betennelsesreaksjonen, ble observert i terapeutiske relevante doser eller konsentrasjoner (Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I. Szelenyi, B.A. Peskar. "Inhibition of cysteinyl-leukotriene prodution by azelastine and its biological significance". Agents and Actions 24: 217, 1988). Disse antileukotrienvirkningene til azelastin er også påvist i kontrollerte kliniske studier i allregier (Shin, M.H., F.M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L.M. Lichtenstein, M. Maclerio. "The effect of azelastine on the early allergic response". Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992). Som følge av denne virkningen kan azelastins kliniske effektivitet, sammenlignet med budosonid, et glukokortikoid, dermed også forklares (Wang, D.Y., J. Smitz, M. De Waele, P. Clement. "Effect of topical applications of budesonide and azelastine on nasal symtoms, eosinophil counts and mediator release in atopic patients after nasal allergen challenge during the pollen season". Int. Arch. Allergy Immunol. 114:185, 1997; Gastpar, H., R. Aurich, U. Petzold. "Intranasal treatment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine nasal spray and budesonide nasal aerosol". Arzn. Forsch. -Drug Res. 43:475, 1993).
Virkningsmekanismen som azelastin inhiberer LT-syntesen og LT-frigjøringen gjennom, er unik og ikke beskrevet i tilfeller av andre antihistaminer. Som kjent foregår mange frigjøringsprosesser via et økt nivå av intracellulært Ca<2+> som skjer som følge av allergisk stimulering av effektorcellene, siden intracellulært Ca<2+ >initierer de avgjørende trinnene for økt leukotriensyntese og frigjøring. Azelastin inhiberer intracellulær Ca<2+->frigjøring. (Takanaka, K. "Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytes: arachidonate cascade inhibition mechanism". Progress Med. 275, 1989; Chand, N., et al. "Inhibition of allergic and non-allergic leukotriene formation and histamine secretion by azelastine: Implication for its mechanism of action". Arch. Allergy Appl. Immunol. 90:67, 1989; N., et al. "Action of azelastine on intracellular Ca<2+> in cultured airway smooth muscle". Eur. J. Pharmacol. 205:29, 1991; Chand, N., R.D. Sofia. "A novel in vivo inhibitor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism of action: A mini review". J. Asthm. 32:227, 1995).
Virkningsmekanismen til LT-reseptorantagonistene er "enkel". Som reseptoranta-gonister okkuperer de LT-reseptoren. Følgelig kan frigjorte leukotriener nærme seg reseptoren og utøve deres virkninger som kan medieres av reseptoren.
Kombinasjoner for intranasal anvendelse som inneholder et antihistamin med leuko-trieninhiberende egenskaper sammen med et glukokortikosteroid og, om formålstjenelig, dekongestant, antiallergisk, ikke-opioid smertelindrende middel, lipooksygenaseinhibitorer og leukotrienreseptorantagonister er beskrevet i EP 0 780 127 Al, og foreslås for behandlingen av allergisk rhinokonjunktivitt. Samvirkningen av antihistaminer med glukokortikoider burde øke effekten av behandlingen.
For den topiske behandlingen av rhinitt beskriver WO 98/48839 også anvendelsen av et antiinflammatorisk middel i form av kortikosteroider, hvortil det er tilsatt for eksempel i det minste en vasokonstriktor, en leukotrieninhibitor, et antishistamin, et antiallergisk middel, et mykolytisk middel, et anestetisk middel, et antikolenergt middel eller en neuroamidaseinhibitor for å øke effekten.
Som beskrevet i WO 98/34611 for den topiske behandlingen av allergisk astma foreslås kombinasjoner som består av deskarboetoksyloratidin, en metabolitt av det ikke-beroligende antihistaminet loratidin og en leukotrienantagonist som kan være en leukotrien-Dzt-antagonist, en 5-lipooksygenaseinhibitor eller en FLAP-antagonist. Anvendelse av deskarboetoksylortadin burde unngå et stort antall uønskede bivirkninger av loratadin og andre ikke-beroligende antihistaminer.
A. Roquet et al., "Combined antagonism of leukotrienes and Histamine produces predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics". Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 155; 1856-1863 undersøker virkningen av loratadin, leukotrienantagonisten zafirlukast og kombinasjonen av begge aktive forbindelser i allergeninduserte luftveissykdommer hos astmatikere ved oral administrering.
Fra undersøkelser av Merck & Co., WO 97/28797 er det også kjent å administrere loratadin med fem utvalgte leukotrienantagonister, moetlukast, zafirlukast, pranlukast, natrium 1 -(((R)-3-(2-(6,7-difluor-2-quinolinyl)etenyl)fenyl)-3-(2-(2-hydroksy-2-propyl)-fenyl)tio)metyl)syklopropanacetat, l-(((l(R)-3-(2-(2,3-diklortieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-etenyl)fenyl)-3-(2-(l-hydroksy-l-metyletyl)fenyl)-propyl)tio)-metyl)syklopropaneddiksyre oralt eller parenteralt i astma, allergi og inflamma-sjoner.
For behandlingen av allergisk rhinitt/konjunktivitt ved betraktning av mange bivirkninger ved introduserte preparater, mangel på helbredende suksess og i noen tilfeller ikke-spesifikk terapi, er det fortsatt et stort behov for kombinasjoner med høy effektivitet og sikkerhet.
Oppfinnelsen er derfor basert på formålet å finne og lage tilgjengelig nye kombinasjoner for behandling av allergisk rhinitt/konjunktivitt.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse angår anskaffelsen av et farmasøytisk preparat for behandling av allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt, som er egnet for topisk eller oral administrering av individuelle doser, inneholdende de følgende bestanddeler, separat eller sammen: a) en effektiv mengde av azelastin;
b) en effektiv mengde av en leukotrienantagonist eller en av dets farmasøytisk akseptable salter valgt fra gruppen bestående av bl) en leukotrien-D4-antagonist
eller b2) en 5-lipooksygenaseinhibitor eller b3) en FLAP-antagonist, samt c) vanlig fysiologisk akseptable bærere og/eller ekstendere eller eksipienter..
Preparatet i følge oppfinnelsen kan anvendes ved profylakse og behandling av allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt i et pattedyrlegeme. Administreringen kan utføres simultant, sekvensielt eller separat.
Preparatet i følge oppfinnelsen kan gis simultant, suksessivt eller uavhengig av hverandre topisk (intranasalt eller intraokulært) eller oralt som en fiksert kombinasjon eller i individuelle forbindelser.
Dersom separate preparater er tilstede er disse tilpasset hverandre og inneholder de respektive aktive forbindelser i doseringsenheten i de samme mengder eller korre-sponderende vektforhold som de kan være tilstede i kombinasjonen.
Som et resultat av kombinasjonen er det ikke bare en rask inntreden av virkning men også en høy terapeutisk effektivitet som følges av en sterk antiinflammatorisk virkning siden virkningsmekanismen til de nevnte aktive forbindelser er gjensidig komplementære og også opptrer lignende farmakokinetisk. Den lange varigheten av virkningen gjør to ganger daglig-administrering mulig. Dersom de aktive forbindelser er tilstede i form av en fiksert kombinasjon er administreringen enklere for pasienten fordi begge aktive forbindelser er inneholdt i én tablett eller én beholder.
Leukotrien-D4-antagonisten inneholdt til preparatet i følge oppfinnelsen kan velges fra gruppen bestående av montelukast, zafirlukast og pranlukast.
5-lipooksygenaseinhibitoren inneholdt i preparatet i følge oppfinnelsen kan velges fra gruppen bestående av zileuton, piripost og AWD 23-115.
FLAP-antagonisten inneholdt i preparatet i følge oppfinnelsen kan velges fra gruppen bestående av MK-591, MK-886 og Bay x 1005.
Konsentrasjonen av antihistaminkomponenten azelastin i henhold til oppfinnelsen kan være i området fra 0,001 % til 0,5 %.
Konsentrasjonen av leukotrienantagonistene i preparatet i følge oppfinnelsen kan være i området fra 0,01 % til 5 %.
Konsentrasjonen av lipogenaseinhibitorkomponenten i preparatet i følge oppfinnelsen kan være i området fra 0,01 % til 5 %.
Konsentrasjonen av FLAP-antagonisten i preparatet i følge oppfinnelsen kan være i området fra 0,01 % til 5 %.
Den tilsiktede doseringen skjer 1-2 ganger daglig. Den individuelle dosen av antihistaminet er 50-500 p.g, fortrinnsvis 200-400 u.g administrert lopisk. Ved topisk anvendelse er doseringen av leukotrien-D4-antagonisten mellom 100-2000 u.g, fortrinnsvis 200-1000 ug.
5-LOX- eller FLAP-inhibitorer administreres i et doseringsområde fra 50-2000 u.g, fortrinnsvis 200-1000 ug.
Doseringen av antihistaminet (f.eks. som azelastin) er mellom 0,5-16 mg/dag, fortrinnsvis 2-8 mg/dag.
I tilfelle av leukotrien-D4-antagonistene (f.eks. montelukast), er den individuelle dosen 1-50 mg/dag, fortrinnsvis 5-10 mg/dag.
Den orale dosen av 5-LOX-inhibitorer, slik som zilautom, er mellom 1-6 g/dag, fortrinnsvis 0,6-2 g/dag. I tilfelle av FLAP-inhibitorer, er dosen 50-2000 mg/dag, fortrinnsvis 100-500 mg/dag.
Det nevnte antihistaminet og de nevnte leukotrienantagonistene og fremgangsmåte for fremstilling derav er kjent.
Den farmasøytiske håndtering av forbindelsene for å gi kombinasjoner skjer i henhold til vanlig standardteknikker, ved fortrinnsvis å blande antihistaminet og leukotrienantagonisten individuelt eller sammen, om formålstjenlig sammen med bærere og/eller ekstendere eller ekspienser, og omdanne blandingen som derved oppnås til egnede administreringsformer.
De aktive forbindelser administreres oralt eller topisk i form av en blanding, som inneholder vanlige farmasøytiske ekstendere, eksipienter eller vesikler for farmasøytiske formål. 1 en utførelsesform er preparatet i følge oppfinnelsen en topisk administreringsform i form av en spray. I en annen utførelsesform er preparatet en topisk administreringsform i form av nese- eller øyedråper.
Preparatene for oral eller topisk administrering kan formuleres som ulike farma-søytisk akseptable administreringsformer, f.eks. nesesprayer, nesedråper, øyedråper,
tabletter, kapsler eller granulater. Bortsett fra de aktive forbindelser kan preparatene i henhold til oppfinnelsen ytterligere inneholde ulike typiske farmasøytiske innholdsstoffer slik som antimikrobielle konserveringsmidler, osmotiske midler, fortykningsmidler, eksipienter for pH-justering eller buffersystemer.
De antimikrobielle konserveringsforbindelsene inkluderer f.eks. benzalkoniumklorid, cetylpyridiniumklorid/bromid, klorbutanol, klorheksidinacetat, klorheksidin-HCl, klorheksidindiglukonat, klorkreosol, metylparaben, propylparaben, fenoksyetanol, fenolkvikksølvsalter, sorbinsyre, tiomersal.
For konserverende formål anvendes fortrinnsvis en kombinasjon av natriumedetat og benzalkoniumklorid. Natriumedatat anvendes i konsentrasjoner på 0,05-0,1 % og benzalkoniumklorid i konsentrasjoner på 0,005-0,05 %.
For de egnede eksipienter egnede for å justere tonisiteten eller osmolariteten kan natriumklorid, kaliumklorid, mannitol, glukose, sorbitol, glyserol eller propyle-nglykol i konsentrasjoner på tilnærmelsesvis 0,1-10 % anvendes.
Preparatene inneholder ofte fortykningsmidler for å øke viskositeten og forlenge og forbedre kontakten mellom det farmasøytiske middel og kroppsvev. Disse fortyk-ningsmidlene inkluderer metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksy-etylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrol-idon, polyakrylater, polyakrylamid, dekstran, gelatingummi, poloksamer eller celluloseacetatftalat.
Videre omfatter preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse farmasøytisk akseptable buffere slik at pH kan justeres og holdes innenfor et område fra tilnærmelsesvis 4-8, fortrinnsvis 5,5-7,5. Buffere av denne typen er citrat, fosfat, tronetamin, glysin, borat eller acetat.
Disse buffere kan også utledes fra forbindelser av typen slik som sitronsyre, primær eller sekundær natriumfosfat, glysin, borsyre, natriumtetraborat, eddiksyre og natriumacetat. Videre kan ytterligere eksipienter slik som saltsyre eller natrium-hydroksid anvendes for pH-justering.
Oppfinnelsen omfatter også et medikament for topisk eller oral administrering med en virkning mot allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt inneholdende de følgende bestanddeler i fiksert eller fri kombinasjon: a) en effektiv mengde azelastin; b) en effektiv mengde av en leukotrienantagonist eller én av dets farmasøytisk akseptable salter valgt fra gruppen bestående av bl) en leukotrien-D4-antagonist eller b2) en 5-lipooksygenaseinhibitor eller b3) en FLAP-antagonist, samt c) om formålstjenelig vanlig fysiologisk akseptable bærere og/eller ekstendere eller eksipienter.
I en utførelsesform omfatter oppfinnelsen et medikament som angitt over, hvori hvori leukotrien-D4-antagonisten omfatter zafirlukast, montelukast eller pranlukast, , 5-lipooksygenaseinhibitoren omfatter zileuton, piripost eller AWD 23-115,og FLAP-antagonisten omfatter MK-591, MK-886 eller Bay x 1005.
Endelig omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et medikament ifølge oppfinnelsen, hvori antihistaminet og leukotrienantagonisten fremstilles individuelt eller sammen, om formålstjenelig sammen med bærere og/eller ekstendere eller eksipienter, og blandingen oppnådd på denne måten omdannes til egnede administreringsformer.
Den foreliggende oppfinnelse vil bli illustrert ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1:
Nesespray eller nesedråper omfattende azelastinhyroklorid (0,1 %)
Fremstilling av løsningen:
Omtrent 45 kg renset vann ble introdusert i en egnet rørbeholder. Den aktive forbindelsen, hydroksypropylmetylcellulose, natriumedetat, benzalkoniumklorid og sorbitolløsning ble suksessivt tilsatt dertil og løst ved røring. Den resulterende løsningens volum ble økt til 49,5 liter med renset vann. Løsningens pH ble justert til pH 6,0 ved anvendelse av IN natriumhydroksidløsning. Det endelige volumet ble økt til 50,0 liter ved anvendelse av renset vann og rørt. Løsningen ble filtrert gjennom et membranfilter med en porestørrelse på 0,2 urn og helt over i flasker.
Eksempel 2:
Nesespray- eller nesedråpesuspensjon inneholdende montelukast (1 %)
Fremstilling:
45 kg renset vann ble introdusert i en egnet rørebeholder med en homogeniserings-anordning og Avicel RC 591 deri ble homogenisert ved høy hastighet. Deretter ble forbindelsene polysorbat 80, sorbitolløsning, natriumedetat og benzalkoniumklorid suksessivt oppløst med røring. Deretter ble den aktive forbindelsen montelukast homogenisert ved høy hastighet inntil en enhetlig suspensjon ble oppnådd. Deretter ble det endelige volumet økt til 50 liter med renset vann og homogenisert ytterligere. Deretter ble suspensjonen evakuert for å fjerne resulterende luftbobler.
Den resulterende suspensjonen ble deretter helt over i flasker.
Eksempel 3:
Nesespray eller nesedråper omfattende azelastinhydroklorid (0,1 %, oppløst) og montelukast (1 %, suspendert)
Fremstilling:
45 kg renset vann ble introdusert i en egnet rørebeholder med en homogeniserings-anordning og Avicel RC 591 ble homogenisert deri ved høy hastighet. Deretter ble den aktive forbindelsen azelastinhydroklorid og eksipiensene Polysorbat 80, sorbi-tolløsning, natriumedetat og benzalkoniumklorid suksessivt oppløst ved røring.
Den aktive forbindelsen montelukast ble deretter homogenisert ved høy hastighet inntil en enhetlig suspensjon ble oppnådd. Det endelige volumet ble deretter justert til 50 liter med renset vann og homogenisert ytterligere. Deretter ble suspensjonen evakuert for å fjerne resulterende luftbobler. Den resulterende suspensjonen ble deretter fordelt på flasker.
Fra virkningsspekteret til noen antihistaminer og også LT-antagonister eller 5-LOX-og FLAP-inhibitorer kan det utledes at en kombinasjon av begge forbindelser utviser en synergistisk virkning på symptomene ved allergisk rhinokonjunktivitt.
Den følgende farmakologiske undersøkelsen beskriver virkningen av azelastin og montelukast alene og i kombinasjon på en rhinittmodell på brune norske rotter. De brune norske rottene ble aktivt sensibilisert ved hjelp av doble i.p.-injeksjoner av en suspensjon av ovalbumin og aluminiumhydroksid i fysiologisk saltvann på to suksessive dager. Tre uker etter sensibilisering ble et kateter ført inn i luftrøret på dyrene på en ortograd måte under natriumtiofenalbedøvelse for å opprettholde respirasjonen til dyrene og et ytterligere kateter ble innført på en retrograv måte gjennom luftrøret opp til den interne åpningen av bakre nasalåpning for perfusjon av de nasale hulrom og fiksert. Det nasale perfusat kan på den måten sildre ut gjennom de nasale hulrom og aksepteres av en fraksjonssamler. Testforbindelsen ble enten suspendert i Tylose (montelukast) eller løst i fysiologisk saltløsning (azelastin) og injisert intraperetonalt 60 min. før allergenutfordring. For å fjerne slim fra nesen ble PBS perfusert gjennom de nasale hulrom i 30 min. ved anvendelse av en rullepumpe (perfusjonshastighet 0,5 ml/min.). 1 tilfelle av topisk anvendelse ble testforbindelsen tilsatt til perfusatet i molare konsentrasjoner og løsningen ble perfusert gjennom nesen i 30 min. før allergenutfordring. Plasma-markøren "Evans Blue" (1 ml/dyr hver av 1 % styrkeløsning i PBS) ble deretter injisert i jugularvenen. Det var deretter et opphold på 15 min. hvori perfusjons-væsken ble samlet. Allergenprovokasjonen (utfordring) ble deretter utført ved perfusjon av det nasale hulrom med en løsning av ovalbumin i PBS (10 mg/ml ovalbumin i PBS) i 60 min., hvorigjennom perfusatet ble samlet i fraksjonssamleren i 15 min. fraksjoner. Den totale mengden av prøvene/dyr var 5. Prøvene ble sentri-fugert og deretter påført på mikrotiterplater og målt ved en bølgelengde på 620 nm ved anvendelse av "Digiscan"-fotometer. Nullverdiene ble automatisk trukket fra. Virkningsforløpet gjennom 60 min. ble beregnet ved anvendelse av AUC-program. Forbindelsesvirkningen av preparatgruppen ble beregnet i prosent mot bærerkont-roller.
En økt mukosal permeabilitet etter allergenprovokasjon skal tolkes som et tegn på frigjøring av budbringere slik som histamin og leukotriener. Etter antigenkontakt skjer dette fenomenet selv i allergiske mennesker og manifesteres ved økt væske-sekresjon og nasal blokkade.
Administreringen av azelastin alene i en dosering på 0,01 mg/kg i.p. forårsaker en liten inhibering av den vaskulære permeabiliteten på 11 %. Montelukast er på samme måte litt aktiv i en dosering på 0,1 mg/kg i.p. med 7 % inhibering. Den kombinerte administreringen av azelastin i en dosering på 0,01 mg/kg i.p. og montelukast i en dosering på 0,1 mg/kg i.p. forårsaket en superadditiv inhibering av den mukusale plasmabloduttredelsen på 40 % (p < 0,05).
FLAP-inhibitoren BAY x 1005 inhiberte den nasale mukosale permeabiliteten i en dosering på 0,1 mg/kg i.p. med 31 %. A WD 23-115, en 5-LOX-inhibitor i et doseringsområde på 0,03-10 mg/kg i.p. forårsaket en doseavhengig inhibering (37-54 %) av den vaskulære permeabiliteten.
Ved topisk anvendelse utøver histamin-H|-blokkereren azelastin en sterk inhibering av den mukosale plasmabloduttredelsen selv ved konsentrasjoner på 0,003 til 0,03 [imol/1. 5-LOX-inhibitoren AWD 23-115 hemmer den vaskulære permeabiliteten ved 0,3 og 1 u.g/1 på en doseavhengig måte med henholdsvis 32 % og 49 %.
Dersom azelastin gis ved en konsentrasjon på 0,003 u.mol/1 i kombinasjon med AWD 23-115 (0,1 u.mol/1) er inhiberingen av den mukosale bloduttredelsen 31 %
(p<0,05).
Claims (15)
1. Farmasøytisk preparat for behandling av allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt, som er egnet for topisk eller oral administrering av individuelle doser, inneholdende de følgende bestanddeler, separat eller sammen: a) en effektiv mengde av azelastin; b) en effektiv mengde av en leukotrienantagonist eller en av dets farmasøytisk akseptable salter valgt fra gruppen bestående av bl) en leukotrien-D4-antagonist eller
b2) en 5-lipooksygenaseinhibitor eller
b3) en FLAP-antagonist c) vanlig fysiologisk akseptable bærere og/eller ekstendere eller eksipienter.
2. Farmasøytiske preparater ifølge krav 1, hvor leukotrien-D4-antagonisten omfatter montelukast, zafirlukast eller pranlukast.
3. Farmasøytiske preparater ifølge krav 1, hvor 5-lipooksygenaseinhibitoren omfatter zileuton, piripost eller AWD 23-115.
4. Farmasøytiske preparater ifølge krav 1, hvori FLAP-antagonisten omfatter MK-591, MK-886 eller Bay x 1005.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 og 2, inneholdende 0,001 % til 0,5 % azelastin.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 og 3, inneholdende 0,01 % til 5 % av 1 eukotri en- D4-antagon i stkom ponenten.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 og 4, inneholdende 0,01 % til 5 % av lipogenaseinhibitorkomponenten.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 og 5, inneholdende 0,01 % til 5 % av FL AP-antagon i stkomponenten.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1-8, i en topisk administreringsform.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1-8, i oral administreringsform.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1-9, i den topiske administreringsformen av en spray.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1-8 og 10, i den topiske administreringsformen av nese- eller øyedråper.
13. Medikament for topisk eller oral administrering med en virkning mot allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt inneholdende de følgende bestanddeler i fiksert eller fri kombinasjon: a) en effektiv mengde azelastin; b) en effektiv mengde av en leukotrienantagonist eller én av dets farmasøytisk akseptable salter valgt fra gruppen bestående av bl) en leukotrien-D4-antagonist eller
b2) en 5-lipooksygenaseinhibitor eller
b3) en FLAP-antagonist, og c) om formålstjenelig vanlig fysiologisk akseptable bærere og/eller ekstendere eller eksipienter.
14. Medikament ifølge krav 13, hvori - leukotrien-D4-antagonisten omfatter zafirlukast, montelukast eller pranlukast, - 5-lipooksygenaseinhibitoren omfatter zileuton, piripost eller AWD 23-115, - FLAP-antagonisten omfatter MK-591, MK-886 eller Bay x 1005.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament ifølge kravene 1-13 og 17-19, karakterisert ved at antihistaminet og leukotrienantagonisten fremstilles individuelt eller sammen, om formålstjenelig sammen med bærere og/eller ekstendere eller eksipienter, og blandingen oppnådd på denne måten omdannes til egnede administreringsformer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10007203A DE10007203A1 (de) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | Neue Kombination nichtsedierender Antihistaminika mit Substanzen, die die Leukotrienwirkung beeinflussen, zur Behandlung der Rhinitis/Konjunktivitis |
| PCT/EP2001/001190 WO2001060407A2 (de) | 2000-02-17 | 2001-02-05 | Neue kombination nichtsedierender antihistaminika mit substanzen, die die leukotrienwirkung beeinflussen, zur behandlung der rhinitis/konjunktivitis |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20023818D0 NO20023818D0 (no) | 2002-08-12 |
| NO20023818L NO20023818L (no) | 2002-08-12 |
| NO328153B1 true NO328153B1 (no) | 2009-12-21 |
Family
ID=7631276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20023818A NO328153B1 (no) | 2000-02-17 | 2002-08-12 | Farmasoytisk preparat for behandling av allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt, medikament for topisk eller oral administrering, samt fremgangsmate for fremstilling av medikament. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6436924B2 (no) |
| EP (1) | EP1265615B1 (no) |
| JP (1) | JP5529362B2 (no) |
| KR (1) | KR100764329B1 (no) |
| CN (1) | CN1241569C (no) |
| AR (1) | AR027528A1 (no) |
| AT (1) | ATE287266T1 (no) |
| AU (1) | AU781177B2 (no) |
| BR (1) | BR0108445A (no) |
| CZ (1) | CZ296395B6 (no) |
| DE (2) | DE10007203A1 (no) |
| DK (1) | DK1265615T3 (no) |
| ES (1) | ES2236189T3 (no) |
| HK (1) | HK1053792A1 (no) |
| HU (1) | HU228927B1 (no) |
| IL (2) | IL151106A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02008064A (no) |
| NO (1) | NO328153B1 (no) |
| NZ (1) | NZ520470A (no) |
| PL (1) | PL198357B1 (no) |
| PT (1) | PT1265615E (no) |
| RU (1) | RU2292208C2 (no) |
| SK (1) | SK285990B6 (no) |
| TW (1) | TWI296525B (no) |
| UA (1) | UA72587C2 (no) |
| WO (1) | WO2001060407A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200206575B (no) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2373186A (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation |
| FR2833493B1 (fr) * | 2001-12-18 | 2005-09-23 | Ioltechnologie Production | Forme galenique solide et soluble pour l'administration occulaire de principes actifs et procede de fabrication d'un insert ophtalmique solide et soluble |
| WO2003101434A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-12-11 | Sampad Bhattacharya | Intranasal pharmaceutical compositions comprising an antihistamine and a leukotriene inhibitor |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| CA2502357A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| WO2004069338A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Schering Corporation | Use of combinations of h1 and h3 histamine receptor antagonists for the preparation of a medicament for the treatment of allergic skin and allergic ocular conditions |
| US20040235807A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Weinrich Karl P. | Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea |
| EP1670445A2 (en) * | 2003-09-17 | 2006-06-21 | Decode Genetics EHF. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| US20060263350A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-11-23 | Fairfield Clinical Trials Llc | Combination antihistamine medication |
| WO2005030331A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Combination antihistamine medication |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| PT1713473E (pt) * | 2004-02-06 | 2013-05-13 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd |
| AU2005210084B2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-06-24 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| DK2522365T3 (en) | 2004-11-24 | 2017-02-06 | Meda Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising azelastine and methods for its use |
| PL1863476T3 (pl) * | 2005-03-16 | 2016-07-29 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Skojarzenie środków antycholinergicznych i antagonistów receptora leukotrienowego do leczenia chorób układu oddechowego |
| US7405302B2 (en) * | 2005-10-11 | 2008-07-29 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
| WO2007071313A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-ag0nists, pde4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases |
| WO2007126865A2 (en) * | 2006-03-30 | 2007-11-08 | Patrin Pharma | Leukotriene antagonists via nasal drug delivery |
| JP2010511632A (ja) | 2006-11-30 | 2010-04-15 | アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド | ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターおよび一酸化窒素モジュレーターを含んでいる組成物および治療法 |
| WO2009067317A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Bausch & Lomb Incorporated | Use of levocabastine for modulating generation of pro- inflammatory cytokines |
| US20100240624A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic Formulations of Ketotifen and Methods of Use |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| EP3943069A1 (en) | 2009-03-17 | 2022-01-26 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| NZ720946A (en) | 2009-04-29 | 2017-09-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| CA2906008C (en) | 2013-03-13 | 2019-07-09 | Flatley Discovery Lab, Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| ES2745041T3 (es) | 2013-03-13 | 2020-02-27 | Inflammatory Response Res Inc | Uso de levocetirizina y montelukast en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios |
| KR101555908B1 (ko) * | 2013-12-19 | 2015-09-25 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법 |
| EP3102209B1 (en) | 2014-02-04 | 2021-04-07 | Bioscience Pharma Partners, LLC | Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
| JP2017526728A (ja) | 2014-09-15 | 2017-09-14 | インフラマトリー・レスポンス・リサーチ・インコーポレイテッド | 炎症介在性状態の治療におけるレボセチリジン及びモンテルカスト |
| US11976052B2 (en) | 2019-01-11 | 2024-05-07 | Naegis Pharmaceuticals Inc. | Leukotriene synthesis inhibitors |
| CN110721189A (zh) * | 2019-11-19 | 2020-01-24 | 贵州云峰药业有限公司 | 一种皮肤消毒剂 |
| NZ790643A (en) | 2020-02-03 | 2023-05-26 | Taro Pharma Ind | Topical montelukast formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3813384A (en) | 1972-01-17 | 1974-05-28 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof |
| ATE84968T1 (de) | 1987-11-13 | 1993-02-15 | Asta Medica Ag | Azelastin enthaltende arzneimittel zur anwendung in der nase und/oder am auge. |
| EP0345931B1 (en) * | 1988-04-27 | 1993-01-20 | Schering Corporation | Certain paf antagonist/antihistamine combinations and methods |
| ES2284740T3 (es) * | 1992-08-03 | 2007-11-16 | Sepracor Inc. | Carboxilato de terfenadina y el tratamiento de la irritacion cutanea. |
| IL125446A0 (en) * | 1996-02-08 | 1999-03-12 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition for the treatment of asthma allergy and inflammation |
| DE19610882A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5900421A (en) * | 1997-02-11 | 1999-05-04 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine |
| AU6878098A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Warner-Lambert Company | Topical nasal antiinflammatory compositions |
| US6242179B1 (en) * | 1997-12-17 | 2001-06-05 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human phosphatases |
| EP1041990B1 (en) * | 1997-12-23 | 2006-06-28 | Schering Corporation | Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine |
| US6194431B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-02-27 | Paul D. Rubin | Methods and compositions using terfenadine metabolites in combination with leukotriene inhibitors |
-
2000
- 2000-02-17 DE DE10007203A patent/DE10007203A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-05 DE DE50105126T patent/DE50105126D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 WO PCT/EP2001/001190 patent/WO2001060407A2/de active IP Right Grant
- 2001-02-05 BR BR0108445-3A patent/BR0108445A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 SK SK1175-2002A patent/SK285990B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 AU AU40584/01A patent/AU781177B2/en not_active Ceased
- 2001-02-05 NZ NZ520470A patent/NZ520470A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 HU HU0204079A patent/HU228927B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 PL PL355818A patent/PL198357B1/pl unknown
- 2001-02-05 ES ES01911591T patent/ES2236189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 AT AT01911591T patent/ATE287266T1/de active
- 2001-02-05 RU RU2002123345/15A patent/RU2292208C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 EP EP01911591A patent/EP1265615B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-05 CZ CZ20022700A patent/CZ296395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 DK DK01911591T patent/DK1265615T3/da active
- 2001-02-05 CN CNB018050476A patent/CN1241569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-05 KR KR1020027010599A patent/KR100764329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 JP JP2001559503A patent/JP5529362B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-05 MX MXPA02008064A patent/MXPA02008064A/es active IP Right Grant
- 2001-02-05 PT PT01911591T patent/PT1265615E/pt unknown
- 2001-02-05 IL IL15110601A patent/IL151106A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-12 TW TW090103054A patent/TWI296525B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 US US09/784,640 patent/US6436924B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 AR ARP010100731A patent/AR027528A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 UA UA2002097483A patent/UA72587C2/uk unknown
-
2002
- 2002-08-06 IL IL151106A patent/IL151106A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 NO NO20023818A patent/NO328153B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 ZA ZA200206575A patent/ZA200206575B/xx unknown
-
2003
- 2003-08-08 HK HK03105681A patent/HK1053792A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328153B1 (no) | Farmasoytisk preparat for behandling av allergisk og/eller vasomotorisk rhinitt eller allergisk konjunktivitt, medikament for topisk eller oral administrering, samt fremgangsmate for fremstilling av medikament. | |
| JP2001517639A (ja) | 鼻炎／結膜炎および感冒、感冒に似た症状および／または流行性感冒の症状を局所的に治療するための、鎮静作用を有しない抗ヒスタミンおよびα−アドレナリン作動薬を含む組合せ物の使用 | |
| US8404715B2 (en) | Methods and compositions using racemic, (R)-, and (S)-fexofenadine in combination with leukotriene inhibitors | |
| US20050222102A1 (en) | Treatment of rhinitis with anticholinergics alone or in combination with antihistamines, phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids | |
| CA2337571C (en) | Antihistamine leukotriene combinations | |
| MXPA06008935A (en) | Treatment of rhinitis with anticholinergics alone in combination with antihistamines phosphodiesterase 4 inhibitors, or corticosteroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |