ES2236189T3 - Nueva combinacion de antihistaminicos no sedativos que contienen sustancias que influyen en la accion del leucotrieno, para el tratamiento de la rinitis/conjuntivitis. - Google Patents
Nueva combinacion de antihistaminicos no sedativos que contienen sustancias que influyen en la accion del leucotrieno, para el tratamiento de la rinitis/conjuntivitis.Info
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Abstract
Preparación farmacéutica para el tratamiento de la rinitis alérgica y/o vasomotora o de la conjuntivitis alérgica, que es adecuado para la administración tópica u oral de dosis únicas, con los ingredientes siguientes, separadamente o juntos: a) una cantidad efectiva de azelastina, b) una cantidad efectiva de un antagonista de leucotrieno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionada de entre un grupo que consiste en: b1) un antagonista de leucotrieno D4, o b2) un inhibidor 5-lipoxigenasa, o b3) un antagonista de la FLAP, y c) portadores y/o extensores o excipientes convencionales fisiológicamente aceptables.
Description
Nueva combinación de antihistamínicos no
sedativos que contienen sustancias que influyen en la acción del
leucotrieno, para el tratamiento de la rinitis/conjuntivitis.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas que contienen azelastina y una sustancia
que influye sobre la acción leucotrieno que puede ser un antagonista
del leucotrieno D_{4}, un inhibidor de la
5-lipoxigenasa o un antagonista de la proteína
5-lipoxigenasa-activante (FLAP).
Las combinaciones sirven para mejorar la terapia
local de la rinitis alérgica y/o vasomotora o de la conjuntivitis
alérgica. La antihistamina proporciona la rápida eliminación de los
síntomas agudos, que se manifiestan como enrojecimiento, picor o
inflamación, mientras que la inflamación subyacente al síndrome es
controlada con éxito utilizando los antagonistas del leucotrieno
contenidos en la combinación.
El número de trastornos alérgicos se está
incrementando mucho en todo el mundo. Los estudios han demostrado
que de media el 7,5% de todos los niños y adolescentes en todo el
mundo sufren de rinoconjuntivitis (fiebre del heno en combinación
con sintomatología ocular) (Worldwide variation in prevalence of
symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema:
ISAAC, Lancet, 351;1225-1332, 1998). En los países
de Europa Occidental, la prevalencia, de aproximadamente el 14%, es
marcadamente más elevada (Annesi-Maesano, I. y
Oryszczyn, M.P.: Rhinitis in adolescents, Results of the ISAAC
survey, Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie Clinique,
38;283-289, 1998; Norrman, E., L. Nystrom, E.
Jonsson y N. Stjernberg: Prevalence and incidence of asthma and
rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers, European Journal of
Allergy and Clinical Immunology 53:28-35, 1998).
Las actividades intensivas de investigación en
los últimos años han llevado al reconocimiento de que la
rinoconjuntivitis alérgica es un proceso inflamatorio en el sentido
de reacción inflamatoria persistente. Aunque la histamina todavía se
considera el mediador más importante de la etapa temprana y el
desencadenante más importante de los síntomas, tales como
enrojecimiento, estornudos, picor e hipersecreción (rinorrea y
lagrimeo), están implicados mediadores adicionales, tales como los
leucotrienos, en la obstrucción nasal, en la secreción y en la
progresión de la inflamación (por ejemplo, atracción de las células
proinflamatorias, promoción de la infiltración celular, etc.). De
acuerdo con lo anterior, los objetivos de la terapia han cambiado de
una terapia sintomática a una terapia antiinflamatoria adicional que
influye sobre la inflamación subyacente a los trastornos alérgicos.
Tanto la histamina como los leucotrienos (LTs) son liberados en las
etapas temprana y tardía de la alergia.
Los síntomas agudos (picor, enrojecimiento,
inflamación, rinorrea y lagrimeo) de la rinoconjuntivitis pueden
controlarse con facilidad, entre otros con la ayuda de las
antihistaminas clásicas de primera y segunda generación. Sin
embargo, apenas presentan una influencia terapéuticamente relevante
sobre la inflamación que subyace al trastorno y que siempre es
progresiva. Con frecuencia, la rinitis alérgica (rinoconjuntivitis)
es considerada tanto por los pacientes como por el médico como un
trastorno trivial y, de acuerdo con esto, sólo se trata
inadecuadamente. Como resultado, sin embargo, puede ocurrir un
denominado cambio de estadio, es decir asma bronquial, que debe
tomarse muy seriamente y que se desarrolla a partir de la
relativamente inofensiva rinitis. Por este motivo, es indispensable
tratar incluso la rinoconjuntivitis alérgica adecuadamente e
intensivamente. Sólo en este caso pueden los pacientes vivir libres
de síntomas y sólo en este caso puede prevenirse un cambio de
estadio, que bajo determinadas circunstancias amenaza la vida.
Numerosos estudios animales experimentales y
clínicos indican que tanto la histamina como los LTs pueden
detectarse en la secreción nasal (Yamasaki, U., T. Matsumoto, S.
Fukuda, T. Natayama, R. Nagaya, Y. Ashida. Involvement of
thromboxane A2 and histamine in experimental allergic rhinitis of
guinea pigs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 82:1046, 1997; Pipkorn, U., G.
Karlsson, L. Enerbeck. Cellular response of the human allergic nasal
mucosa to natural allergen exposure. J. Allergy Clin. Immunol.
35:234, 1988; Volovitz, B., S.L. Osur, M. Berstein, P.L. Ogra.
Leukotriene C_{4} release in upper respiratory mucosa during
natural exposure to ragweed-sensitive children. J.
Allergy Clin. Immunol. 82:414, 1988). Debido al bloqueo de los
receptores de la histamina H_{1}, determinados síntomas, tales
como los estornudos, enrojecimiento, picor e hipersecreción nasal u
ocular (rinorrea, lagrimeo) se ven significativamente reducidos
(Simons, F.E.R., K.J. Simons. Second generation
H_{1}-receptor antagonists. Ann. Allergy 66:5,
1991). En la etapa aguda de cualquier reacción alérgica (con
independencia de la localización) son prominentes la granulación y
el vaciado de los almacenes intracelulares de los mastocitos o de
los granulocitos basofílicos. Éste es un proceso que está controlado
por el calcio extracelular o intracelular.
La histamina, sin embargo, no sólo actúa como un
mediador que induce los síntomas alérgicos, sino que también actúa
sobre la inflamación alérgica influyendo sobre la liberación de las
citoquinas. En un estudio sobre las células epiteliales
conjuntivales (ojo), se demostró que la histamina incrementaba
grandemente la secreción de Il-8 y de
GM-CSF (factor estimulante de colonias de
granulocitos macrófagos). Dicha liberación puede ser evitada por los
antagonistas del receptor de la histamina H_{1}, es decir, esta
acción está mediada por los receptores H_{1} (Weimer, L.K., D.A.
Gamache, J.M. Yanni. Histamine-stimulated cytokine
secretion from human conjunctival epithelial cells: inhibition by
histamine H_{1}-antagonist emedastine. Int. Arch.
Allergy Immunol. 115:288, 1998). Además, es conocido que la
estimulación alérgica no sólo libera la histamina almacenada
intracelularmente de los mastocitos y granulocitos basofílicos, sino
que también provoca la síntesis de novo de otros mediadores,
tales como los leucotrienos.
Los leucotrienos son mediadores que pertenecen al
grupo de los eicosanoides. Son derivados del ácido araquidónico, un
ácido graso que es un constituyente de los fosfolípidos membranales.
Los leucotrienos se forman a partir del ácido araquidónico a partir
de la 5-lipoxigenasa (5-LOX). En la
actualidad, sólo se ha confirmado un papel patogénico relevante en
los denominados cisteinil-leucotrienos, a los que
pertenece LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}. La acción de los
leucotrienos puede tener lugar con la ocupación de sus receptores o
mediante la inhibición de la síntesis. Además de la inhibición de la
5-lipoxigenasa, la inhibición de una proteína
5-lipoxigenasa-activante (FLAP)
también puede conducir a la reducción de la síntesis de los
leucotrienos.
Entre los numerosos antagonistas LT, unos
cuantos, tales como zafirtucast, montelucast, pranlucast, etc., se
utilizan terapéuticamente en el asma bronquial. De los inhibidores
5-LOX, el zileutón ya se comercializa. Los
denominados inhibidores FLAP incluyen, por ejemplo,
MK-591 y Bay x 1005, los cuales todavía se
encuentran en la etapa de ensayo clínico.
Numerosas investigaciones han confirmado la
importancia de los leucotrienos en los trastornos alérgicos. De esta
manera, tras la provocación del alérgeno, se detectó un marcado
incremento en la concentración de los LTs en el líquido de lavado
nasal de los pacientes con rinitis alérgica, tanto en la etapa
temprana como en la etapa tardía (Creticos, P.S., S.P. Peters, N.F.
Adkinson. Peptide leukotriene release after antigen challenge in
patients sensitive to ragweed. N. Eng. J. Med. 310:1626, 1984). Los
cisteinil-LTs pueden inducir la hipersecreción
(rinorrea o lagrimeo), pero aparentemente los leucotrienos son mucho
más importantes en la obstrucción nasal.
La obstrucción nasal inducida por histamina está
presente en la etapa temprana de la reacción alérgica y dura sólo
unos minutos, mientras que la obstrucción debida a los leucotrienos
puede observarse hasta la etapa tardía, que dura hasta 6 a 8 horas
después de la provocación alérgica. En contraste con la histamina,
los estornudos y picores no ocurren después de la provocación de los
LTs (Okuda, M., T. Watase, A. Mazewa, C.M. Liu. The role of
leukotriene D_{4} in allergic rhinitis. Ann. Allergy 60:537,
1988). Tras la provocación con LTD_{4}, sin embargo, se produce
una infiltración de larga duración de granulocitos eosinofílicos,
que en gran parte son responsables de la inflamación alérgica
(Fujika, M. et al., ver anteriormente). Estas reacciones
denominadas de etapa tardía (por ejemplo la obstrucción nasal)
pueden mejorarse con antagonistas de LT, tales como zafirlukast
(Donnelly, A.L., M. Glass, M.C. Minkwitz, T.B. Casale. The
leukotriene D_{4}-receptor antagonist ICI 204219
relieves symptoms of acute seasonal allergic rhinitis. Am. J. Resp.
Crit. Care Med. 151:1734, 1995) (ICI 204219 = Zafirlukast). Los
inhibidores 5-LOX también son capaces de reducir
marcadamente las reacciones alérgicas no sólo en experimentos
animales, sino también en la terapia humana (Liu, M.C., L.M. Dube,
J. Lancaster, y el grupo de estudio del zileutón. Acute and chronic
effects of a 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a
6-month randomized multicentre trial. J. Allergy
Clin. Immunol. 98:859, 1996).
La azelastina en la actualidad es el único
compuesto activo de entre las antihistaminas que se encuentra
disponible tanto en forma sistémica (tableta) como tópica (spray
nasal y gotas oculares). De acuerdo con esto, los pacientes incluso
con síntomas alérgicos muy fuertemente pronunciados pueden ser
tratados con éxito. Debido a las diversas formulaciones
farmacéuticas existentes, los pacientes pueden ser tratados
individualmente con azelastina dependiendo de la naturaleza y grado
de severidad de los síntomas y, de esta manera, puede suprimirse la
inflamación subyacente al trastorno.
De las antihistaminas modernas, la azelastina fue
la primera en la que se observó la inhibición de la síntesis de los
leucotrienos importantes para la reacción inflamatoria alérgica en
dosis o concentraciones terapéuticamente relevantes
(Achterrath-Tuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, I.
Szelenyi, B.A. Peskar. Inhibition of
cysteinyl-leukotriene production by azelastine and
its biological significance. Agents and Actions 24:217, 1988). Este
efecto antileucotrieno de la azelastina también se ha detectado en
estudios clínicos controlados realizados en alérgicos (Shin, M.H.,
F.M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, L.M.
Lichtenstein, M. Naclerio. The effect of azelastine on the early
allergic response. Clin. Exp. Allergy 22:289, 1992). La presencia de
esta acción también permite explicar la eficacia clínica de la
azelastina, comparable a la de la budesonida, un glucocorticoide
(Wang, D.Y., J. Smitz, M. De Waele, P. Clement. Effect of topical
applications of budesonide and azelastine on nasal symptoms,
eosinophyl counts and mediator release in atopic patients after
nasal allergen challenge during the pollen season. Int. Arch.
Allergy Immunol. 114:185, 1997; Gastpar, H., R. Aurich, U. Petzold.
Intranasal treatment of perennial rhinitis: Comparison of azelastine
nasal spray and budesonide nasal aerosol. Arzn. Forsch. Drug Res.
43:475, 1993).
El mecanismo de acción a través del cual la
azelastina inhibe la síntesis y liberación de los LTs es único y no
está descrito en el caso de otras antihistaminas. Como es conocido,
muchos procesos de liberación ocurren mediante un nivel incrementado
de Ca^{2+} intracelular, que tiene lugar debido a la estimulación
alérgica de las células efectoras, debido a que el Ca^{2+}
intracelular inicia las etapas decisivas para la síntesis y
liberación incrementadas de los leucotrienos. La azelastina inhibe
la liberación intracelular de Ca^{2+} (Takanaka, K. Effects of
azelastine on polymorphonuclear leukocytes: arachidonate cascade
inhibition mechanism. Progress Med. 275, 1987; Chand, N. et
al. Inhibition of allergic and non-allergic
leukotriene formation and histamine secretion by azelastine:
Implication for its mechanism of action. Int. Arch. Allergy Appl.
Immunol. 90:67, 1989; Senn, N. et al. Action of azelastine on
intracelullar Ca^{2+} in cultured airway smooth muscle. Eur. J.
Pharmacol. 205:29, 1991; Chand, N., R.D. Sofia. A novel in
vivo inhibitor of leukotriene biosynthesis: A possible mechanism
of action: A mini review. J. Asthm. 32:227, 1995).
El mecanismo de acción de los antagonistas del
receptor de los LTs es "simple". Como antagonistas de receptor,
ocupan los receptores de los LTs. De acuerdo con esto, los
leucotrienos liberados pueden dirigirse a sus receptores y mostrar
sus acciones, las cuales pueden estar mediadas por el receptor.
Las combinaciones para la aplicación intranasal,
que contienen una antihistamina que presenta propiedades
inhibitorias de los leucotrienos junto con un glucocorticoesteroide
y, si resulta apropiado, descongestionantes, antialérgicos,
mucolíticos, analgésicos no opiáceos, inhibidores de la lipoxigenasa
y antagonistas de los receptores de leucotrienos, se dan a conocer
en el documento nº EP 0 780 127 A1 y se recomiendan para el
tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica. La cooperación de la
antihistmina con el glucocorticoesteroide debería incrementar la
efectividad del tratamiento.
Para el tratamiento tópico de la rinitis, el
documento WO 98148839 también da a conocer la aplicación de un
agente antiinflamatorio en forma de corticoesteroide, al que se
añade, para incrementar la eficacia, por ejemplo, por lo menos un
vasoconstrictor, un inhibidor de leucotrienos, una antihistamina, un
antialérgico, un mucolítico, un anestésico, un anticolinérgico o un
inhibidor de neuraminadasa.
Tal como se da a conocer en el documento WO
98/34611, para el tratamiento tópico del asma alérgica, se proponen
combinaciones que consisten en
descarboetoxi-loratidina, un metabolito de la
antihistamina no sedativa loratidina y un antagonista de
leucotrienos, que puede ser un antagonista del leucotrieno D_{4},
un inhibidor 5-lipoxigenasa o un antagonista de la
FLAP. La utilización de descarboetoxi-loratadina
debería evitar un gran número de efectos secundarios no deseados de
la loratadina y de otras antihistaminas no sedativas.
A. Roquet et al., Combined antagonism of
leukotrienes and histamine produces predominant inhibition of
allergen-induced early and late phase airway
obstruction in asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
155:1856-1863, 1997, han investigado las acciones de
la loratadina, del antagonista de leucotrienos zafirlukast y de la
combinación de ambos compuestos activos en el tratamiento de los
trastornos de las vías respiratorias inducidos por alérgenos en
asmáticos tras la administración oral.
A partir de las investigaciones de Merck &
Co., documento WO 97/28797, también es conocida la administración de
la loratadina con cinco antagonistas seleccionados de leucotrienos,
monetlukast, zafirlukast, pranlukast,
1-(((R)-3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)tio)metil)ciclopropanoacetato
sódico, ácido
1-(((1(R)-3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)-propil)tio)metil)ciclopropanoacético
oralmente o parenteralmente para el asma, alergias e
inflamaciones.
Para el tratamiento de la rinitis/conjuntivitis
alérgica, debido a los numerosos efectos secundarios de las
preparaciones introducidas, la falta de éxito terapéutico, y en
algunos casos, de la terapia no específica, existe una gran
necesidad de combinaciones que presenten una alta efectividad y
seguridad.
Por lo tanto, la invención se basa en el objetivo
de encontrar y hacer disponibles nuevas combinaciones para el
tratamiento de la rinitis/conjuntivitis alérgica.
La presente invención se refiere al suministro de
combinaciones de sustancias farmacéuticas que pueden administrarse
tópicamente pero también oralmente en la rinitis alérgica y/o
vasomotora o en la conjuntivitis alérgica, conteniendo dichas
sustancias una cantidad efectiva de azelastina en combinación con un
antagonista de leucotrieno D_{4} que influye sobre la acción de
los leucotrienos, tal como montelukast, zafirlukast o pranlukast o
con un inhibidor 5-lipoxigenasa, tal como zileutón,
piripost o dihidrocloruro de AWD 23-115
(1-[4-(quinolín-2-ilmetoxi)bencil]-5-metoxi-1H-indazol-3-ol)
o con un antagonista de la FLAP, tal como MK-591,
MK-886, Bay x 1005, respectivamente, y si resulta
apropiado, portadores y/o extensores farmacéuticamente aceptables
adicionales o excipientes para los mismos.
La presente invención, además, se refiere al
suministro de formas de dosificación individual adecuadas de
azelastina en combinación con un antagonista del leucotrieno
D_{4}, que influyen sobre la acción de los leucotrienos, tales
como montelukast, zafirlukast o prantukast, o con un inhibidor
5-lipoxigenasa, tal como zileutón, piripost ó AWD
23-115 o con un antagonista de la FLAP, tal como
MK-591, MK-886, Bay x 1005, que son
adecuados para la fácil administración tópica u oral, por ejemplo en
forma de sprays, gotas o tabletas.
La nueva combinación de azelastina y un
antagonista del leucotrieno D_{4} que influye sobre la acción de
los leucotrienos, tal como montelukast, zafirlukast o pranlukast o
un inhibidor 5-lipoxigenasa, tal como zileutón,
piripost o AWD 23-115 o un antagonista de la FLAP,
tal como MK-591, MK-886 ó Bay x
1005, que también pueden estar presentes como sales
farmacéuticamente aceptables, pueden proporcionarse, según la
invención, simultáneamente, sucesivamente o independientemente unos
de otros, tópicamente (intranasal o intraocularmente) u oralmente
como combinación fija o en sustancias individuales.
Si hay formula separadas, entonces éstas se
adaptan las unas a las otras y contienen los compuestos activos
respectivos en la dosis unitaria en las mismas cantidades y
proporciones en peso correspondientes en las que pueden estar
presentes en la combinación.
Como resultado de la combinación, no sólo se
produce una rápida aparición de la acción, sino que también se
produce una elevada eficacia terapéutica, que está acompañada por
una fuerte acción antiinflamatoria, debido a que los modos de acción
de los compuestos activos indicados son mutuamente complementarios y
también se comportan farmacocinéticamente de manera similar. La
larga duración de acción hace posible la administración de dos veces
al día. Si los componentes activos están presentes en la forma de
una combinación fija, la administración es más simple para el
paciente, debido a que ambos compuestos activos están contenidos en
una tableta o en un recipiente.
La concentración de azelastina puede encontrarse
en el intervalo comprendido entre 0,001% y 0,5%.
La concentración de los antagonistas de
leucotrieno en la combinación pueden encontrarse en el intervalo
comprendido entre 0,01% y 5%.
Las concentraciones preferidas se encuentran
comprendidas entre 0,05% y 0,2% para la azelastina, y entre 0,5% y
2% para los antagonistas de leucotrieno.
La dosificación deseada tiene lugar una a dos
veces al día. La dosis individual de azelastina está comprendida
entre 50 y 500 \mug, preferiblemente entre 200 y 400 \mug
administrados tópicamente.
En la aplicación tópica, la dosis del antagonista
del leucotrieno D_{4} se encuentra comprendida entre 100 y 2.000
\mug, preferiblemente entre 200 y 1.000 \mug. Los inhibidores
5-LOX y FLAP se administran en un intervalo de dosis
comprendido entre 50 y 2.000 \mug, preferiblemente entre 200 y
1.000 \mug.
La dosis de azelastina se encuentra comprendida
entre 0,5 y 16 mg/día, preferiblemente entre 2 y 8 mg/día. En el
caso de los antagonistas del leucotrieno D_{4} (por ejemplo
montelukast), la dosis individual está comprendida entre 1 y 50
mg/día, preferiblemente entre 5 y 10 mg/día.
La dosis oral de los inhibidores
5-LOX, tal como zileutón, se encuentra comprendida
entre 1 y 6 g/día, preferiblemente entre 0,6 y 2 g/día.
En el caso de los inhibidores de la FLAP, la
dosis se encuentra comprendida entre 50 y 2.000 mg/día,
preferiblemente entre 100 y 500 mg/día.
Los compuestos azelastina y antagonista de
leucotrieno indicados y los procedimientos para la preparación son
conocidos.
La manipulación farmacéutica de los compuestos
para proporcionar combinaciones tiene lugar según los procedimientos
estándar habituales, preferiblemente mezclando azelastina y
antagonista de leucotrieno individualmente o juntos, si resulta
apropiado conjuntamente con portadores y/o extensores o excipientes,
y convirtiendo la mezcla obtenida de esta manera en formas de
dosificación adecuadas.
Los compuestos activos se administran oralmente o
tópicamente en forma de una mezcla, que contiene extensores,
excipientes o portadores farmacéuticos habituales para fines
farmacéuticos.
Las composiciones para la administración oral o
tópica pueden formularse como diferentes formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sprays nasales, gotas
nasales, gotas oculares, tabletas, cápsulas o gránulos.
Aparte de los compuestos activos, las
composiciones según la invención adicionalmente pueden contener
diversos constituyentes típicos de formas farmacéuticas, tales como
conservantes antimicrobianos, agentes osmóticos, agentes espesantes,
excipientes para el ajuste del pH o sistemas tamponadores.
Las sustancias conservantes antimicrobianas
incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro/bromuro de
cetilpiridinio, clorobutanol, acetato de clorhexidina, HCl de
clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clorocresol,
metilparabén, propilparabén, fenoxietanol, sales de fenilmercurio,
ácido sórbico y tiomersal.
Para fines de conservación preferiblemente se
utiliza una combinación de edetato sódico y cloruro de benzalconio.
El edetato sódico se utiliza en concentraciones comprendidas entre
0,05 y 0,1% y el cloruro de benzalconio, en concentraciones
comprendidas entre 0,005 y 0,05%.
Como excipientes adecuados para ajustar la
tonicidad u osmolalidad pueden utilizarse cloruro sódico, cloruro de
potasio, manitol, glucosa, sorbitol, glicerol o propilenglicol en
concentraciones comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 10%.
Las composiciones frecuentemente contienen
espesantes con el fin de incrementar la viscosidad y de prolongar y
mejorar el contacto entre el fármaco y el tejido corporal. Entre
estos espesantes se incluyen metilcelulosa,
hidroxi-propil-metilcelulosa,
hidroxi-etilcelulosa,
carboxi-metilcelulosa sódica, alcohol polivinílico,
polivinil pirrolidona, poliacrilatos, poliacrilamida, dextrano, goma
gelano, poloxámero o acetato de ftalato de celulosa.
Además, las composiciones según la invención
comprenden tampones farmacéuticamente aceptables, tales que el pH
puede ajustarse y mantenerse en un intervalo comprendido entre
aproximadamente 4 y 8, preferiblemente entre 5,5 y 7,5. Los tampones
de este tipo son citrato, fosfato, trometamina, glicina, borato o
acetato.
Estos tampones también pueden derivarse de
sustancias similares, tales como ácido cítrico, fosfato sódico
primario o secundario, glicina, ácido bórico, tetraborato sódico,
ácido acético y acetato sódico. Además, pueden utilizarse
excipientes adicionales para el ajuste del pH, tales como ácido
hidroclórico o hidróxido sódico.
La presente invención se ilustrará con la ayuda
de algunos ejemplos.
Se introducen aproximadamente 45 kg de agua
purificada en un recipiente adecuado sometido a agitación. Se añaden
el compuesto activo,
hidroxi-propil-metilcelulosa,
edetato sódico, cloruro de benzalconio y solución de sorbitol
sucesivamente en el mismo y se disuelven bajo agitación. Se enrasa
la solución resultante a un volumen de 49,5 litros con agua
purificada. Se ajusta el pH de la solución a pH 6,0 utilizando una
solución 1 N de hidróxido sódico. Se enrasa hasta un volumen final
de 50,0 litros utilizando agua purificada y se somete a agitación.
Se filtra la solución a través de un filtro de membrana con un
tamaño de poro de 0,2 \mum y se vierte en botellas.
Se introducen 45 kg de agua purificada en un
recipiente adecuado de agitación dotado de un dispositivo de
homogeneización y se mezcla homogéneamente Avicel RC 591 dentro del
mismo a velocidad alta. A continuación se disuelven sucesivamente
las sustancias Polisorbato 80, solución de sorbitol, edetato sódico
y cloruro de benzalconio bajo agitación. Después, se introduce
mezclando homogéneamente el compuesto activo montelukast a alta
velocidad hasta que resulta una suspensión uniforme. Seguidamente se
enrasa hasta el volumen final de 50 litros con agua purificada y se
homogeneiza adicionalmente. Después se evacua la suspensión con el
fin de eliminar las burbujas de aire resultantes. La suspensión
resultante a continuación se vierte en botellas.
Se introducen 45 kg de agua purificada en un
recipiente adecuado de agitación dotado de un dispositivo de
homogeneización y se mezcla homogéneamente Avicel RC 591 dentro del
mismo a velocidad alta. A continuación, se disuelven sucesivamente
el compuesto activo hidrocloruro de azelastina y los excipientes
Polisorbato 80, solución de sorbitol, edetato sódico y cloruro de
benzalconio bajo agitación. Después, se introduce mezclando
homogéneamente el compuesto activo montelukast a alta velocidad
hasta que resulta una suspensión uniforme. Seguidamente se enrasa
hasta un volumen final de 50 litros con agua purificada y se
homogeneiza adicionalmente. A continuación, se evacua la suspensión
con el fin de eliminar las burbujas de aire resultantes. La
suspensión resultante a continuación se vierte en botellas.
A partir de los espectros de acción de algunas
antihistaminas y también antagonistas de los LT o inhibidores
5-LOX y de la FLAP, puede derivarse que una
combinación de ambas sustancias mostrará una acción sinérgica sobre
los síntomas de la rinoconjuntivitis alérgica.
La siguiente investigación farmacológica describe
la acción de la azelastina y del montelukast solos y en combinación
en un modelo de rinitis en ratas Norway marrones. Las ratas Norway
marrones se sensibilizaron activamente mediante doble inyección i.p.
de una suspensión de ovoalbúmina e hidróxido de aluminio en solución
salina fisiológica en dos días sucesivos. Tres semanas después de la
sensibilización, se ligó un catéter en la tráquea de los animales de
manera ortógrada bajo anestesia con tiopental sódico con el fin de
mantener la respiración de los animales y se introdujo un catéter
adicional en dirección retrógrada a través de la tráquea hasta las
aperturas internas de las coanas para la perfusión de las cavidades
nasales y se fijó. El perfusato nasal podía de esta manera gotear
hacia el exterior a través de las cavidades nasales y recogerse con
un recolector de fracciones. Las sustancias a prueba se suspendieron
en tilosa (montelukast) o se disolvieron en solución salina
fisiológica (azelastina) y se inyectaron intraperitonealmente 60
minutos antes de la provocación con alérgeno. Con el fin de enjuagar
el moco de la nariz, se perfundió PBS a través de la cavidad nasal
durante 30 minutos utilizando una bomba de rodillo (tasa de
perfusión: 0,5 ml/minuto). En el caso de la aplicación tópica, las
sustancias a prueba se añadieron al perfusato en concentración molar
y la solución se perfundió por la nariz durante 30 minutos antes de
la provocación con alérgeno. El marcador plasmático azul de Evans (1
ml/animal de una solución en PBS al 1%) se inyectó seguidamente en
la vena yugular. A continuación se dejó una pausa de 15 minutos en
la que el líquido de perfusión se recogió. A continuación, se llevó
a cabo la provocación con alérgeno (reto) mediante perfusión de la
cavidad nasal con una solución de ovoalbúmina en PBS (10 mg/ml de
ovoalbúmina en PBS) durante 60 minutos, durante los que el perfusato
se recogió en el recolector de fracciones en fracciones de 15
minutos. La cantidad total de muestras/animal fue de 5. Las muestras
se centrifugaron y después se aplicaron a placas de microtitración y
se analizaron a una longitud de onda de 620 nm utilizando un
fotómetro Digiscan. Los valores del blanco se restaron
automáticamente. El curso de acción a lo largo de 60 minutos se
calculó utilizando un programa AUC. La acción de la sustancia en el
grupo de preparación se calculó en % frente a los controles con solo
vehículo.
Debe evaluarse el incremento de permeabilidad
mucosal tras la provocación con alérgeno como signo de la liberación
de mensajeros, tales como histamina y leucotrienos. Tras el contacto
con el antígeno, este fenómeno ocurre incluso en personas alérgicas
y se manifiesta en la secreción incrementada de líquido y en el
bloqueo nasal.
| * p<0,05 |
La administración únicamente de azelastina en una
dosis de 0,01 mg/kg i.p. provoca una inhibición pequeña de la
permeabilidad vascular del 11%. El montelukast, de manera similar,
es ligeramente activo en una dosis de 0,1 mg/kg i.p., con una
inhibición del 7%. La administración combinatoria de azelastina en
una dosis de 0,01 mg/kg i.p. y de montelukast en una dosis de 0,1
mg/kg i.p. provocó una inhibición super-aditiva de
la extravasación mucosal del plasma del 40% (p<0,05).
El inhibidor de la FLAP BAY x 1005 inhibió la
permeabilidad mucosal nasal a una dosis de 0,1 mg/kg i.p. en el 31%.
El AWD 23-115, un inhibidor 5-LOX,
en un intervalo de dosis comprendido entre 0,03 y 10 mg/kg i.p.
provocó una inhibición dosis-dependiente (37 a 54%)
de la permeabilidad vascular.
En la aplicación tópica, el bloqueante de la
histamina H_{1}, azelastina, muestra una fuerte inhibición de la
extravasación mucosal de plasma incluso a concentraciones
comprendidas entre 0,003 y 0,03 \mumoles/l. El inhibidor
5-LOX, AWD 23-115, inhibe la
permeabilidad vascular a concentraciones de 0,3 y de 1 \mumoles/l
de una manera dosis-dependiente en el 32% y 49%,
respectivamente. Si se administra azelastina a una concentración de
0,003 \mumoles/l en combinación con AWD 23-115
(0,1 \mumoles/l), la inhibición de la extravasación mucosal es del
31% (p<0,05).
Claims (15)
1. Preparación farmacéutica para el tratamiento
de la rinitis alérgica y/o vasomotora o de la conjuntivitis
alérgica, que es adecuado para la administración tópica u oral de
dosis únicas, con los ingredientes siguientes, separadamente o
juntos:
- a)
- una cantidad efectiva de azelastina,
- b)
- una cantidad efectiva de un antagonista de leucotrieno o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionada de entre un grupo que consiste en:
- b1)
- un antagonista de leucotrieno D_{4}, o
- b2)
- un inhibidor 5-lipoxigenasa, o
- b3)
- un antagonista de la FLAP, y
- c)
- portadores y/o extensores o excipientes convencionales fisiológicamente aceptables
2. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el antagonista del leucotrieno D_{4}
comprende montelukast, zafirlukast o pranlukast.
3. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el inhibidor
5-lipoxigenasa comprende zileutón, piripost ó AWD
23-115.
4. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el antagonista de la FLAP comprende
MK-591, MK-886 ó Bay x 1005.
5. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 2 con 0,001% a 0,5% de azelastina.
6. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 3 con 0,01% a 5% del componente antagonista del
leucotrieno D_{4}.
7. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 4 con 0,01% a 5% del componente inhibidor
5-lipoxigenasa.
8. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 5 con 0,01% a 5% del componente antagonista de
la FLAP.
9. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 8 en forma de dosificación tópica.
10. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 8 en forma de dosificación oral.
11. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 9 en la forma de dosificación tópica de un
spray.
12. Preparación farmacéutica según las
reivindicaciones 1 a 9 en la forma de dosificación tópica de gotas
nasales u oculares.
13. Medicamento para la administración tópica u
oral que presenta un efecto sobre la rinitis alérgica y/o vasomotora
o sobre la conjuntivitis alérgica, con los ingredientes siguientes
en composición fija o libre:
- a)
- una cantidad efectiva de azelastina,
- b)
- una cantidad efectiva de un antagonista de leucotrieno o de una de las sales farmacéuticamente aceptables, seleccionada de entre el grupo consistente en:
- b1)
- un antagonista del leucotrieno D_{4}, o
- b2)
- un inhibidor 5-lipoxigenasa, o
- b3)
- un antagonista de la FLAP, y
- c)
- cuando resulte apropiado, portadores y/o extensores o excipientes convencionales fisiológicamente aceptables.
14. Medicamento según la reivindicación 13, en el
que
- el antagonista del leucotrieno D_{4}
comprende zafirlukast, montelukast o pranlukast,
- el inhibidor 5-lipoxigenasa que
comprende zileutón, piripost ó AWD 23-115, y
- el antagonista de la FLAP que comprende
MK-591, MK-886 ó Bay x 1005.
15. Procedimiento para producir un medicamento
según las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado porque la
antihistamina y el antagonista de leucotrieno se procesan solos o
juntos, en caso apropiado conjuntamente con portadores y/o
extensores o excipientes, y la mezcla obtenida de esta manera se
convierte en formas de dosificación adecuadas.
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