MXPA06008935A - Tratamiento de rinitis con anticolinergicos solos o en combinacion con antihistaminicos, inhibidores de fosfodiesterasa 4, o corticosteroides - Google Patents

Abstract

La presente invención provee novedosas combinaciones que comprenden un fármaco anticolinérgico tópico solo o en combinación con antihistamínicos tópicamente administrados, inhibidores de fosfodiesterasa 4 tópica u oralmente administrados o corticosteroides tópicos para el tratamiento de rinitis de diversos orígenes;comprende además la presentación de estas combinaciones en formulaciones localmente aplicadas e incluye diversas formulaciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, aspersiones nasales, gotas nasales, emulsiones, pastas, cremas y geles.

Description

TRATAMIENTO DE RINITIS CON ANTICOL1NERGICOS SOLOS O EN COMBINACIÓN CON ANTIHISTAM1NICOS, INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 4, O CORTICOSTEROIDES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención provee novedosas combinaciones que comprenden un fármaco anticolinérgico tópico sólo o en combinación con antihistamínicos tópicamente administrados, inhibidores de fosfodiesterasa 4 tópica u oralmente administrados o corticosteroides tópicos para el tratamiento de rinitis de orígenes diversos. Comprende además la presentación de estas combinaciones en formulaciones de aplicación local e incluye diversas formulaciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, aspersiones nasales, gotas nasales, emulsiones, pastas, cremas y geles. La rinitis es un problema global de salud y comparte una alta co-morbilidad con el asma. Es una enfermedad compleja que afecta aproximadamente 20% de la población. La rinitis ocurre en diferentes tipos: rinitis alérgica o atópica que ¡ncluye las formas estacional y perenne. Las rinitis alérgicas estacionales y perennes son desencadenadas por alérgenos internos o externos. El mecanismo de la rinitis perenne con desencadenadores no alérgicos no es claro. Es una condición de tipo alergia pero no es desencadenada por alérgenos. La rinitis idiopática no alérgica o rinitis vasomotora está caracterizada por congestión nasal y goteo postnasal en respuesta a cambios en temperatura y humedad, humo, olores, y alteraciones emocionales. En general, la rinitis se define como la inflamación de las membranas nasales y está caracterizada por un síntoma complejo que consiste en cualquier combinación de lo siguiente: estornudo, congestión nasal, comezón nasal, y rinorrea. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica estacional típicamente incluyen comezón nasal e irritación, estornudo y rinorrea acuosa, frecuentemente acompañada por congestión nasal. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica perenne son similares, excepto que el bloqueo nasal puede ser más pronunciado. Cualquier tipo de rinitis alérgica también puede ocasionar otros síntomas tales como comezón de la garganta y/u ojos, epifora y edema alrededor de los ojos. Estos síntomas pueden variar de intensidad desde el nivel molesto hasta extenuante. Otros tipos de rinitis presentan los mismos tipos de síntomas. La falla en el tratamiento de rinitis puede conducir a otros trastornos que incluyen infección de los senos, oídos y tracto respiratorio inferior. Aunque la rinitis en sí no representa una amenaza de vida (a menos que esté acompañada por asma severo o anafilaxis), la morbilidad de la condición puede ser importante. Con frecuencia, la rinitis alérgica coexiste con otros trastornos, tales como asma, sinusitis, pólipos nasales, conjuntivitis alérgica, y dermatitis atópica. La rinitis también puede contribuir en dificultades de aprendizaje, trastornos del sueño, somnolencia y fatiga. Todos estos síntomas con frecuencia pueden conducir a un deterioro importante de la calidad de vida. Con respecto a la calidad de vida de un paciente, la rinorrea se reporta como el síntoma más prominente y perturbador de la rinitis alérgica. La investigación reciente sugiere que diferentes enfermedades alérgicas, tales como rinitis, asma, conjuntivitis alérgica y urticaria idiopática crónica, son evocadas por mecanismos patológicos comunes caracterizados por la liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios. La histamina es un mediador importante liberado de células que revisten las paredes de las membranas de la mucosa nasal (células mastoideas). Cuando se libera, se sabe que la histamina se une de manera competitiva a receptores locales de histamina Hi y ocasionan estornudo, comezón nasal, y dilatación de las membranas nasales. La acción primaria de antihistamínicos se refiere a su capacidad de unirse de manera competitiva a receptores de histamina Hi en sitios de órganos objetivo, bloqueando así la capacidad de la histamina para unirse a estos receptores. Estos antihistamínicos llamados de primera generación tales como bromfeniramina, clorfeniramina, difenhidramina, prometazina, e hidroxizina tienen propiedades químicas lipófilas, las cuales contribuyen a sus efectos sedantes y anticolinérgicos. Los efectos secundarios sedantes de antihistamínicos han estimulado el desarrollo y comercialización de los antihistamínicos llamados de segunda generación tales como loratadina, cetrizina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, fexofenadina, mizolastina, etc. Todos son menos lipófilos que los antihistamínicos de primera generación, confiriendo una reducción en su capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y ocasionar así la sedación. Sin embargo, algunos de estos antihistamínicos de segunda generación tienen una disminución concomitante de efectos anticolinérgicos y una potencia disminuida para controlar la rinorrea. Por lo tanto, si se presenta un mecanismo neurológico o síntomas predominantemente de rinorrea, un anticolinérgico pudiera ser el tratamiento de elección. Actualmente, se encuentra bajo discusión una tercera generación de antihistamínicos. La desloratadina y levocetirizina los cuales son ya sea metabolitos o isómeros de antihistamínicos de segunda generación, son considerados que cumplen los criterios de la tercera generación. Su ventaja en comparación con los productos de segunda generación se observa en un perfil de seguridad mejorado (por ejemplo, ninguna interferencia con conducción cardiaca). La desloratadina y levocetirizina están libres de efectos antimuscarínicos/anticolinérgicos. Existen a disposición tres antagonistas tópicos (nasales) del receptor de histamina H-i, azelastina, levocabastina, y dimetinden los cuales están bien establecidos como terapia anti-rinitis. Azelastina es un antagonista del receptor de histamina H-i farmacológicamente distinto con un amplio espectro de actividad antialérgica y antiinflamatoria (Szelenyi et al., Agents Actions, 1991 ; 34(Supl):295-311 ). Azelastina tiene efectos antialérgicos y antiinflamatorios establecidos que no están relacionados con el antagonismo del receptor H-i, incluyendo efectos inhibidores en la síntesis de leucotrienos, cininas, y citocinas; la generación de radicales libres de superóxido; y la expresión de la molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1) (Schmidt et al., J Lipid Mediat 1992; 5:13-22, Kuster et al., Arzneimittelforschung 2002; 52:97- 102). Levocabastina es un antagonista del receptor de histamina Hi altamente potente y específico el cual ha sido desarrollado para aplicación tópica con gotas para ojos y aspersión nasal. Los resultados de pruebas clínicas comparativas sugieren que levocabastina tópica es al menos tan efectiva como antihistamínicos orales para el tratamiento de rinitis, y se sugiere como una alternativa atractiva a antihistamínicos orales como una opción terapéutica de primera línea (Janssens and Van den Bussche, Clin Exp Allergy 1991 ; 21(Supl 2):29-36, Knigt, Br J Clin Pract 1994; 48:139-43, Yanez and Rodrigo, Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89:479-84). Azelastina y levocabastina están disponibles a nivel mundial como formulaciones de aspersión nasal, y aprobadas para el tratamiento de rinitis alérgica; en los Estados Unidos, azelastina también está disponible para tratar rinitis vasomotora no alérgica. Los antagonistas del receptor de histamina Hi han resultado ser eficaces para prevenir y aliviar el estornudo, comezón, y otros síntomas de la respuesta alérgica temprana, pero no han resultado ser muy efectivos para el alivio de congestión nasal que es una característica típica de las etapas finales de una reacción alérgica (Píen, Cleve Clin J Med 2000; 67:372-80, Salmun, Expert Opin Investig Drugs 2002; 11 :259-73).

La liberación de histamina es un mecanismo importante que subyace algunos de los síntomas de rinitis. Sin embargo, el síntoma de rinorrea, se atribuye en gran medida a un mecanismo neuronal; específicamente, a los efectos de acetilcolina en receptores colinérgicos nasales, más que a la acción de histamina. Esto se puede demostrar al observar que el ataque de histamina en un lado de la nariz también produce un incremento en secreciones nasales en el otro lado. El incremento de reflejos en secreciones en el lado no atacado se puede inhibir mediante premedicación con un agente anticolinérgico, es decir, un agente que actúa al bloquear la acción de receptores colinérgicos o acetilcolina. Los agentes anticolinérgicos están ejemplificados por los alcaloides belladona atropina y escopolamina, los cuales inhiben la acción muscarínica de acetilcolina en la estructura inervada por nervios colinérgicos postgangliónicos. Estos agentes típicamente inhiben el mecanismo secretor nasal y ocasionan resequedad de las membranas nasales. Sin embargo, los anticolinérgicos intranasales no alteran funciones nasales fisiológicas (por ejemplo, sentido del olfato, frecuencia de ritmo ciliar, depuración mucociliar, o la capacidad acondicionadora de aire de la nariz). También se sabe que los agentes anticolinérgicos ejercen efectos centrales que incluyen dilatación de pupilas y estimulación y/o depresión del sistema nervioso central. El tratamiento antimuscarínico de rinitis tiene una historia relativamente larga que conduce a su uso actual como un fármaco antisecretor efectivo para rinorrea acuosa. La rinorrea acuosa, es de hecho, un problema común en algunos individuos con rinitis. Algunas de estas secreciones vienen de estimulación parasimpática de las muchas glándulas mucosas y serosas en la mucosa nasal, por lo tanto, un anticolinérgico local (nasal) puede ser ventajoso. Se han desarrollado novedosos farmacéuticos anticolinérgicos los cuales tienen una capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica, y por lo tanto, tienen una capacidad limitada para producir efectos centrales. Ejemplos de estos agentes son los compuestos de amonio cuaternario metescopolamina, ipratropio, oxitropio, tiotropio y los enantiómeros de glicopirrolato. Sin embargo, las formulaciones de la presente están limitadas a bromuro de ipratropio (Witek, Respir Clin N Am 1999; 5:521-36). Ipratropio es una terapia segura y efectiva para controlar rinorrea en pacientes con rinitis (Meltzer et al., Ann Allergy Asthma Immunol 1997:78:485-91 , Dockhom et al., Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82:349-59). Se observó una mejora en la calidad de vida del paciente, así como una reducción sustancial en la necesidad de otros medicamentos (antihistamínicos, descongestionantes, y esteroides nasales) utilizados para tratar síntomas de rinitis perenne (Druce et al., Ann Allergy 1992; 69:53-60, Grossman et al., J Allergy Clin Immunol 1995; 95:1123-7, Kaiser et al., Allergy Asthma Proc 1998; 19:23-9). No hubo incremento de rebote en rinorrea después de la discontinuación de la administración de ipratropio (Kaiser et al., Allergy Asthma Proc 1998; 19:23-9). Ipratropio, como todos los demás derivados de amonio cuaternario, es escasamente absorbido por la mucosa nasal. Por lo tanto, su uso no está relacionado con efectos sistémicos adversos. Pueden ocurrir efectos adversos locales (por ejemplo, resequedad, epistaxis, irritación). Recientemente, se ha demostrado que pacientes con rinitis no alérgica sintomática o incluso pacientes asintomáticos con rinitis alérgica fuera de la estación de polen presentan una hiperreactividad nasal a metacolina la cual puede ser evitada por ipratropio (Márquez et al., Am J Rhinol 2000; 14:25-16). lpratropio es efectivo para controlar rinorrea y muestra un buen efecto en congestión nasal (Milgrom et al., Ann Allergy Asthma lmmunol 1999; 83:105-11 ). Adicionalmente, es seguro e incrementa la capacidad de la nariz para acondicionar el aire frío, seco (Assanasen et al., Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1031-7). La rinitis alérgica involucra inflamación de las membranas de la mucosa de la nariz, ojos, trompas de Eustaquio, oído medio, senos, y faringe. La nariz está invariablemente involucrada, y los otros órganos son afectados en ciertos individuos. La inflamación de las membranas de la mucosa está caracterizada por una interacción compleja de mediadores inflamatorios. En consecuencia, una de las terapias más efectivas de rinitis es un medicamento antiinflamatorio. Debido a su eficacia, los corticosteroides nasales siguen siendo la piedra angular en el tratamiento de rinitis. A pesar de la larga historia y la eficacia documentada de estos fármacos para controlar la rinitis, aún abundan inquietudes con respecto a la seguridad de estos fármacos en niños, más específicamente relacionadas con el potencial de su presión adrenal y retardo de crecimiento. Estudios recientemente publicados sugieren que la función adrenal permanece intacta cuando se utilizan dosis bajas y moderadas de estos fármacos. Estudios a largo plazo de crecimiento en niños sugieren que a pesar de una disminución inicial en velocidad de crecimiento, la altura final del adulto no se ve afectada de manera importante por el uso de corticosteroides nasales (Bazzy-Asaad, Curr Opin Pediatr 2001 ; 13:523-7, Alien, Pediatrics 2002; 109(2 Suppl):373-80, Skoner, Curr Opin Pulm Med 2002; 8:45-9). Debido a que los corticosteroides intranasalmente aplicados pueden circular de manera sistémica, no se puede descartar un riesgo de supresión de crecimiento en niños tratados con estos fármacos. Por lo tanto, todavía existe la necesidad de mejorar la terapia actual con corticosteroides al utilizar una combinación con otros medicamentos con el fin de mejorar la seguridad mediante la disminución de la dosis de esteroides. La creciente ocurrencia frecuente de rinitis alérgica, su impacto en la calidad de vida de los individuos y costos sociales, así como su papel como un factor de riesgo para asma, acentúan la necesidad de opciones de tratamiento mejoradas para este trastorno. La fosfodiesterasa 4 (PDE4) es una enzima mayor metabolizadora de adenosin-3'-5'-monofosfato cíclico en células immunes e inflamatorias, músculo liso de vías respiratorias, y nervios pulmonares. Los inhibidores selectivos de esta enzima han mostrado un amplio espectro de actividad en modelos experimentales de rinitis (Marx et al., J Allergy Clin immunol 1997; 99:S444, Poppe et al., Allergy 2000; 55(Suppl. 63):270). Se ha observado una actividad incrementada de PDE4 en leucocitos periféricos de pacientes que padecen rinitis. Rolipram, uno de los primeros inhibidores de PDE4 selectivos, suprimió de manera efectiva este fenómeno indicando que el uso de un inhibidor de PDE4 específico y bien tolerable puede ser efectivo en el tratamiento de rinitis. (Raderer et al., Wien Med Wochenschr. 1995; 145:456-8, Baraniuk and Tai, Curr Allergy Asthma Rep 2002; 2:191-2). Recientemente, se ha informado que el novedoso inhibidor de PDE4 roflumilast, controla de manera efectiva síntomas de rinitis alérgica (Schmidt et al., J Allergy Clin Immunol 2001 108:530-6). De esta manera, los inhibidores de PDE4 también pueden ser una opción de tratamiento a futuro para rinitis. Los efectos secundarios relacionados con la clase, principalmente náusea y emesis, parecen haber sido al menos parcialmente superados por la administración tópica (nasal o inalada) según lo demostrado por AWD 12-281. El glicopirrolato racémico tiene cuatro diastereoisómeros.

Aunque los diastereoisómeros son agonistas no selectivos del receptor muscarínico, uno de sus isómeros, el enantiómero, R,R muestra una selectividad cinética para receptores M3 muscarínicos. Debido a la naturaleza cuaternaria, es escasamente absorbido cuando es deglutido y no penetra las barreras de la placenta ni la hematoencefálica. De manera similar, su absorción oral es lenta y errática. Una ventaja adicional del fármaco es que es excretado principalmente como fármaco inalterado de manera renal (Ali-Melkkila et al. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42). El glicopirrolato racémico dado como un aerosol, provee broncodilatación de larga duración a partir de su acción de bloqueo en músculo liso (Tzelepis et al., Eur Respir J 1996; 9: 100-3).

Se pueden utilizar agentes anticoligérnicos intranasales tales como ipratropio, tiotropio, y glicopirrolato para reducir rinorrea ("secreción acuosa") en pacientes con rinitis alérgica o vasomotora. Estos fármacos pueden ser utilizados básicamente solos o en combinación con otros medicamentos. En la práctica clínica, los antagonistas del receptor de histamina Hi, descongestionantes, corticosteroides y anticolinérgicos son agentes farmacológicos más comúnmente utilizados para el tratamiento de rinitis. Debido a la complejidad de los síntomas, con frecuencia se indican combinaciones de diferentes fármacos. Por ejemplo, ha sido común administrar de manera concurrente fármacos descongestionantes simpaticomiméticos, tales como fenilpropanolamina, pseudoefredrina, xilometazolina, oximetazolina, etc. de manera oral o intrasal. Aunque varios productos de combinación oralmente aplicados que contienen antagonistas del receptor de histamina Hi y descongestionantes están actualmente disponibles a nivel comercial, no todos los que padecen alergias deben utilizar estos fármacos descongestionantes, debido a sus efectos secundarios tópicos en el sistema nervioso central y cardiovascular frecuentemente observados los cuales incluyen rinorrea, agitación, insomnio, taquicardia, angina de pecho, e hipertensión. Además, también se pueden añadir vasoconstrictores tópicos a los antihistamínicos para un alivio temporal, pero su uso debe ser limitado a menos de 5 días para minimizar el riesgo de desarrollar congestión nasal de rebote. Estas observaciones enfatizaron la necesidad de nuevos agentes antialérgicos con un espectro más amplio de actividad y un perfil de seguridad mejorado. Los antihistamínicos de segunda y tercera generación con frecuencia son preescritos en preferencia a los antihistamínicos de primera generación con el fin de evitar sedación, a pesar de su falta de efecto anticolinergénico. La formulación de un agente anticolinérgico junto con un antihistamínico no sedante "reinstalaría" los efectos anticolinérgicos que se han perdido en la transición de los antihistamínicos de primera generación a segunda generación. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención contemplar formulaciones antihistamínicas nasales que no sean sedantes, pero que aún así confieran las propiedades anticolinérgicas perdidas por los nuevos antihistamicos no sedantes. Independientemente de su función para unirse a receptores de histamina H-i, los antihistamínicos de primera generación producen sedación, un efecto secundario no deseado, pero también proveen efectos anticolinérgicos, los cuales son útiles para reducir secreciones y controlar la rinorrea. Se han desarrollado antihistamínicos de segunda generación los cuales son relativamente no sedantes, pero carecen de eficacia anticolinérgica. A pesar de la abundancia de formulaciones actualmente comercializadas para tratar los síntomas de rinitis alérgica, actualmente no se dispone de una formulación medicinal que provea acciones antihistamínicas y anticolinérgicas de una manera esencialmente no sedante.

La combinación de un ipratropio administrado tópicamente y una terfenadina administrada oralmente se conoce de Finn et al. (Am J Rhinol 1998; 12:441-9). Sin embargo, la administración combinada de un fármaco oral con una aspersión nasal difícilmente se puede realizar en la práctica diaria. Sería más conveniente una terapia con una combinación que consiste en dos fármacos tópicamente aplicados, por ejemplo, R,R-glicopirrolato con azelastina o levocabastina. Esto también tiene que ser considerado desde un punto de vista económico con el fin de reducir los costos diarios de terapia. De manera similar, también se han descrito terapias de combinación menos convenientes para corticosteroide tópico en combinación con antihistamínicos orales. Indudablemente, los corticosteroides tópicos son fármacos altamente efectivos en rinitis alérgica. Sin embargo, el inicio de su acción anti-rinitis lleva más tiempo, normalmente, algunos días. Para lograr una mejora aguda, se pueden administrar antihistamínicos tópicos o descongestionantes. La combinación tópica (nasal) que consiste en un fármaco anticolinérgico (por ejemplo, ipratropio, tiotropio, glicopirrolato, especialmente, R,R-glicopirrolato) y un corticosteroide (por ejemplo, beclometasona, budesonide, ciclesonide, fluticasona, mometasona, triamcinolona, loteprednol) puede ser más efectiva y segura en el tratamiento de rinitis en pacientes con síntomas principalmente de rinorrea. Debido a que se puede reducir la dosis de un esteroide, cuando se combina con un agente anticolinérgico, se puede esperar que también se minimice el riesgo para inducir efectos por esteroides no deseados.

Además de las terapias farmacológicas establecidas con antihistamínicos, corticosteroides, descongestionantes y estabilizadores de células mastoideas, las nuevas opciones terapéuticas se vuelven cada vez más importantes. Como ya se mencionó, los inhibidores de PDE4 representan una novedosa clase terapéuticamente prometedora de fármacos que también pueden ser efectivos en el tratamiento de rinitis. Infortunadamente, los efectos de los inhibidores de PDE4 de prototipo han sido comprometidos por efectos secundarios tales como náusea y emesis y el uso clínico de estos compuestos todavía está limitado. AWD 12-281 representa una novedosa clase de inhibidores de PDE4. En estudios animales, éste careció de emesis y signos de náusea hasta altas dosis orales. AWD 12-281 fue altamente efectivo en diferentes modelos animales de asma y rinitis. Su combinación con un agente anticolinérgico tal como glicopirrolato, especialmente R,R-glicopirrolato, puede incrementar considerablemente su efectividad terapéutica. Actualmente existe una sorprendente evidencia experimental de que glicopirrolato, especialmente, el isómero R,R ocasiona una reducción de mayor duración en la secreción acuosa en modelos experimentales de rinitis alérgica que lo típico para agentes anticolinérgicos y con efectos secundarios inferiores a lo esperado. La presente invención describe el sorprendente efecto de que los anticolinérgicos tópicamente aplicados tales como glicopirrolato, sus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato o diastereoisómeros o sales fisiológicamente aceptables administradas solas o en combinación con antihistamínicos tópicamente (nasalmente) aplicados (antagonistas del receptor de histamina Hi), inhibidores de fosfodiesterasa 4 o corticosteroides o sus sales fisiológicamente aceptables, son efectivos y seguros en el tratamiento de rinitis. El glicopirrolato pertenece a los fármacos llamados anticolinérgicos y antagoniza el neurotransmisor acetilcolina en su sitio receptor. Este efecto conduce a una secreción acuosa considerablemente reducida en rinitis. Los antihistamínicos tópicamente administrados (nasalmente) tales como levocabastina, azelastina, y dimetinden antagonizan la histamina en el receptor de histamina Hi dando como resultado una atenuación de varios síntomas de rinitis. Con base en datos pre-clínicos, los inhibidores de fosfodiesterasa 4 también son efectivos en el tratamiento de rinitis. Los corticosteroides tópicamente (intranasalmente) aplicados se han convertido en el soporte principal de la terapia en rinitis. Sin embargo, administrados solos son menos activos en supresión de congestión nasal y rinorrea, respectivamente. El anticolinérgico glicopirrolato es especialmente adecuado para el tratamiento de rinitis caracterizada por una incrementada secreción acuosa. La combinación descrita en la presente invención de glicopirrolato con un antihistamínico, un inhibidor de fosfodiesterasa 4 o un corticosteroide formulado como una aspersión nasal, muestra un efecto supraaditivo en comparación con los monocompuestos solos. Todos los fármacos de combinación antes mencionados tienen comportamientos farmacocinéticos similares. Todos tienen efectos de larga duración. Por lo tanto, no se necesita un uso frecuente de las combinaciones.

En consecuencia, la combinación de tales fármacos conduce a una mejor eficacia y una tolerabilidad mejorada.

Agentes anticolinérgicos más antihistamínicos La terapia de combinación especial descrita en esta ¡nvención comprende administrar localmente glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, espacialmente R,R-glicop¡rrolato o una mezcla de los mismos, con azelastina, levocabastina o dimetinden ¡ntranasal. Los compuestos pueden ser administrados simultánea o consecutivamente o en una combinación fija. Pueden ser administrados juntos en una sola forma de dosificación. O pueden ser administrados como dos formulaciones diferentes que pueden ser las mismas o distintas. Pueden ser administrados al mismo tiempo (simultáneamente) o pueden ser administrados en un tiempo cercano o remoto, tal como cuando el anticolinérgico R,R-glicopirrolato se administra en la noche y el antihistamínico azelastina o levocabastina o dimetinden se administra en la mañana. El ingrediente activo se puede dar de 1 a 3 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada. De preferencia, los componentes activos se dan aproximadamente una vez al día, de preferencia dos veces al día. En cuanto a la cantidad de fármaco administrado, R,R-glicopirrolato puede ser administrado intranasalmente en una cantidad de 5 a 500 µg/día en humanos adultos, prefiriendo 15 a 300 µg/día dependiendo de la magnitud de la rinorrea. Se prefiere especialmente una escala de dosificación entre 5 y 100 µg/día. Azelastina-HCI se puede administrar intranasalmente de acuerdo con el etiquetado aprobado en una cantidad de 140 a 1.120 µg/día, de preferencia entre 280 y 560 µg/día.

Agentes anticolinérgicos más corticosteroides La terapia de combinación especial descrita en esta invención comprende administrar localmente glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato o una mezcla de los mismos con un corticosteroide intranasal, de preferencia budesonide o ciclesonide o fluticasona, beclometasona, mometasona, flunisolide o loteprednol. Los compuestos pueden ser administrados simultánea o consecutivamente o en una combinación fija. Pueden ser administrados juntos en una sola forma de dosificación. O pueden ser administrados como dos formulaciones diferentes que pueden ser las mismas o distintas. Pueden ser administrados al mismo tiempo (simultáneamente) o pueden ser administrados ya sea en un tiempo cercano o remoto, tal como cuando el anticolinérgico R,R-glicopirrolato se administra en la noche y el corticosteroide se administra en la mañana. Las formulaciones están dentro de la habilidad del experto. El ingrediente activo se puede dar de 1 a 3 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada. De preferencia, los componentes activos se dan aproximadamente dos veces al día, de preferencia una vez al día.

En cuanto a la cantidad de fármaco administrado, R,R- glicopirrolato se puede administrar en una cantidad de 5 y 500 µg/día en humanos adultos, prefiriendo 15 y 300 µg/día dependiendo de la magnitud de la rinorrea. Se prefiere especialmente una escala de dosificación entre 5 y 100 µg/día. Los corticosteroides (budesonide o ciclesonide o fluticasona o mometasona o beclometasona o flunisolide o loteprednol) se pueden administrar de acuerdo con el etiquetado aprobado en una cantidad de 100 a 800 µg/día, con preferencia entre 200 y 400 µg/día.

Agentes anticolinérgicos más inhibidores de fosfodiesterasa 4 La terapia de combinación especial descrita en esta invención comprende administrar localmente glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros, especialmente R,R-glicopirrolato o una mezcla de los mismos con un inhibidor intranasal de PDE4, por ejemplo AWD 12-281 o un inhibidor oral de PDE4, por ejemplo roflumilast. Los compuestos pueden ser administrados simultánea o consecutivamente o en una combinación fija. Pueden ser administrados juntos en una sola forma de dosificación. O pueden ser administrados como dos formulaciones diferentes las cuales pueden ser las mismas o distintas. Pueden ser administrados al mismo tiempo (de manera simultánea) o pueden ser administrados ya sea en un tiempo cercano o remoto, tal como cuando el anticolinérgico R,R-glicopirrolato se da en la noche y el inhibidor de PDE4 AWD 12-281 se da en la mañana.

El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 3 veces al día, suficiente para exhibir la actividad deseada. Preferiblemente, los componentes activos se dan aproximadamente una vez al día, de preferencia dos veces al día. En cuanto a la cantidad de fármaco administrado, R,R- glicopirrolato puede ser administrado en una cantidad de 5 y 500 µg/día en humanos adultos con preferencia de 15 y 300 µg/día dependiendo de la magnitud de la rinorrea. Se prefiere especialmente una escala de dosificación entre 5 y 100 µg/día. El inhibidor de PDE4 AWD 12-281 se puede administrar en una cantidad de 200 y 2,000 µg/día, de preferencia entre 400 y 1 ,000 µg/día. Los efectos antes mencionados se observan cuando las dos sustancias activas son administradas simultáneamente en una sola formulación de sustancia activa y cuando son administradas de manera sucesiva en formulaciones separadas. De acuerdo con la invención, es preferible si los dos ingredientes de sustancia activa son administrados simultáneamente en una sola formulación. Diversas formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, aspersiones nasales o gotas nasales, son adecuadas para aplicación tópica (intranasal). Las formas de dosificación también pueden ¡ncluir una emulsión, una pasta, una crema y/o un gel. Estas formas de dosificación son parte de la presente ¡nvención.

Si la solubilidad en agua de la sustancia de fármaco es suficiente como en el caso de clorhidrato de azelastina, las formulaciones que contienen dicho compuesto activo se pueden formular de preferencia como soluciones. Por lo tanto, los compuestos activos los cuales son virtualmente insolubles en agua como glicopirrolato por ejemplo, son formulados como una suspensión acuosa. En una formulación en la cual se combinan los compuestos activos, los compuestos activos pueden estar presentes ambos disueltos en agua, un compuesto activo disuelto en agua y el otro suspendido en agua o ambos compuestos activos suspendidos en agua dependiendo de la solubilidad en agua de las sustancias de fármaco. Además de los compuestos activos, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la ¡nvención pueden contener constituyentes adicionales tales como conservadores, estabilizadores, agentes de isotonización, espesantes, estabilizadores de suspensión, excipientes para ajuste de pH, sistemas reguladores de pH, agentes de humectación y otros, por ejemplo, colorantes. Las sustancias conservadoras antimicrobianas incluyen, por ejemplo: cloruro de benzalconio, clorobutanol, tiomersal, metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico y sus sales, edetato sódico, alcohol feniletílico, clorhidrato y bromuro de clorhexidina, acetato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, clorcresol, sales de fenilmercurio, fenoxietanol, cloruro o bromuro de cetilpiridinio.

Una combinación de edetato sódico y cloruro de benzalconio se puede utilizar de manera conveniente como un conservador. El edetato sódico se utiliza en concentraciones de 0.05 a 0.1%, y el cloruro de benzalconio en concentraciones de 0.005 a 0.05% en peso, con base en la composición. Los excipientes adecuados para el ajuste de la isotonicidad u osmolaridad de las formulaciones son por ejemplo: cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, glucosa, sorbitol, glicerol, propilenglicol. En general, estos excipientes se emplean en concentraciones de 0.1 a 10%. Las formulaciones de la invención también pueden ¡ncluir sistemas reguladores de pH adecuados u otros excipientes para ajuste de pH con el fin de establecer y mantener un pH en el orden de magnitud de 4 a 8, de preferencia de 5 a 7.5. Los sistemas reguladores de pH adecuados son citrato, fosfato, trometamol, glicina, borato, acetato. Estos sistemas reguladores de pH se pueden preparar a partir de sustancias tales como ácido cítrico, fosfato monosódico, fosfato disódico, glicina, ácido bórico, tetraborato de sodio, ácido acético, acetato de sodio. Se pueden utilizar además excipientes adicionales para ajuste de pH, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Con el fin de preparar una suspensión acuosa estable que contenga un compuesto activo insoluble en agua, se necesitan además estabilizadores de suspensión adecuados y agentes de humectación adecuados con el fin de dispersar y estabilizar la sustancia de fármaco suspendida de una manera adecuada.

Los estabilizadores de suspensión adecuados son polímeros solubles en agua o parcialmente solubles en agua: éstos incluyen, por ejemplo, metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa de sodio (Na-CMC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), alcohol polivinílico (PVAL), polivinilpirrolidona (PVP), ácido poliacrílico, poliacrilamida, goma de gelano (Gelrite®), alúmina hidratada (Unemul®), dextrinas, ciclodextrinas, ftalato- acetato de celulosa, y mezclas de celulosa microcristalina (diferentes tipos de Avicel®) y carboximetilcelulosa de sodio. Estas sustancias pueden servir de manera simultánea como espesantes con el fin de incrementar la viscosidad y prolongar así el contacto de las sustancias de fármaco con el tejido en el sitio de aplicación. Los agentes de humectación adecuados son por ejemplo: cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridino, tiloxapol, diversos polisorbatos (Tween®), y sustancias y poloxámeros polietoxilados adicionales. Para administración nasal de soluciones o suspensiones de acuerdo con la invención, se disponen diversos dispositivos en la técnica para la generación de gotas, gotas pequeñas y aspersiones. Por ejemplo, se pueden administrar formulaciones en los pasos nasales por medio de un gotero (o pipeta) que incluye un tubo de surtido de vidrio, plástico o metal. Se puede proveer pequeñas gotas finas y aspersiones a través de un surtidor de bomba intranasal o botella de presión como se conoce en la técnica. La ¡nvención también ¡ncluye un equipo que contiene una o más dosis unitarias deshidratadas de una o más sustancias de fármaco así como cualquier excipiente requerido de la formulación, listo para la preparación de una solución o suspensión mediante la adición de una cantidad adecuada de agua estéril o no estéril. Los siguientes ejemplos describen la ¡nvención sin limitarla.

EJEMPLO 1 Aspersión nasal o gotas nasales que contienen clorhidrato de azelastina (0.1 %) Clorhidrato de azelastina 0.1000 g Hidroxipropilmetilcelulosa 0.1000 g Edetato disódico 0.0500 g Hidróxido de sodio en. pH 6.0 Solución de sorbitol al 70% 6.6666 g Agua purificada a 100 ml Preparación de la solución: Introducir aproximadamente 45 kg de agua purificada en un contenedor adecuado equipado con agitador. Añadir a esto el clorhidrato de azelastina, hidroxipropilmetilcelulosa, edetato sódico y solución de sorbitol de manera sucesiva y disolver con agitación. Conformar la solución resultante a un volumen de 49.5 litros con agua purificada. Ajustar el pH de la solución a pH 6.0 utilizando solución de hidróxido de sodio 1 N. Conformar al volumen final de 50.0 litros utilizando agua purificada y agitación. Filtrar la solución a través de un filtro de membrana que tiene un tamaño de poro de 0.2 µm y surtir en las botellas.

EJEMPLO 2 Aspersión nasal o gotas nasales que contienen clorhidrato de azelastina y glicopirrolato Clorhidrato de azelastina 0.1000 g R.R-glicopirrolato 0.055 g Hidroxipropilmetilcelulosa 0.1000 g Edetalo sódico 0.0500 g Cloruro de benzalconio 0.0125 g Solución de sorbitol al 70% 6.600 g Agua purificada a 100 ml Preparación de la solución: Introducir 80% de agua purificada en un contenedor adecuado equipado con agitador. Añadir a esto Azelastina-HCI, glicopirrolato, hidroxipropilmetilcelulosa, cloruro de benzalconio, edetato sódico y solución de sorbitol de manera sucesiva y disolver con agitación. Conformar al volumen final utilizando agua purificada y agitación. Filtrar la solución a través de un filtro de membrana que tiene un tamaño de poro de 0.2 µm y surtir en las botellas.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una combinación de anticolinérgicos tópicos con antihistamínicos, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 4 o corticosteroides o sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento de rinitis alérgica estacional y perenne.

2.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de tipos no alérgicos de rinitis, incluyendo rinitis vasomotora, rinitis de rebote.

3.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento de rinorrea asociada con resfriado común.

4.- La combinación de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque el anticolinérgico es glicopirrolato, uno de sus enantiómeros o diastereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables o una mezcla de los mismos.

5.- La combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el anticolinérgico es R.R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables.

6.- La combinación de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque los inhibidores de fosofodiesterasa (PDE) 4 se seleccionan de un grupo que comprende Roflumilast o AWD-12-281 o sus sales fisiológicamente aceptables.

7.- La combinación de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque los antihistamínicos se seleccionan de un grupo que comprende azelastina, levocarbastina, dimetiden o mometasona o sus sales fisiológicamente aceptables.

8.- La combinación de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque los corticosteroides se seleccionan de un grupo que comprende budesonide, ciclesonide, fluticasona, beclometasona, mometasona, flunisolide o loteprednol o sus sales flsiológicamente aceptables.

9.- Un producto farmacéutico para el tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica o rinorrea asociada con resfriado común que comprende por lo menos un anticolinérgico tópico y por lo menos un inhibidor de fosfodiesterasa tipo 4 o un antihistamínico o un corticosteroide o sus sales fisiológicamente aceptables.

10.- El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el anticolinérgico es glicopirrolato, uno de sus enantiómeros o diastereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables o una mezcla de los mismos.

11.- El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el anticolinérgico es R,R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables.

12.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-11 , caracterizado además porque las sustancias activas se presentan en combinación fija o libre para administración simultánea, consecutiva o separada.

13.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-12, caracterizado además porque puede contener los excipientes, auxiliares y aditivos habituales en una forma farmacéutica adecuada para aplicación tópica.

14.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizado además porque la forma farmacéutica es una aspersión nasal o gotas nasales o una emulsión o una pasta o una crema o un gel.

15.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizado además porque el anticolinérgico se presenta en una dosis diaria entre 5 y 500 µg/día, de preferencia entre 15 y 300 µg/día.

16.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizado además porque el anticolinérgico se presenta en una dosis diaria entre 5 y 100 µg/día.

17.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizado además porque el antihistamínico se presenta en una dosis diaria entre 140 y 1120 µg/día, de preferencia entre 280 y 560 µg/día.

18.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizado además porque el corticosteroide se presenta en una dosis diaria entre 100 y 800 µg/día, de preferencia entre 200 y 400 µg/día.

19.- El producto farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-13, caracterizado además porque el inhibidor de PDE4 se presenta en una dosis diaria entre 200 y 2000 µg/día, de preferencia entre 400 y 1000 µg/día.