PT1713473E - Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO DE ANTICOLINÉRGICOS E GLUCOCORTICÓIDES PARA O TRATAMENTO A LONGO PRAZO DE ASMA E COPD" A presente invenção descreve a utilização de uma combinação de formulações medicinais de inalação tópica que compreendem um R,R-glicopirrolato e um componente glucocorticosteróide seleccionado do grupo que compreende budenosido, fluticasona, mometasona ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis no tratamento sintomático e profilático de doenças do tracto respiratório, especialmente com uma componente obstrutiva ou inflamação subjacente como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). Compreende ainda a apresentação desta combinação em formulações aplicadas localmente (inaladas) e aplicação num dispositivo de inalação por exemplo no Novolizer®.

Umas das doenças mais importantes do tracto respiratório são doenças obstrutivas das vias respiratórias como COPD ou asma. A prevalência da COPD aumenta fortemente com a idade. 0 estudo The Global Burden of Disease, realizado pelo Banco Mundial e pela Organização Mundial de Saúde, concluiu que a COPD, a nível mundial de 1990 para 2020, vai ver aumentada a sua classificação como causa de morte de 6 para 3, e a sua classificação como anos de vida perdidos ajustados à doença de 12 para 5 (Gulsvik, Monaldi Arch. Chest Dls. 2001 Jun; 56(3):261-4). A doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) está a aumentar a nível mundial e afecta cerca de 16 milhões de americanos, e mais de 18 mil milhões de US $ são gastos 1 anualmente em medicamentos, consultas médicas e hospitalizações. A COPD é caracterizada por obstrução crónica do fluxo aéreo com exacerbações agudas episódicas que resultam em aumento da morbidez e mortalidade. Os doentes hospitalizados com exacerbações têm uma taxa de mortalidade de 3% a 4%, e até 24% dos doentes que necessitam de cuidados na unidade de cuidados intensivos morrem (Blanchard, Clin. Cornerstone. 2003; 5(1): 28-36). A asma brônquica também permanece uma causa significativa de mortalidade em todas as idades (Sidebotham e Roche, Histopathology. Agosto de 2003; 43(2):105-17). A asma brônquica provoca alterações histológicas caracteristicas na mucosa das vias aéreas que incluem o espessamento fibroso da lâmina reticular da membrana basal epitelial, hipertrofia e hiperplasia do músculo liso, vascularidade aumentada da mucosa e infiltrado de células inflamatórias rico em eosinófilos (Sidebotham e Roche, Histopathology. Agosto de 2003; 43(2): 105-17). Na COPD, a inflamação crónica leva a estreitamento (parcialmente) fixo de pequenas vias aéreas e destruição da parede alveolar (enfisema) (Barnes, Annu. Rev. Med. 2003; 54: 113-29. Epub 03 de Dez. de 2001). Assim, ambas as doenças compreendem um tipo de estreitamento das pequenas vias aéreas devido a hipertrofia do músculo liso e também um tipo de processo inflamatório. A gestão das doenças consiste portanto, por um lado, num medicamento para alívio sintomático que dilata as pequenas vias aéreas e, por outro lado, num tratamento causal que controla o processo de inflamação subjacente.

Os agentes anticolinérgicos inalados (e agonistas de β2 adrenorreceptores) são o esteio principal no tratamento broncodilatador sintomático da COPD (GOLD Guideline, 2002) e 2 asma (GINA Guideline, 2002). E os corticóides inalados são o medicamento preventivo (= controlador) mais eficaz (Van Asperen, Med. J. Aust. 16 de Set. de 2002; 177 Suppl: S64-6). No entanto, não é possível um tratamento causal com agentes anticolinérgicos, nem é esperado um alívio sintomático rápido com glucocorticóides.

Os agentes anticolinérgicos são exemplificados pelos alcaloides de beladona atropina e escopolamina, que inibem a acção muscarínica da acetilcolina sobre a estrutura inervada por nervos colinérgicos pós-ganglionares. Estes agentes tipicamente inibem a broncoconstrição por relaxamento dos músculos lisos e causam broncodilatação considerável. Também se sabe que os agentes anticolinérgicos exercem efeitos centrais que incluem dilatação das pupilas e estimulação e/ou depressão do sistema nervoso central. Foram desenvolvidos novos fármacos anticolinérgicos que têm uma capacidade limitada para passar através da barreira hemato-encefálica e, portanto, têm uma capacidade limitada para produzir efeitos centrais. Exemplos destes agentes são os compostos de amónio quaternário metescopolamina, ipratrópio, tiotrópio e os enantiómeros de glicopirrolato. 0 tratamento antimuscarínico da asma e COPD tem uma história relativamente longa que conduz à sua utilização actual como um fármaco broncodilatador eficaz para doenças pulmonares obstrutivas. As formulações actuais estão, no entanto, limitadas a oxitrópio, ipratrópio e o recentemente aprovado brometo de tiotrópio.

Os anticolinérgicos são agentes de primeira escolha para o tratamento sintomático de doentes com COPD. Na exacerbação aguda 3 da doença pulmonar obstrutiva crónica, os broncodilatadores inalados, tal como o brometo de ipratrópio, provaram ser úteis (Hall et al.) . 0 tiotrópio é um anticolinérgico inalado de acção prolongada concebido para o tratamento broncodilatador uma vez por dia de COPD. 0 tiotrópio é um antagonista selectivo dos subtipos de receptores muscarinicos pulmonares Ml e M3, que produz uma broncodilatação dependente da dose de duração prolongada (24 horas) e broncoprotecção contra estímulos constritores, e. g. metacolina, após inalação de doses unitárias. Os ensaios clínicos com tiotrópio em doentes com COPD com tratamento com duração máxima de um ano confirmaram um efeito broncodilatador persistente do tiotrópio em comparação com placebo e ipratrópio, bem como melhoramentos clínicos significativos da função pulmonar, hiperinflação, tolerância ao exercício, controlo dos sintomas e qualidade de vida. Além disso, ensaios recentes indicam que o tratamento com tiotrópio também reduz a frequência das exacerbações da COPD e hospitalizações. Ensaios comparativos sugerem ainda que a potência broncodilatadora do tiotrópio pode ser superior às dos tratamentos disponíveis de COPD. Para além de uma maior incidência de boca seca, o perfil de efeitos secundários foi comparável ao do brometo de ipratrópio. Em conclusão, dados clínicos actuais sugerem que o tiotrópio tem o potencial de um tratamento de primeira linha para doentes com COPD (Beeh et al., Pneumologie. Set. de 2003; 57(9):519-25). Demonstrou-se que o fármaco melhora os parâmetros de espirometria, qualidade de vida e utilização de recursos de cuidados de saúde (Faulkner et al., Pharmacotherapy. Out. de 2003; 23(10): 1300-15).

Os fármacos anticolinérgicos já são há muito utilizados no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e asma (Joos, Monaldl Arch. Chest. Dis. Out. de 2000; 55(5): 411-4). 4

Estudos clínicos com brometo de tiotrópio inalado confirmam que é um broncodilatador potente e de acção prolongada em COPD e asma (Barnes et ai., Life Sei. 1995; 56(11-12):853-9). As opções terapêuticas actuais para asma aguda grave consistem em ipratrópio e glucocorticosteróides em combinação com fármacos selectivos para beta2 (McFadden, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1 de Out. de 2003; 168(7):740-59). De acordo com as últimas provas, os objectivos do tratamento da asma em adultos podem ser sumariados como alívio da obstrução do fluxo de ar por administração de beta-agonistas e anticolinérgicos inalados, e redução da inflamação das vias aéreas e prevenção de recaídas futuras por utilização da administração precoce de corticosteróides (Rodrigo, Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. Jun. de 2003; 3(3):169-75).

Os glucocorticosteróides inalados são a terapia mais eficaz no controlo dos sintomas das asma crónica (Barnes, J. Med. Aerosol. Primavera de 1996; 9(1): 131-41). Estudos clínicos aleatórios, controlados confirmam a eficácia da intervenção precoce com corticóides inalados em doentes com asma persistente leve. O uso regular de um glucocorticosteróide inalado pode reduzir o número de exacerbações e hospitalizações em doentes de todas as idades e com todas as gravidades da doença (Chapman, Clin. Ther. 2003; 25 Suppl C:C2-C14). Dentro dos glucocorticosteróides inalados, a fluticasona está dotada de uma actividade anti-inflamatória potente, devido à sua elevada afinidade para o receptor de glucocorticóides (permitindo a utilização de 50% da dose de outros ICS) e de uma biodisponibilidade oral insignificante (<1%), indicando um baixo potencial de exposição sistémica. Devido ao seu elevado índice terapêutico, a fluticasona pode ser utilizada na gestão da asma grave ou outras doenças das vias aéreas em doses desprovidas de 5 efeitos sistémicos indesejados relevantes. A literatura cientifica tem demonstrado amplamente a sua eficácia e segurança, mesmo em doses elevadas e na utilização a longo prazo (Solidoro et al., Minerva Pediatr. Agosto de 2003; 55(4):345-55). Quando combinado com dispositivos de administração adequados para um espectro de grupos de doentes, as propriedades físicas e farmacocinéticas de budesonida conferem-lhe muitas das características de um glucocorticosteróide inalado ideal, incluindo perfis de eficácia e tolerabilidade favoráveis (0'Connell, Clin. Ther. 2003; 25 Suppl C:C42-60). Enquanto que o budesonida tem eficácia semelhante à de outros ICS actualmente disponíveis, tem um bom perfil de segurança - e, consequentemente, uma margem terapêutica favorável - que é suportado por dados clínicos de longo prazo (Skoner, Clin. Ther. 2003; 25 Suppl C:C61-74). A prática da utilização de esteróides inalados (ICS) na doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) é comum mas controversa (0'Riordan, J. Aerosol Med. Primavera de 2003; 16(1):1-8). Os glucocorticosteróides são provavelmente escassamente eficazes em doentes com COPD sem sobreposição de asma concomitante (Caramori et al., Pulm. Pharmacol. Ther. 2003; 16(5): 247-77). A prescrição de rotina destes agentes a doentes assintomáticos com função pulmonar bem preservada não está indicada. No entanto, uma utilização mais selectiva de glucocorticosteróides inalados em doentes com doença moderadamente grave (FEV1 <50% do previsto) pode produzir uma vantagem clínica medido por um aumento de FEV1, sintomas reduzidos e menos exacerbações (0'Riordan, J. Aerosol Med. Primavera de 2003; 16(1):1-8). Os glucocorticosteróides devem ser principalmente utilizados para reduzir exacerbações e melhorar a situação destes doentes (Man et al., JAMA. 5 de Nov. 6 de 2003; 290 (17): 2313-6). Mas tem de se admitir que o tratamento farmacológico actual da COPD é insatisfatório, uma vez que não influencia significativamente a gravidade da doença ou o seu curso natural.

Da técnica anterior são conhecidos vários medicamentos para o tratamento de doenças respiratórias inflamatórias. O documento WO 01/76575 descreve uma composição para inalação compreendendo glicopirrolato, opcionalmente com co-administração de esteróides. O documento WO 00/28979 divulga a utilização de estearato de magnésio em formulações de pó seco compreendendo anticolinérgicos combinados com beta-miméticos ou esteróides. No documento US 6475467 formulações de aerossol compreendem compostos activos seleccionados de classes de substâncias como e. g. beta-miméticos, anticolinérgicos e esteróides. O documento DE 10216429 descreve medicamentos combinando um éster de escopina como anticolinérgico com esteróide. O documento US 20044266869 divulga uma combinação de anticolinérgico e ciclesonida. No documento WO 2005082413 é utilizada uma combinação de glicopirrolato e ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias.

Mas o tratamento actual da asma e COPD não está melhorado de forma satisfatória. Assim, o problema subjacente à presente invenção era proporcionar intervenções terapêuticas eficazes e mais convenientes.

Uma solução é dada pela combinação de glicopirrolato inalado com um glucocorticóide inalado como budesonida, fluticasona. 7 fármacos 0 glicopirrolato pertence aos denominados anticolinérgicos de amónio quaternário e antagoniza o neurotransmissor acetilcolina nos seus receptores muscarinicos. Este efeito conduz a uma relaxação considerável do músculo liso, resultando num efeito broncodilatador prolongado. Devido ao inicio rápido e à longa duração da acção os agentes anticolinérgicos são a primeira escolha para o tratamento sintomático da COPD.

Os glucocorticosteróides inalados topicamente, tais como budesonida e fluticasona, suprimem a inflamação nas vias aéreas asmáticas afectando a transcrição de vários genes que respondem a esteróides e tornaram-se na terapia de primeira linha para o controlo da asma a longo prazo.

Surpreendentemente, a combinação de um tratamento sintomático e causal é superior à dos mono-compostos, resultando em efeitos sobre-aditivos e/ou efeitos secundários diminuídos, respectivamente. Portanto, a combinação pode ser útil no tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias de várias origens, como COPD ou asma.

Surpreendentemente, revelou-se que a utilização de R,R-glicopirrolato ou seus sais fisiologicamente aceitáveis inalados topicamente administrados em combinação com glucocorticosteróides inalados topicamente é eficaz e segura no tratamento da asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) que permite doses mais baixas ou efeitos secundários diminuídos. Consequentemente, a combinação desses fármacos conduz a uma melhor eficácia que é surpreendentemente sobre-aditiva e uma melhor tolerabilidade com menos efeitos secundários do que o esperado. 8

Parte experimental A influência de R,R-glicopirrolato em combinação com glucocorticóides sobre a libertação de TNFa foi investigada utilizando células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC). 0 estudo foi aprovado pelo Comité de Ética institucional de acordo com as Declarações Internacionais de Helsínquia e Tóquio.

As PBMC foram isoladas de amostras de sangue heparinizado de dadores saudáveis por centrifugação em gradiente de densidade. Um volume igual de tampão de Hanks (Life

Technologies, Heidelberg, Alemanha) é adicionado a amostras de sangue total heparinizado. 15 mL de Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Alemanha) são cobertos com um máximo de 40 mL da mistura de sangue/Hanks e centrifugados durante 30 min à temperatura ambiente (2000 rpm). Uma banda visível contendo PBMC é transferida para um tubo novo e lavada duas vezes com tampão de Hanks. Finalmente, as células são cultivadas em meio RPMI 1640 (Life Technologies, Heidelberg, Alemanha) com Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) e FCS a 10% (Boehringer Mannheim, Penzberg, Alemanha). Depois de isoladas, as PBMC foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com soro fetal de vitela a 10% (FCS), a 37 °C e 5% de CO2 de um dia para o outro. Os monócitos foram isolados a partir de outras células pelo método de aderência, as células não aderentes foram removidas por mudança do meio.

As células são ressuspensas a 106 células/mL e incubadas em volumes de 500 pL em placas de cultura de tecidos com 24 poços (Falcon Becton Dickinson Labware) a 37 °C, 5% de CO2. Após pré-incubação com as substâncias de teste (0,5 pL/500 pL de 9 meio) durante 30 min, as células foram estimuladas com lipopolissacárido (LPS) (1 pg/mL). Em momentos indicados, as células foram sedimentadas por centrifugação, os sobrenadantes foram recolhidos e mantidos congelados a -80 °C até à determinação de proteína; as células foram lisadas por tampão de lise RLT (Qiagen, Hilden, Alemanha) e congeladas a -80 °C até à análise.

As determinações de citocinas em sobrenadantes de cultura são feitas por ELISA de sanduíche utilizando pares de anticorpos emparelhados (Pharmingen, Heidelberg, Alemanha). Placas de ELISA (Maxisorb, Nunc) são revestidas de um dia para o outro com anticorpo monoclonal anti-citocina (mAb) em tampão carbonato 0,1 M, pH 9,5. Depois de serem lavadas, as placas são bloqueadas com Diluente de Ensaio (Pharmingen, Heidelberg, Alemanha) durante lhe lavadas de novo. As amostras de sobrenadante e os padrões apropriadamente diluídos são distribuídos em duplicado e as placas são incubadas durante 2 h à temperatura ambiente. As placas são lavadas, incubadas durante 1 h com detector de trabalho (anticorpo anti-citocina biotinilado e conjugado de Avidina-peroxidase de rábano). Após lavagem, adiciona-se substrato (TMB e peróxido de hidrogénio). A reacção é parada por adição de H3P04 1 M. As placas são lidas a 450 nm (referência 570 nm) num leitor de microplacas (Dynatech) . Os resultados são expressos como uma percentagem do nível de controlo de produção de citocinas por células estimuladas na ausência do composto.

Por estimulação com LPS, a libertação de TNFa basal de monócitos aumentou de 328 pg/mL até 7258 pg/mL. O R,R-glicopirrolato por si só não influenciou a libertação de TNFa induzida por LPS até 10 pmol/L. O glucocorticóide budesona 10 inibiu a libertação de TNFa de uma forma dependente da concentração. 0 valor da IC50 de budesonida ascendeu a 0,55 ± 0,13 nmol/L. A adição simultânea de 10 ymol/L de R,R-glicopirrolato surpreendentemente e muito significativamente reduzida a IC5o para 0,13 ± 0,03 nM (p = 0,0251).

Os dados mostram que o R,R-glicopirrolato aumenta significativamente a actividade anti-inflamatória dos glucocorticóides, com eficácia aumentada que é surpreendentemente sobre-aditiva e uma melhor tolerabilidade com reduzida ocorrência de efeitos secundários do que a administração dos mono-compostos. A terapêutica de combinação divulgada por esta invenção compreende a administração de um glucocorticosteróide em conjunto com um broncodilatador anticolinérgico de actuação prolongada para prevenir o aparecimento de um evento de doença pulmonar ou para tratar um estado existente e para reduzir a obstrução das e inflamação vias respiratórias.

Os compostos podem ser administrados em conjunto numa forma de dosagem única. Ou podem ser administrados em formas de dosagem diferentes. Estes fármacos são normalmente administrados como um aerossol (com ou sem propulsor) ou como um pó para inalação, por exemplo, com o Novolizer®. Esta invenção contempla a co-administração de ambos os fármacos numa forma de administração, como um inalador, isto é pondo ambos os fármacos no mesmo inalador. As formulações estão dentro da perícia na técnica e podem conter todos os excipientes, adjuvantes e aditivos habituais. 11

Os ingredientes activos podem ser administrados de 1 a 8 vezes por dia, suficientes para apresentar a actividade desejada. De um modo preferido, os componentes activos são administrados cerca de uma ou quatro vezes por dia, de um modo mais preferido, uma ou duas vezes por dia. Os compostos da combinação podem ser administrados ao mesmo tempo. Ou podem ser administrados perto no tempo ou remotamente, tal como quando um fármaco é administrado de manhã e o segundo fármaco é administrado à noite. Ou noutro cenário, um fármaco pode ser tomado duas vezes por dia e o outro uma vez por dia, ao mesmo tempo como uma das duas doses por dia ou separadamente. De um modo preferido, ambos os fármacos devem ser tomados em conjunto ao mesmo tempo. 0 fármaco anticolinérgico inalado, R,R-glicopirrolato ou os seus sais, solvatos e hidratos pode ser administrado numa quantidade entre 5 e 500 pg/dia a um humano adulto com a preferência de 15 a 300 pg/dia dependendo da magnitude dos sintomas. Uma gama de dosagem entre 5 e 100 pg/dia é especialmente preferida.

Os glucocorticosteróides (budesonida ou fluticasona ou mometasona) podem ser administrados inalados em conformidade com a rotulagem aprovada numa quantidade de 100 a 1600 pg/dia, de um modo preferido, entre 200 e 400 pg/dia. A combinação pode ser utilizada profilacticamente ou depois de ter ocorrido o aparecimento dos sintomas. Em alguns casos, a ou as combinações podem ser utilizadas para impedir a progressão de uma doença pulmonar ou para parar o declínio de uma função como a função pulmonar. 12

Os exemplos seguintes descrevem a invenção sem a limitar.

Exemplo 1: Pó para inalação com 250 pg de Fluticasona e 20 pg de Glicopirrolato por dose individual

Uma quantidade de 250 g de fluticasona micronizada é misturada com 1000 g de mono-hidrato de alfa lactose, a mistura é passada por um peneiro de 0,5 mm de tamanho de malha e finalmente misturada novamente. Mistura-se 20 g de glicopirrolato micronizado com 100 g de mono-hidrato de alfa lactose, a mistura é passada por um peneiro de 0,8 mm de tamanho de malha e finalmente misturada novamente. As duas misturas recebidas são misturadas e combinadas com enchimento de mono-hidrato de alfa lactose até 15000 g. Subsequentemente, é misturada novamente e a mistura em pó é cheia em inaladores de pó libertando 15 mg de pó por dose unitária. Por dose individual, são libertados 250 pg de fluticasona e 20 pg de glicopirrolato de um inalador de pó e administrados nas vias aéreas do doente.

Exemplo 2: Dosagem em aerossol com 100 pg de fluticasona e 10 pg de glicopirrolato por dose individual

Uma quantidade de 1000 g de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (= HFA 227) é arrefecida a uma temperatura de -55 °C e, com agitação, misturada com uma solução de 11,7 g de trioleato de polioxietileno-25-glicerilo (nome comercial: Tagat TO) em 11,7 g de etanol absoluto. Subsequentemente, adiciona-se 1500 mg de fluticasona micronizada e 150 mg de glicopirrolato micronizado e a suspensão produzida é 13 intensamente homogeneizada. Enquanto se arrefece e agita mais, a suspensão é cheia com 227 a 1170 g do propulsor refrigerado e depois da mistura é novamente cheio em latas metálicas que são fechadas com válvulas doseadoras que libertam 50 pL da suspensão por actuação. Assim, 100 pg de fluticasona e 10 pg de glicopirrolato são libertados por actuação.

Lisboa, 06 de Maio de 2013 14

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES Utilização de R,R-glicopirrolato ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com um glucocorticóide seleccionado do grupo compreendendo budesonida, fluticasona, mometasona ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um fármaco para o tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) em mamíferos. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o glucocorticóide ser budesonida ou um seu sal fisiologicamente aceitável. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o glucocorticóide ser fluticasona ou um seu sal fisiologicamente aceitável. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o glucocorticóide ser mometasona ou um seu sal fisiologicamente aceitável. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os mamíferos serem gatos, cães ou cavalos. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a dosagem diária para R,R-glicopirrolato estar entre 5 e 500 pg/dia num humano adulto, de um modo preferido de 15 a 300 pg/dia, e por a dosagem diária de glucocorticóide estar entre 100 e 1600 pg/dia, de um modo preferido, entre 200 e 400 pg/dia. 7. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a dosagem diária para R,R-glicopirrolato estar entre 5 e 100 pg/dia num humano adulto e por a dosagem diária de glucocorticóide estar entre 100 a 1600 pg/dia, de um modo preferido, entre 200 e 400 pg/dia
2. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as duas substâncias activas estarem disponíveis numa dispersão de partículas de tamanho apropriado quando são inaladas.
3. 9 . Utilização de acordo com a por ser um aerossol inalável 10. Utilização de acordo com a por ser um pó seco inalável. 11. Utilização de acordo com a por ser uma . suspensão ou uma reivindicação 1 caracterizada com ou sem propulsor. reivindicação 1 caracterizada reivindicação 1 caracterizada solução inalável.
4. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por os ingredientes activos serem apresentados em combinação fixa ou livre para administração simultânea, sequencial ou separada, conjuntamente com os excipientes, adjuvantes e aditivos habituais numa forma farmacêutica adequada para aplicação por inalação.
5. 13. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 8 - 12, caracterizada por os ingredientes activos serem apresentados num inalador. Lisboa, 06 de Maio de 2013 2