HU228927B1

HU228927B1 - Novel combination of non-sedative anti-histamines containing substances which influence the action of leukotriene, for treating rhinitis, or conjunctivitis

Info

Publication number: HU228927B1
Application number: HU0204079A
Authority: HU
Inventors: Hildegard Kuss; Juergen Engel; Istvan Szelenyi
Original assignee: Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-02-05
Publication date: 2013-06-28
Also published as: KR100764329B1; EP1265615A2; US6436924B2; TWI296525B; PT1265615E; HUP0204079A2; CZ20022700A3; IL151106A0; PL355818A1; SK11752002A3; WO2001060407A2; WO2001060407A3; BR0108445A; NO20023818D0; CZ296395B6; ES2236189T3; AU4058401A; EP1265615B1; SK285990B6; HUP0204079A3

Description

Szedetlv hatástól mentes snilhlaztaminok és leukotriáo hatást : ölő anyagok öj kombinációja orrnyálkehá^a-gyulladáeAörun^uye-gj

A találmány tárgya öj gyógyoedtészítmény, amely agy szedatív hatástól mentes enfihleztamínt ás egy teukothen hatást befolyásoló anyagot tartalmaz, amely anyag valamilyen leukofnén-D* antagonísta, ó-liposdgenáz Inhibitor vagy valamilyen S-Opoxigenázmktíváló protein (FLAF) antagonísta lehet.

A kombinációk az allergiás és/vagy vazomotoros ormyáíkaháriya-gyufcdás (rhinltb) vagy as allergiás kótőhártya-gyuíladás (oonjunotlvítls} helyi terápiájának a javítására szolgáinak,

Az entihisstamin biztosítja as akut tönefek gyom megezunéeét, amelyek kk véróeédés, viszketés vagy nyálkahártya duzzanat formájában jelentkeznek, míg a szindróma alapjáéi szolgáló gyulladást sikeresen kontrollálják a komblnáoíáben lévő laokofnén anhgonfefák,

Az allergiás rendellenességek száma az egész világon jelentés mértékben növekszik, A tanulmányok ezt mutatták, hogy a világ gyermek és kamaszkoru populációjának átlagosan 7,S %~a szenved ormyálkehártya-' ás kótóhártyegyulladésban (rhlnoconjuotlvitls; szénanátha szemészeti körtöneAegyWessel) » fcfcfc* ·*·,·» ·« éfc * fcfc. s .

a fc x fcfc .*χ·« fcfcfcfc jc fcfc φφχ· * φ χ* * · φ (Worídwide variation In prevalence of symptoms of asthma, ollorglc

38), rhlnoconjuncíMfls and atopic eczema: ISAAC, Láncét, 351, 1225-1332, nyugat-európai országokban a gyakoriság ennél jóval magasabb, kb. 14 % (Annesí-Maesano, I. és Oryszczyn, Μ. P.: Rhinkls in adolesoents, Results of the ISAAC survery, Revue Francalse d’Altergologie et d’immunotegie Ciinique, 33, 233-289,1993; Norrman, E„ L. Nystrom, E. Jonsson és hl, Stjernberg: Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjuncövltls In Swedish teenagers, European Journal of Allergy and Clinical Immunoíogy, 53, 28-33,1998).

Az utóbbi években folytatod intenzív kutatások arra a felismerésre vezetek, hogy az allergiás rhínoconjuctivitis, mint állandó gyulladásos reakció, egy gyulladásos folyamat. Míg a hísztamint még úgy tekintik, mint a kezdeti fázis legfontosabb mediátorát ás a tünetek - Így kivörősödés, tösszögés, viszketés és hipersxekréciő (orrfolyás és könnyezés) - legfontosabb kiváltóját, ugyanakkor további mediátoranyagok, mint pl. a leukotriének, játszanak szerepet az orrdugulásban, orrváladék képződésében, valamint a gyulladás előrehaladásában (pl., progyulladásos sejtek vonzása, a sejt inflitráciő elősegítése, stb.). Ennek megfelelően a terápia célja a tüneti kezelésről az allergiáé rendellenességek alapjául szolgáló gyulladás befolyásolására szolgáló további gyulladásgátió terápia télé tolódik el. Mind a hlsztamin, mind a leukotriének (LTs) az allergia kezdeti és késöl szakaszában szabadulnak fol.

A íhlnooöhjücfivitis akut tünetei (viszketés, kivörősödés, tösszögés, orrfolyás és könnyezés) könnyön szabályozhatók, egyebek között első és második generációs klasszikus antihisztaminok segítségével. Ugyanakkor ezek a vegyüietek alig fejtenek ki terápiásán értékelhető hatást a gyulladásra, amely a rendellenesség alapjául szolgál, ás folyamatosan súlyosbodik. Sok esetben sz allergiás orrnyálkahártya-gyulladást (rhinoconjuctiyitis) mind a befogok, mind az orvosok jelentéktelen, triviális rendellenességnek tekintik és ezért nem megfelelően kezelik. Ennek eredményeképpen azonban un. állapotváltozás, azaz bronchiális asztma alakulhat ki, amelyet nagyon komolyan kell venni, a viszonylag veszélytelen orrnyálkahártya-gyulladásból Ezen okok miatt nélkülözhetetlen az allergiás rhínoconjuctivitis megfelelő és intenzív kezelése. Csak Így tud a beteg tüneteién-

tes étetet élni, és Igy tudja az olyan állapotváltozást, amely bizonyos körülmények között életveszélyes, megelőzni.

Számos állatkísérlet és klinikai vizsgálat azt jelzi hogy mind a hisztamin, mind a bukóidénak kimutathatók az orrváladékban (Yamasakl, U, T, Matsumoto, S. Fukuda, T. Hatemaya, H. Nagaya, V. Ashlda: fnvoivemeni of thrwtboxane As and hlstamlne In expedmental allergie rhlnkia of gulnea plga, X Fdaomaoo/. Fxp. Tőer: 82: 106, 1997; Pipkom, U, G, Kadsson, L Enerbeck: Ceilutar reagense of the hűmen allergia nasal muoosa to natúréi altergen exposure, X Afegfo, /mmunotegy 35:234, 1983; Movltz, 8., S, L Osur, M, Borsfáin, P. L, Ogra: Leukotdene C« release In upper mspimtory muoosa doring netuml exposure to rsgwed-senslfive childíen, 9. Aáergy CM fmmunotegy 82: 414, 1983). A Hr hteztemln receptorok blokkolása kövstkoztéboa bizonyos tünetek, úgymint a vlszkelés, klvóröeödés, Weszógés és az orr, Illetve a szem túlzott mértékű szekréciós (orrfolyás, könnyezée) jelentősen mérséklődtek (Simoné, F. E. R., K. A Slmons: Seoond generálion Hweeeptor anfagonists, Aon. A$s/gy, 68:5, 1991). Bármilyen allergiás reakolö akut szakaszában - függetlenül annak helyétől ™ teiünö a hízásotok vagy a hazafit gmnuloolták IntmoelMérfs raktárainak a degranulálödása és kiürülése, Ezt a folyamatot az extra» vagy az intraceiuláds kalcium szabályozza,

A hlaztamín azonban nem csupán médiáiéiként működik, amely allergiás tüneteket vált ki, hanem az allergiás gyulladásra is hatással ven azáltal, hogy befolyásolja e citöklnek felszabadulását Bgy humán kátőhádye hámsejtekkel (szem) végzett kísérlet során azt találták, hogy a hisztamin erőteljesen fokozza ez IE-8 és a GM»CSF („grenelodte makrofeg kolóniát stimuláló faktor) elválasztását. Ez a fétabadulás Hrhísztamln receptor antagonísfákkal megelőzhető, vagyis ezt a hatást a Ht-receptorok közvetítik {Weíner, L K„ 0, A, Gamache, 4. M, Venni: Histamína-sámelated cytoklne secreta hmm humán conjeneiival epihetlal cells: inhibiően by hietemlne Hrcetagonlst emedaslne, M Arcé. Altergy /mmoorX, 115: 283, 1998), ismeretes ezenkívül, hogy az allergiás Ingerlés nemesek a hízósejtekből ée a bazofli granulocitákból származó Intrsoeiloláhean téréi htezta* mint szabadija fel, hanem előidézi más mediátomk, Így a leekoínenek cte neve szintézisét w <ίχ«φ φφ φ* ·*♦

Φ Φ S χΦ X * φ « φ ΧΧ- Φ ΦΦΧ * Φ Φ ΦΦΧ φ XX Φ

A bekötnének az eikezanokiok csoportjába tartozó medlátor-anyagok. Ezek az aradiMonsavnak, amely membrán foszíoiipidek alkotórésze# a származékai A bekötnének arachldonsavhél Opoxigenézon (S-LOX) kérésztől képződnek, Jelenleg ősapán az ön, oiszfelnll-íeukoiriénak - ezekhez tartók az LTCm, LTD₄ és az LTE₄ - releváns pafogenefikai szerepe bizonyított A bekötnének hatása saját receptoreb elfoglalásénak a következtében vagy a szintézisük gátlása ötjén érvényesülhet Az Opoxigenáz gátlásán kívül, egy Mpoxlgenáz-aktlváló protein (FLAP) gátlása szintén csökkent ieekotrién szintézist eredményezhet.

A sok LT anfsgonista közül néhányat, mint például a zaíirlukaszfot moníeiukasztet, pranlukaszíot, stb., terápiásán alkalmazzák bronchlálls asztma kezelésére. Az S»LOX inhibitorok közül a zifouton mér a gyógyszerforgalomban ven. Az un. FLAP Inhibitorok kézé tartók pl. az MK~591> Boy x 100$, ezek még klinikai kipróbálás alatt álínak.

Számos kísérlet támasztja alá a bukóidénak fontosságét allergiás rendellenességek esetében, Így az eibrgén éttel okozott ingerlés ötén az LT-konoentráolő jelentés megnövekedését matatták ki az allergiás ormyáikahartye-gyuiladásban szenvedd betegek orr moséfoiyadékéhan e betegség kezdeti és későbbi szakaszában egyaránt (Cretfcos P. S., S, P.. Petem, hí, F. Adkínsom Papidé íeukotnene release after antigén obelbnga In petients sensítíve to rngwaed, At Eng, Á éted. 310; 1826, 1084), A ciszatlniMeukethének hiperszekréolét (orrfolyást vagy könynyezést) Mázhatnék eb, de ügy tonik, a bokotriéneknek még fontosabb a szerepük az orréugulás kialakulásában,

A hlszMmin által kiváltott orrdugulás az allergiás reakolé kezdeti fázisában jelenik meg ás csak percekig tart, míg a ieokotnének következtében létrejött orrdugulás a betegség késéi fázisénak a végéig - amely ö-B érén át tart az allergiás ingerlés után -megfigyelhető. A hlszlamínnál ellentétben az LTdngertéa étén nem következik be tösszögés és viszketés (Okoddá, M„ T, Watase, A, Mazawa, C, M, Lb; The rob of Íeukotnene O₄ In allerglo rhinltis, Aon. Afforgy, 80: 537 1088). Az LTDr-ei történt ingerlés ötén azonban az eezlnofíl granulálták hosszantartó Infíltrációja figyelhető meg, amely legnagyobbrészt felelős az allergiás gyulladásért (Fujiké, ki. és munkatársai, id. fentebb), Ezek az ón, késői íézisü reakciók (pl, orzx Φ,* Φ* ** ,< Φ « * ί X *

Φ χ Φ- ΦΦ *ΦΦ ΦΦΛ

Φ ίί X Φ Φ Φ Φ * * <

* Φ ** ΦΦ ·».* dugulás) ΙΤ «

Gfoss, Μ.

Π·®: gyö ukothene D^-reo diyA U M.

204219 miieves eymptoms of aoute seasonal alferglc rhinitie, Am, J. jpesp, Cet Cam Macfo 151: 1734, 1895) (ICI 2Ö4218-za8riukeszt), Az S4.0X Inhibitorok szintén jelentés mértékben képesek csökkenteni ez allergiás reakciókat nemcsak állatkísérletekben, hanem a humán terápia sarán is <Uu_} M. C., L M. Dube, A tanoasfar és a zifoufon kutatócsoport Aoute and ohronfo eWeots of e 5llpcxígenase Inhtrkcr In asthma: a 6-month randomlzed multlcenter inat A Afergy

C&. /mnwrofo 98: 859, 1898).

Jelenleg ax azelasztln ax egyetlen hatóanyag az anilhiszbminok közöl, amelyik mind sxbxtámáaan (tabfoda), mind helyileg (orrspray áe szemoaoppek formájában) használható. Ennek megfelelően még a nagyon heves allergiás reakciókét mutató hategek is eredményesen kezelhetők, A különféle gyógyszerkészítményeknek köszönhetően a betegek egyénre szabottan kezelhetők szeiaazilnnal a tünetek jellegétől éa mértékétől íOggően, Igy a rendellenesség alapjául szolgáló gyulladás elnyomható.

A modem anilhfoxiaminok közül az azelasztln veit ez első, amelyiknél terápiásén alkalmas dózisban vagy koncentrációban az allergiás gyulladásért felelős bekötnének szintézisének a gátlását tapasztatták (Áchterrafb-Tuókemiann, U., Th. Símmel, W, Luck, L Szelényi, 8. A. Feskar: Inhibklon of cyateinil-ieukoirfone pmduction by azelasöne and its hiological slgniflesnee, Agerrfo and Ao/fon, 24: 217, 1988), Az azelasztln eme antlleukoirién hatását allergiák kontrollált klinikai kísérleteiben Is kimutatták (Shin, M, H,_s F, M. Barocdy, 0. Proud, A, KageySebotka, L. bt Uohienstein, M. Nacledo: The átfed of azelastfoe on the early allergia response, Cin, &p, Aésrgy; 22:289, 1982), Ennek a hatásnak a kövéé köziében az azebsztin klinikai hatékonysága, amely a glökokotllkoldok családjába tartozó hudeszonidéhoz hasonlítható, szintén megmagyarázható (Wang, 0, ¥',, J, Smliz, M< Oe Waefe, P, Clement Effoci of topicel applieslions of hadesonide and ezelastine on nasal sympfoma, eocfoophll counls and madiater refoase In atoplc patfono affér nesal elforgón challenge dunng the pollen seasom M Amh. Afepy /mmonofo 114:185,1897; Gaaipar, R,, R, Auheh, U, Petzold: Intranasal treabnani φ φ φ φ

S ΦΦΧ ΦΦΦ « Κ » Φ of perennial rhiniíis: Comparison of azelastlne nasai spray and budesontde nasal aerosol, Arzn. Forsc/z - Drog Rés., 43:475,1993).

Az a hatásmechanizmus, amelyen keresztül az azelasztin gátolja az LTszlntézisf és az LT-felszabadolást, egyedülálló és más antihisztaminok esetében ilyet nem írtak le, Mint Ismeretes, sok felszabadulási folyamat megy végbe az intracelíuláhs Ca²*”SZinf megemelkedésén keresztül, amely az effektor sejtek allergiás ingerlésének köszönhetően alakul ki, minthogy az intraoelluláris Ca²* indítja be a íeukofrién-színíézis és felszabadulás számára döntő lépéseket. Az azelasztin gátolja az intraoelluláris Ca²*-feíszabadulást (Takanaka K.: Effects of azelastine on polymorphonuclear leukocytss: arachldonate Cascade inbihifion mechanism, Pmgress Med, 275, 1987; Chand, N. és munkatársai, Inhibition of allergia and non-allergío leukotriene formádon and histamine secretlon by azelastlne: Implication fór its mechanism of actlon, M Arab. A/tergy App/. fmmono/,, 90:67, 1989; Senn, N, és munkatársai, Actlon of azelastlne on Intracellulsr Ca²⁺ in culiured airway smooth muscle, Eur. J. Rdermaoo/,, 205:29, 1991; Chand N., R. D, Soha, A növel In vivő Inhibitor of leukotriene blosynthesís: A possible mechanism of aetion: A mini review, J, Asfhm,, 32: 227, 1995),

Az LT-receptor antagonísták hatásmechanizmusa „egyszerű”. Mint receptor anfagonisták elfoglalják az LT-receptorokaf. Ennek következtében a felszabadult leukotriének kapcsolatba léphetnek a receptoraikkal és kifejthetik a receptor által közvetített hatásaikat.

Ínlranazálisan alkalmazható kombinációk, amelyek egy leukofnén-gátlő tulajdonságokkal rendelkező antíhisztamint és egy glükokortikoszteroidof és adott esetben pangáscsökkentőket (decongestlvum), antiallergén hatóanyagot, nyákoldőkat, nem-oploid fájdalomcsillapítókat, lípoxigenáz inhibitorokat és leukotriénreceptor antagonistákat tartalmaznak, szerepelnek az EP ö 780 127 Al sz, szabadalmi bejelentésben és allergiás rhinoconjuctivitis kezelésére ajánlják ezeket. Az antlhiszfamin glükokortikoszterolddal együtt történő alkalmazása fokozza a kezelés hatékonyságát

Orrnyálkahártya-gyulladás helyi kezelése céljából a WO 98/48839 sz. PCT közrebocsátás! Irat kortikoszteroid gyulladásgátló szer alkalmazását közli, amelyφ β·

X φ φ X Μ * Φ » Φ φ φ φ * Φ φ ΦΦΧ

Φ Φ X φ φ Φ Φ Φ Φ s Φ X Φ Φ * * Φ hez a hatékonyság növelésére pl. legalább egy érszűkltöt, leukotrién inhibitort, antlhisztamint, antiallergéni, nyákoldóf, érzéstetenítőt, antlkollnerg vagy neuraminidáz inhibitort adnak,

A WO 98/34611 sz. PCT közrebocsátás! iratban allergiás eredetű asztma helyi kezelésére szolgáló kombinációkat ismertetnek, amelyek dekarbetoxíloratidint ™ egy szedativ hatástól mentes, antihisztamin hatású ioratidín-metabolítot - és egy leukotrién antagonistát tartalmaznak, amely lehet ieukotríén-TA antagonista, 5-lípoxigenáz inhibitor vagy valamilyen FLAP antagonista. A dekarbetoxi-loratldin alkalmazása a loratidin és más, szedativ hatástól mentes antihisztaminok számos nem kívánt melléhatását küszöböli ki.

A, Roquet és munkatársai (Combined antagonism of teukotrienes and histamine prodoces predominant inhibition of allergen-lnduoed earíy and laté phase airway obstructíon in asthmatics, Am. J. Resp. Cdt Cere Med,, 1997, 155; 1856-1863) megfigyelték a loratidin, a leukotrién antagonista zaflriukaszt és e két hatóanyag kombinációjának hatásait asztmás betegek allergiás eredetű légúti rendellenességeinek esetén, orális beadást követően.

A Merck & Co. cég által a WO 97/28797 sz. PCT közrebocsátás? iratban ismertetett vizsgálatokból az Is ismert, hogy loratidint öt kiválasztott leukotrién antagonlstával ™ így monefiukaszttal, zaíirlukaszttal, pranlukasztfaí, náthum-1{[(R)-3-(2-(8,7-dífluor2<-kínolinil)~etenilKenil}~3”í2--(2-hídroxh2~propll)~fenil)-tlo)~ metiÖ-ciklöpföpán-acetáttal, 1-{[(1(RA3-(242,3diklór4ienO”[3,2-b]piridin-5~lij-(E)etenii}~fenÍi->3“[2“(1-hidroxi-1“'metil-etil)-fenH)~propii)-tío)-meíiÍ]-Cíkiopropán-* ecetsawal együtt adnak be orálisan vagy parenferálisan asztma, allergia és gyulladásos betegségek esetében.

Az allergiás orrnyálkahártya-gyuHadás/kötőhártya-gyuliadás kezelésére a bevezetett gyógyszerkészítmények számos mellékhatása, a gyógyítás sikertelensége és a néhány esetben nem specifikus terápia miatt, rendkívüli az igény olyan újabb kombinációk iránt, amelyek nagy hatékonyságnak és biztonságosan alkalmazhatók.

Ezért a találmány célja allergiás ormyálkahártya-gyulladás/kötöhártyagyulladás kezelésére alkalmas űj kombinációk kifejlesztése és biztosítása.

A találmány olyan gyógyszerhatóanyag kombinációkat biztosít, amelyek helyileg, de orálisan is alkalmazhatók allergiás és/vagy vazomotoros orrnyáikahártya-gyulladás vagy allergiás kötőhártya-gyuiíadás kezelésére. Ezek a készítmények valamely loratidín-típusú hatóanyagtól eltérő, szedatív hatástól mentes antihisztamin, előnyösen azeiasztin, vagy például levokabasztín, cetírizin, fexofenadin, mizoiasztin, asztemizol hatékony mennyiségét tartalmazzák valamilyen leukotrién hatást befolyásoló leukotrién antagonlstával, igy pl. montelukaszttal, zaíírlukaszttal vagy pranlukaszttal, vagy valamilyen δ-iipoxigenáz inhibitorral, így pl. zileutonnal, piriposzttal vagy AWD 23-115-tel [1-(4--(kinolin-2-ílmetoxi)-benzil]-5-metoxi-1 H-indazol-3-ol-dihidrok!orid-dal) vagy valamilyen FLAP antagonlstával, így pl. ΜΚ-591-cel, ΜΚ-886-tal, illetve Bay x 1005-tel, és kívánt esetben további, gyógyszerészetiteg elfogadható vivő- és/vagy töltőanyagokkal, és/vagy segédanyaggal kombinálva.

A találmány továbbá eljárást szolgáltat emlősök allergiás és/vagy vazomotoros orrnyálkahártya-gyuiladásának vagy allergiás kötöhártyagyulíadásának megelőzésére és kezelésére, amely szerint valamely loratídíntlpusű hatóanyagtól eltérő, szedatív hatástól mentes antihisztamin, előnyösen azelaszfin, vagy például levokabasztín, cetirizln, fexofenadin, mizoiasztin, asztemizol és valamilyen leukotrién hatást befolyásoló leukotrién Dá antagonista, így pl, monteiukaszt, zafírlukaszt vagy pranlukaszt, vagy valamely ő-iípoxígenáz inhibitor, így pl, zi teuton, pinposzt vagy AWD 23-115 [1-(4-(kinolin~2-iÍ-metoxi)benziij-5-motoxi-l H-indazol-3-ol-dihidroklond vagy valamilyen FLAP antagonista, igy pl, MK-S91, MK-888, Bay x 1005 kombinációjának hatékony mennyiségét adjuk be helyileg vagy orálisan. Az adagolás történhet egyidejűleg, egymás után vagy külőn-küiön.

A találmány továbbá egy ioratidín-tipusú hatóanyagtól elférő, szedatív hatástól mentes antihisztamin, előnyösen azeiasztin, vagy például levokabasztín, cetirizln, fexofenadin, mizoiasztin, asztemizol és egy leukotrién hatást befolyásoló leukotrién D₄ antagonista, Igy pl, monteiukaszt, zafirlukaszt vagy pranlukaszt vagy egy 5-iípoxigenáz inhibitor, Így pl. ziíeufon, pinposzt vagy AWD 23-115 [1--(4(kinolin-2-ll-metoxl)-ben.zilj~5-metoxi~1 H-indazol-3-ol-dihidroklond vagy egy FLAP antagonista, így pl. MK-691, MK-888, Bay x 1006 kombinációját tartalmazó, megfelelő .dózisformákat is biztosít, amelyek könnyedén adhatók be helyileg vagy orálisan, pl. spray-k vagy cseppek vagy tabletták formájában.

A loratidin-tiposö hatóanyagtól altérő, szedativ hatástól mentes antihisztamin, előnyösen azelasxtin, vagy például levokabasztin, cetirizin, fexofenadin, mizolasztin, asztemlzol és egy leukotrién hatást befolyásoló leukotrién D$ antagonista, így pl, montelukaszt, zafirtukaszt vagy pranlykaszt vagy valamely 5-llpoxígenáz inhibitor, így pl, zileúton, pinposztvagy AWÖ 23-116 (1-(4(ki.noíin-2-il~metoxi)benzlll~5-metoxi-1H-indozol-3-oi“dihidrokicnd vagy valamely FLAP antagonista, így pt MK-S9Í, MK-886, Bay x 1005 - amely hatóanyagok gyógyszerészetileg elfogadható sókként is jelen lehetnek - ój kombinációja a találmány szerint beadható egyidejűleg, egymás után vagy egymástól föggetlenöl helyileg (intranazáliaan vagy intraokniádsan} vagy orálisain, egy fix kombináció formájában, lllotve különálló hatóanyagokként,

A különálló készítmények esetében a készítmények egymáshoz vannak igazítva és a dézisegységhen az egyes hatóanyagokat ugyanolyan mennyiségekben és tömegarányokban tartalmazzák, amelyekben jelen lehetnek a kombinációban.

A kombináció eredményeként nemcsak a hatás gyors kifejlődése, hanem nagy terápiás hatékonyság is megfigyelhető, amelyhez erős gyulladáscsökkentő hatás társul, mivel az említett hatóanyagok hatásmódja kölcsönösen kiegészíti egymást és farmakokinetikallag hasonlóan viselkednek. A hosszú hatástartam lehetővé teszi a napi kétszeri beadást. Amennyiben a hatóanyagok m náció formájában vannak jelen, az adagolás a beteg számára egyszerűbb, mert mindkét hatóanyag egy tablettában vagy egy tartályban lelátható.

A találmány szerint a?z ahfihisztamin komponensek koncentrációja a kombinációban 0,001 % ás 0,5 % kózótti lehet.

A leukotrién antagonisték koncentrációja a kombinációban 0,01 % és 5 % közötti lehet.

Az előnyös koncentráció az antihisztamin komponens esetében 0,06 % és 0,2 % közötti és leukotrién antagonista esetében 0,5 % és 2 % közötti.

Az ajánlott adagolás naponta egy-két alkalom. Az antihisztamin egyszeri dózisa 50 és 500 yg, előnyösen 200 és 400 yg közötti helyi ada leukotrién antagonista dózisa 1ÖÖ és 2000 yg, előnyösen 200 és 1ÖÖ helyi adagolás esetében.

Az 5-LOX vagy FLAP inhibitorokat 50 és 2000 yg, előnyösen 2ŐÖ és 1OÖÖ yg közötti dózisban adjuk be.

Az antihisztamin (például azeíasztin) dózisa 0,5 mg/nap és 16 mg/nap, előnyösen 2 mg/nap és 8 mg/nap közötti.

Leukotrién Ö4 antagonisták (például montelukaszt} esetében az egyszeri dózis 1 mg/nap és 50 mg/nap, előnyösen 0 mg/nap és 10 mg/nap közötti.

Az S-tOX inhibitorok, igy pl. zíleuton orális dózisa 1 g/nap és 6 g/nap, előnyösen 0,6 g/nap és 2 g/nap közötti.

FLAP inhibitorok esetében a dózis 50 mg/nap és 2000 mg/nap, előnyösen 100 mg/nap s 500 mg/nap közötti.

Az említett antihisztamin és leukotrién antagonista vegyüietek és ezek előállítási eljárásai ismertek.

A vegyüietek készítményekké alakításának módja a gyógyszerészeiben szokásos eljárásokkal történik,, előnyösen őgy, hogy az antihisztamint és a leukotrién antagonistát külön-kölön vagy együtt elkeverjük, adott esetben vívott, és t es/vagy töltőanyagokkal es/vagy megfelelő adagolási formákká alakítjuk.

A hatóanyagokat orálisan vagy helyileg adjuk be keverék formájában, amely szokásos gyógyszerészeti vívőanyago(ka)t, tőltöanyago(ka)t és/vagy segédanyago(ka)t tartalmaz.

A orális vagy helyi beadásra szolgáló készítményeket különféle, győgyszerészetiieg eifőgadhafé alakokká, pl. orrspray-ekká, ormseppekké, szemoseppekké, vagy granulátumokká alakíthatjuk.

a találmány szerinti készítmények további jellegzessznmény alkotórészeket, így pl. mikrobaelíenes konzerválószereet, ozmózis-beáiíítő anyagokat, sörítőszereket, pH-béállító anyagokat vag$ tér-rendszereket tartalmazhatnak.

A mikrobaellenes konzerválószerek körébe tartozik például a benzaikőníum-klond, oetil-piridlnlum-klorid/bromid, klór-butanol, klórhexídín-acetát, klórhexidin-HCI, kiőrhexidln-dikiükonát klórkrezol, metil-parabén, propil-parobén, fenoxí-etanol, íenil-higany-sők, szorbinsav, tiomerzál.

Konzerválás! célból előnyösen a nátrium-edetát és a benzaikőnlum-klorid kombinációját alkalmazzuk. A nátrím-edetátot 8,05 % és 0,1 % közötti koncentrációban, a benzalkónium-kloridot pedig 0,005 % és 0,05 % közötti koncentrációban alkalmazzuk.

Tónus vagy ozmózis beállítására alkalmas segédanyagokként nátriumkloríd, kálium-klorid, mannit, glükóz, szerbit, glicerin vagy propilén-glikol használható kb. 0,1 % és 10 % közötti koncentrációban.

A készítmények gyakran tartalmaznak sűrítőanyagokat a viszkozitás növelése céljából és azért, hogy a gyógyszer és a testszővet közötti kontaktus megjavuljon és hosszabb ideig tartson. Ilyen sűrítőanyagok lehetnek például a metiíc-ellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hídroxi-efil-celluióz, nátrium-•karboxl-metiícellulőz, poiivinilalkohol, polivinil-pirrolidon, poiiakrilátok, poliakrilamid, dextrán, geilán gumi, poliszacharid S-βΟ (pl. Gelrite®; Merck & Co,), poloxamer vagy ceilulóz-acetát-ftalát.

A találmány szerinti készítmények ezenkívül tartalmazhatnak még gyógyszerészetileg elfogadható puffereket, ily módon a pH kb. 4 és 8, előnyösen 5,5 és

7,5 közötti értékre beállítható és ebben a tartományban tartható. Ilyen típusú puffer a cifrát, foszfát, trometamln, glicin, borát vagy acetáf puffer.

Ezek a pufferek lehetnek például az ilyen típusú anyagok származékai, úgymint citromsav, primer vagy szekunder nátrium-foszfát, glicin, bórsav, nátíumtetraborát, ecetsav és nátrium-acetát. Ezenkívül további segédanyagok, például sósav és nátdum-hidroxid használhatók a pH beállítására.

A találmányt néhány példa segítségével szemléltetjük.

φ X 4 4 4

4 »4

1. példa

Azelasztin-hidrokiondot (0,1 %) tartalmazó orrspray vagy orrcsepp

Azelasztln-hídroklond	0,1000 g
Hidroxí-propil-metil-ceOulóz	0,1000 p
Nátrium-edetát	0,0500 q
Benzalkónium-klond	0,0125 g
Nátrium-hidroxíd	quantum satis pH 8,0
Szorbit-oldat (70 %-os)	8,6688 g
Tisztított víz	ad 100 ml

Az oldat előállítása

Megfelelő keverős tartályba bemérünk kb. 45 kg tisztított vizet.. A hatóanyagot, hidroxi-propil-metíi-celiüSőzt, nálnum-edetátoi, benzalkőnium-klorldot éa a szcrbit-oldatot egymás után a vízhez adjuk, éa keverés közben feloldjuk, A kapott oldatot tisztított vízzel 49,6 literre kiegészítjük. Az oldat pH-ját 1N-os nátriumhidroxid-oídaftai 8,0-ra beállítjuk. Ezt követően az 50,0 literes végső térfogat eléréséhez az oldatot tisztított vízzel egészítjük ki és összekeverjük. Az oldatot 0,2 pm pőrusméretö membránszörón átszűrjük, töltjük szét.

2. példa

Montelukaszt-tartalmű (1%) orrspray vagy szemcsepp szuszpenziő

Montelukaszt	1,0000 g
Aviceí RC 591	1,1000 q
Poliszorbát 80	0,1000 g
Szorbit-oldat 70 %-os	8.0000 q
Nátrium-edetát	„ 0,0800.0.
Benzalkönium-klorid	0,0200 q
Tisztított víz	ad IÖÖ ml

Előállítás

Megfelelő keverés tartályba, amely homogenizáló eszközzel van ellátva, bemérünk kb. 48 kg tisztított vizet, és az Avlcel RC 591-et nagy sebességgel homogenizáljuk benne. Ezt követően a Poliszorbát 80-at, szorbit-oldatot, a nátriumedetátot és a benzaikőnium-kíondot egymás után, keverés közben feloldjuk benfc fcfcfc fc * fc. fc * fcfc® < fc fcfc fcfc

K fcfc fcfcfc fcfcfc

A montelukaszt hatóanyagot ezután nagy sebességgel homogenizáljuk benne mindaddig, amíg egy egységes szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót az 50,0 literes végső térfogat eléréséhez tisztított vízzel egészítjük ki, és tovább homogenizáljuk, A szuszpenziót vákuum alá helyezzük a képződött légbuborékok eltávolítása céljából,

A keletkezett szuszpenziót ezt követően üvegekbe töltjük szét.

3, példa

Azelasztín-hidroklondot (0,1 %, oldott) és montelukasztot (1 %, szuszpendáít) tartalmazó orrspray vagy orrcsepp

Montelukaszt	1,0000 q
Azelssztin-hidroklond	0,1000 g
Avlcel RC 591	1,1000 g
Poiiszorbát 80	0,1000 q
Szorbít-öldat 70%	6,0000 g
Nátrium-edefát	0,0500 q
Benzalkőníum-klohd	.............................................0_x0200.g..............................................
Tisztított víz	ad 100 mi

Előállítás

Megfelelő keverős tartályba, amely homogenizáló eszközzel van ellátva, bemérünk kb. 45 kg tisztított vizet és az Avlcel RC 591 -et nagy sebességgel homogenizáljuk benne. Ezt követően egymás után keverés közben feloldjuk a hatóanyag azelasztint és a segédanyag Poiiszorbát 80-et, szorbit-oldatot, náíríumedetátot és benzalkónlum-klorldöí

A montelukaszt hatóanyagot ezután nagy sebességgel homogenizáljuk benne mindaddig, amíg egy egységes szuszpenziót kapunk. A szuszpenziót az 50,0 literes végső térfogat eléréséhez tisztított vízzel kiegészítjük, és tovább homogenizáljuk. A szuszpenziót vákuum alá helyezzük a képződött légbuborékok eltávolítása céljából.

A keletkezett szuszpenziót ezt követően üvegekbe töltjük szét.

φφ **

X X φφφ «ψ# ♦ * χ

ΦΦ φφ

X * tssspekü i,<í s síwus hány antihisztamin és LT antagonlsta vagy Ő-LOX és FLAP inhibitor belezethető, hogy mindkét anyag kombinációja szinergetikus hatást mutat az allergiás rbinoconjuctMtls tüneteire.

A kővetkező farmakológia! vizsgálat az azelasztin és a monteíukaszt hatását írja le önmagában és kombinációban ormyálkahártya-gyulfadás modell esetében, barna norvég patkányokon, A barna norvég patkányokat ovalbumin szuszpenzió és fiziológiás konyhasó-oldattal készített aíumfnium-hidroxid-oldat kettős I, p, Injektálásával aktívan érzékennyé tettük két egymást követő napon. Három héttel az érzékenyfiés után az állatok légzésének fenntartása céljából a légcsövükbe katétert kötöttünk be ortográd módszerrel nátrium-tlopentálos anesztézia mellett, és retrográd módszerrel egy másik katétert is bevezettünk a légcsövön keresztül fel a hátsó ormyllások felé az orrüregek perfúziója számára, és ezt rögzítettük. A nazális perfüzió Ily módon kifolyhat az orrüregeken keresztül és egy szakaszos kollektor segítségével összegyűjthető, A vizsgálati anyagokat vagy Tyloae-bao (monieíukaszt) szuszpendáltuk vagy fiziológiás konyhasó-oldatban {azelasztin) feloldottuk és 60 perccel az allergénes provokáció előtt

Intraperttoneálisan beinjektáliuk. Az orrváladék orrból történő kiöblítése céljából 30 percig PBS-t áramoltattuk át az orrüregen, hengerszivattyú alkalmazásával (perfúziós sebesség 0,5 ml/perc). Helyi adagolás esetén a vizsgálati anyagokat moláris koncentrációban a perfúziós oldathoz adtuk, és ezt az oldatot áramoltattuk az orron keresztül 30 percig az allergénes provokáció előtt. Ezt követően Evans Slue (1 ml/állat PBS-sel készített 1 %-os litereidet) plazma-markért injektáltunk a nyak! vénába. Ezt 15~peroe$ szünet követte, amelyben a perfúziós folyadékot összegyűjtöttük. Az allergénes provokációt az orrüreg perfúzlöjávaí, PBS-sel készített ovalbumin-oidattal (10 mg/ml ovalbumin/PBS) végeztük 60 percen át, ez Idő alatt a perfúziós folyadékot 15 perces frakciókban a szakaszos kollektorral összegyűjtöttük. Állatonként összesen 5 mintát gyűjtöttünk, A mintákat centrifugáltuk, majd mikrotiter lemezekre vittük és 620 nm-es hullámhosszon Digíscan fotométerrel megmértük. A vakértékekef automatikusan levontuk, A hatás 60perces lefolyását egy AUC program felhasználásával számítottuk ki, A preparált csoportban az anyagok hatásét %-ban számítottuk ki vívóanyag-kontrollok ellené18 ben.

Ax allergénes provokáció után mért permeabiiltást az IngerOteíátvivó anyagok, így a hísztamin baduíásának a jeleként értékelők, Az antigénnel való érintkezés után eég minden allergiás emberben Is megfigyelhető és a véled dósában, valamint orrdugytásban nyilvánul meg,

1. táblázat

Az azelasztin és a mentelukeszt önmagában éa kombinációban kifejtett hatása (intrapertoneélls adagolás) az onnyáikahéttp permeabilifáaére aktivan érzékenyifett és helyileg provokált barna norvég patkányok esetében

Hatóanyag	Oázis (mg/kg, Lp.)	Gátló hatás %-ban kifejezve
........ Azetetln	..................02/.1...,............................	.........................11.............
	0-1.........	se..............
	..................8J................................	42
	1	47

...................fiootéíy kaszt...................	.........................ai	..................7
	1	26
	......................3.....................	30
	....................... 10...................................	44
	30	6S...............
Azelaazfin e monfelukeszt	0,01 e ,,,,	40*

fe < 0,08

Az önmagában, 0,01 mg/kg Lp, dózisban adagolt azelaeztln kia ménékben, 11 %-kal csökkentette a veszkulóds permeabüífásí, A montelnkaszt 0,1 mg/kg i,.p, dózisban hasonlóképpen gyenge, 7 %-os gátié hatást mutatott A 0,1 mg/kg tp, dózisa azataszön és a 0,1 mg/kg kp. dözlsú mentelukesst együttes adagolásé a nyálkahártya-váladék túlzott mértékű folyását 40 %-kal, szoperaöoitlv módon (a két hatóanyag ónálló hatásának Összesített értékénél nagyobb mérfekben) gátolta (p < 0,08), ί

φ φ φ Φ X * Φ Λ Φ φ X * Φ Φ φ

Φ Φ φ χ φ φ « » * *

Φ φ φφ ΦΦ

A ΒΑΥ χ 1005 FLAP inhibitor 0,1 mg/kg Lp, dózisban beadva 31 %-kal gátolta az orrnyálkahártya permeabiiitást Az AW 23-115, ami egy 5-LOX inhibitor, Lp 0,03 mg/kg és 10 mg/kg közötti dózístartományban a vaszkuláris permeabiiitást dózisfüggő (3? %~54 %) módon gátolta.

2. táblázat

Az azelasztin és az AWD 23-115 hatóanyag önállóan és kombinációban kifejtett hatása (perfúziós folyadékban történő helyi adagolás) az orrnyálkahártya permeabilltására aktívan érzékenyített és helyileg provokált barna norvég patkányok esetében

Gátló hatás %-ban kifejezve

Dózis (mg/kg, Lp.)

Azelasziin

AWD 23-115

0,00

0,1 *p < 0,05

Helyi alkalmazás esetében a Rvhisztamln receptor-gátló azelasztin erősen gátolja a nyálkahártya-váladék túlzott folyását még 0,003 pmol/l és 0,03 pmol/l közötti koncentrációban is. Az δ-LOX inhibitor AWD 23-115 a vaszkuláris permeabiiitást 0,3 pmol/l és 1 pmol/l közötti koncentrációban, dózis-függő módon 32 % és 49 % közötti mértékben gátolja,

Ha az azelasztínt 0,03 pmol/l koncentrációban az AWD 23-115 vegyüíettel (0,1 pmol/l) együtt adjuk be, a nyálkahártya túlzott mértékű váladékfolyásának a gátlása 31 %~es (p < 0,05),

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Egyszeri adagok helyi vagy orális beadására alkalmas gyógyszerkészítmény allergiás és/vagy vazomotoros ormyálkahártya-gyulladás (rhínltls) vagy allergiás kótóbártya-gyulíadás (conjunctivltis) kezelésére, amely tartalmazza az alábbi alkotórészeket különállóan vagy együtt:

a) hatékony mennyiségű azelasztln,

h) hatékony mennyiségű leokotríén antagonista vagy annak valamilyen, gyógyászatilag elfogadható sója, amelyet a b1) leukotnén D* antagonistából, b2) 5~lipoxlgenáz Inhibitorból és b3) FLAP antagonistából álló csoportból választunk,

o) szokásos, fiziológiásán elfogadható viveanyag(ok) és/vagy töltóanyag(ok) vagy segédanyag(ok}.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a leukotnén antagonista tartalmaz montalukastot, zaflrlukastot vagy pranlukastot.
3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az §llpoxígenáz Inhibitor tartalmaz zileetont, pirlposztot vagy az AWD 23-115 vegyibe
4, Az 1. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a FLAP antagonista tartalmaz MK-591, ¥11-836 vagy 8ay x 1005 vegyöletet..
5. Az. 1, vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 0,001 % 0,5 % mennyiségő azelasztínt tartalmaz.
6. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 0,01 % - 5 % mennyiségű leukotrién antagonista komponenst tartalmaz.
7. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 0,01 % - § % mennyiségű S-lipoxigenáz inhibitor komponenst tartalmaz,
8, Az 1, vagy 4. Igénypont szerint? gyógyezerkészltmény, amely 0,01 % ~ 5 % mennyiségű FLAP antegonista komponenst tartalmaz.
9; Az 1-3,. igénypontok bérmelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely helyileg beadható formában van elkészítve.
10. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely orálisan beadható formában van elkészítve.
11.. Az 141 igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely helyileg beadható spray termében ven elkészítve,
12, Az 1-9, Igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely helyileg orr- vaoy sz on fo^: an van elkészítve..
13. Helyi vagy orális adagolásra szolgáié, allergiás és/vagy vezomoteros ormyáíkahértym-gyeiladae- vagy allergiás kblóhártya-gyolisóásellenes gyógyszer, amely tartalmazza az alábbi alkotórészeket fix vagy szabad kombinációban:

a) hatékony mennyiségű azelesztin,

b) hatékony mennyiségű íeukotrlén antegonista vagy ennek gyógyszerészetiíeg elfogadható sója, amelyet bl) leekotnén antegenistából,

P2) Opoxígenéz Inbibltorbóí és b3) FLAR antagonístábóí álló csoportból választónk és

o) és kívánt esetben szokásos, fiziológiásán elfogadható vlvóanyeg(ok) és/vagy tóltáanyag(ok) és/vagy segédenyag(ok).
14, A13, Igénypont szerinti gyógyszer, amelyben

- a leukotrrén antagonista komponens tartalmaz zafirlukastot, montelukastoi vagy pranlukastot,

- az 5-lípoxrgenáz Inhibitor komponens tartalmaz «teutont, piripostot vagy AWD 23-1154,

- a FLAP antagonista komponens tartalmaz MK-691, MK-886 vagy Bay x 1005 vegyületet.

1S. Eljárás a 13, vagy 14. Igénypont szerinti gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy az antihlsztemint és a teukotrlén antagonistát küiön-külön vagy együtt, kívánt esetben vívó- és/vagy töltőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összedolgozzuk, és az így kapott keveréket megfelelő adagolási formákká elekitluk.