ES2309503T3 - Medicamento que comprende un agonista beta 2 de larga duracion, muy potente, en combinacion con otros ingredientes activos. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende, combinados conjuntamente, una cantidad eficaz de 8-Hidroxi-5- ((1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1H)-quinolinona (compuesto A) y budesonida o su efímero para uso simultáneo en el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias inflamatoria u obstructiva, en la que la cantidad eficaz del compuesto (A) es 1 µg por dosis unitaria y la relación de peso entre el compuesto A y budesonida o su epímero está entre 1:1000 y 1:50.
Description
Medicamento que comprende un agonista
\beta_{2} de larga duración, muy potente, en combinación con otros
ingredientes activos.
El asma es una enfermedad que se está haciendo
cada vez más frecuente y es la más común de la infancia. Se puede
identificar por una respiración dificultosa recurrente y una
limitación de flujo de aire intermitente. A pesar de los múltiples
avances en su comprensión, dicha patología continúa siendo una
enfermedad muy poco comprendida y a menudo poco tratada. Antes, la
contracción de los músculos lisos de las vías respiratorias se
consideraba la característica más importante del asma. Recientemente
ha habido un cambio notable en la forma en la que se controla el
asma, que proviene del hecho de que el asma se reconoce como una
enfermedad inflamatoria crónica. La inflamación de las vías
respiratorias no controladas puede provocar el daño de las mucosas
produciendo un estrechamiento irreversible de las vías respiratorias
y una fibrosis del tejido pulmonar. Por lo tanto, la terapia se debe
orientar al control de los síntomas de manera que sea posible la
vida normal y al mismo tiempo proporcionar la base para tratar la
inflamación subyacente.
Los síntomas se pueden controlar mediante la
primera generación de agonistas de
adrenoceptores-\beta_{2} tales como salbutamol,
fenoterol y terbutalin o las segundas generaciones tales como
formoterol y salmeterol (agonistas de \beta_{2}-de
actuación prolongada) que superan la desventaja de la corta duración
de la acción particularmente para pacientes con asma nocturna. En
cambio la terapia profiláctica se proporciona habitualmente mediante
corticosteroides tales como dipropionato de beclometasona,
propionato de fluticasona, fluorato de mometasona y budesonida.
Otra enfermedad respiratoria cuya incidencia
está creciendo firmemente por todo el mundo es la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La mayoría de los pacientes con
la EPOC han adquirido su enfermedad pulmonar fumando. Dependiendo de
las tendencias de fumar tabaco, se establece que alcanza la quinta
causa más frecuente de incapacidad, en todo el mundo en el año 2020
(Leckie M et al Exp Opin Invest Drugs 2000, 9,
3-23).
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) es un estado patológico caracterizado por la presencia de la
obstrucción de las vías respiratorias debido a la bronquitis crónica
o enfisema.
La bronquitis crónica se caracteriza por la
excesiva secreción de moco bronquial, mientras que el enfisema
denota engrandecimiento anormal, permanente de los espacios
respiratorios distal al bronquiolo terminal, con destrucción de sus
paredes y sin fibrosis obvia (American Thoracic Society). Cada
afección se trata como enfermedades especí-
ficas.
ficas.
La bronquiolitis obstructiva crónica se debe a
la obstrucción de las vías respiratorias periféricas como resultado
de la inflamación de los bronquiolos.
Los fármacos propuestos para el tratamiento de
enfermedades pulmonares tales como asma y la EPOC se administran
actualmente vía pulmonar que se basa en la inhalación de un aerosol
a través de la boca y la garganta de manera que el fármaco pueda
alcanzar el pulmón. Se pueden administrar en forma de formulaciones
acuosas o hidroalcohólicas mediante un nebulizador, en forma de
polvos secos por medio de los inhaladores de polvo seco o en
propulsores de hidrocarburos halogenados. Los sistemas basados en
propulsores requieren inhaladores de dosis medida presurizados
(pMDIs) que liberan una dosis medida de medicina tras cada
actuación.
Una terapia complicada con diferentes
medicaciones y dispositivos puede conducir a una escasa conformidad
de los pacientes, de esta manera a un tratamiento menor y, a su vez,
a un impacto negativo sobre la calidad de vida. Esto es notablemente
evidente en el caso del tratamiento a largo plazo del asma crónica,
en particular con tratamientos profilácticos, tales como esteroides
inhalados, que no proporcionan alivio del síntoma inmediato. Se
desea la estrategia terapéutica reciente tanto en el control de los
síntomas como en la reducción de la inflamación mediante
combinaciones fijas de un agonista \beta_{2} de actuación
prolongada y un costicosteroide.
Las combinaciones que contienen salmeterol y
propionato de fluticasona, tanto en formulaciones de polvo seco de
HFA, se encuentran actualmente en el mercado con el nombre comercial
de Seretide®. Cada dosis de formulaciones combinadas se administra
dos veces al día. Cada inhalación de la formulación de polvo puede
distribuir una dosis nominal de 50 microgramos de xifonato de
rac-salmeterol y una de tres dosis de propionato de
fluticasona 100, 250 y 500 microgramos. Usando la formulación de
HFA, cada bocanada del inhalador puede administrar una dosis nominal
de 25 microgramos de salmeterol y 50, 125 ó 250 microgramos de
fluticasona.
Actualmente en el mercado hay una combinación
que contiene formoterol y budesonida en forma de polvo seco con el
nombre comercial de Symbicort® y cada dosis individual se administra
dos veces al día. Cada inhalación puede administrar una dosis
nominal de 6 microgramos de fumarato de
rac-formoterol, o bien 100 ó 200 microgramos de
budesonida.
\newpage
Varios artículos de la bibliografía científica
hacen referencia al uso de agonistas \beta_{2} en combinación con
otras clases de fármacos, en particular corticosteroides y
anticolinérgicos.
Además, se han propuesto diversos tipos de
combinaciones en la bibliografía de patentes.
No obstante, nunca se ha demostrado en la
técnica anterior que, mediante el uso de un agonista \beta_{2} de
actuación prolongada (LABA) en la terapia de combinación, se pueda
lograr un incremento tanto de la broncodilatación como de la
eficacia antiinflamatoria posibilitando de esta manera la reducción
de la dosis sin afectar al tratamiento terapéu-
tico.
tico.
A este respecto, por ejemplo, sería muy
ventajoso proporcionar una combinación de un agonista \beta_{2} y
un esteroide que: i) mientras mantiene una etapa inicial rápida de
acción, tiene una mayor duración de acción de tal forma que la
formulación se puede administrar una vez al día retrasando de esta
manera la posible aparición de tolerancia hacia el agonista
\beta_{2} y con una gran mejora de la conformidad por los
pacientes, en particular por aquellos con asma crónica y nocturna;
ii) permite reducir la dosis de corticosteroide.
Los derivados de
2(1H)-quinolona se han descrito en el pasado,
por ejemplo en los documentos EP 147719 y WO 00/75114, y se
caracterizan como potentes agentes de actuación prolongada útiles
para el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas.
Un medicamento que comprende un derivado de
2(1H)-quinolinona LABA y un corticosteroide
para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias
inflamatorias u obstructivas se han descrito recientemente en el
documento WO 02/45703. En la descripción se establece en términos
generales que es posible usar dicha combinación para reducir las
dosificaciones de costicosteroides requeridas con un efecto
terapéutico dado comparado con los que requieren el uso de
tratamiento con un corticosteroide solo, pero no se reseña ninguna
evidencia de apoyo.
La sal clorhidrato de
8-Hidroxi-5-[(1R)-1-hidrox-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]
amino]etil-2(1H)-quinolinona,
conocida con el código experimental TA 2005 es un agonista
\beta_{2} de acción prolongada caracterizado por un fase inicial
de acción rápida, descrita por primera vez en el documento EP
147719. En la descripción se establece que el compuesto se puede
administrar o bien por vía oral o bien por parenteral. En cuanto a
la dosis diaria, solamente se reseña un amplio intervalo genérico,
es decir 0,01 a 30 \mug, especialmente 0,01 a 3 \mug por kg de
peso corporal (correspondiente a aproximadamente 0,7 a 2100 \mug,
especialmente 0,7 a 210 \mug). El documento JP
09-309830 se refiere a su uso como un agente
antiinflamatorio mediante inhalación pero incluso en este caso, se
reseña un amplio intervalo genérico de dosis, es decir entre 1 y 20
\mug, por ejemplo aproximadamente 3 a 10 \mug.
En el documento Eur Resp J 8 (Suppl 19), 1995,
258s, se muestran los resultados de dos estudios clínicos. En este
último (P1300), los asmáticos leves inhalaban dosis individuales de
6 y 9 \mug de TA 2005 y un placebo de un sistema nebulizador de
dosis medido a intervalos de una semana. A estos dos niveles de
dosis TA 2005 produjo una broncodilatación rápida y de actuación
prolongada. El anterior (P1301) se refiere a un estudio aleatorio,
doble ciego, controlado por placebo, de dosis creciente, seguro.
Voluntarios varones sanos inhalaron dosis individuales de 0,8, 1,6,
3,2, 6,4, 9,6, 12,8 \mug de un sistema nebulizador de dosis
medida. TA 2005 provocó un incremento dependiente de la dosis en el
ritmo cardíaco, temblor y función pulmonar y una disminución de
potasio en plasma. De acuerdo con los inventores, el máximo de dosis
sin efecto adverso de TA 2005 era 9,6 \mug. Por lo tanto, se ha
propuesto un margen terapéutico muy amplio, entre 0,8 y 9,6 \mug,
pero no se ha identificado una dosis eficaz y
segura.
segura.
En el documento EP 1157689 el solicitante
describió composiciones farmacéuticas de aerosol que comprenden un
agonista \beta_{2}- que pertenece a la clase de derivados de
fenilalquilamino en solución en un propulsor de HFA y un
codisolvente cuyo pH aparente se ajustó hasta entre 2,5 y 5,0 con el
fin de garantizar una vida útil del medicamento. En la descripción,
se ha establecido que las formulaciones de TA 2005 serán de manera
ventajosa adecuadas para la administración de 2 a 10 \mug/dosis,
preferiblemente de 3 a 5 \mug/dosis. Una formulación de HFA 134a
de 3,5 \mug/dosis que contiene un 12% p/p de etanol y 1,0% de IPM
se ha reseñado en el ejemplo 7.
Muchas otras patentes o solicitudes de patente,
es decir, los documentos US 6221398, US 5874063, US 6030604, WO
98/41193, WO 98/31352, WO 01/78693, WO 01/89480 y WO 03/080939
mencionan el TA 2005 en una lista de de posibles agonistas
\beta_{2} en las composiciones que comprenden otras clases de
fármacos tales como corticosteroides, anticolinérgicos o inhibidores
de la fosfodiesterasa-4.
En ninguno de los documentos de la técnica
anterior, se han descrito productos de combinación específicos de TA
2005 con otros ingredientes activos que proporcionen un perfil
farmacológico tan beneficioso como la combinación de productos de la
invención.
\newpage
La presente invención proporciona un medicamento
que comprende, de manera separada o conjunta:
8-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metil
etil]amino]etil-2(1H)-quinolinona
y/o su sal y/o solvato fisiológicamente aceptable (compuesto A),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y budesonida y sus epímeros, para
la administración simultánea, secuencial o separada en la profilaxis
o tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias
inflamatorias u obstructivas tal como el asma o la
EPOC.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende,
conjuntamente, cantidades eficacesde (A) como se ha definido en el
presente documento anteriormente en combinación con budesonida o sus
epímeros, como se ha definido en el presente documento
anteriormente, de manera opcional conjuntamente con al menos un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención además proporciona el uso de (A)
como se ha definido en el presente documento anteriormente en
combinación con budesonida o sus epímeros, como se ha definido en el
presente documento anteriormente en la preparación de una
composición farmacéutica o un kit para la profilaxis o tratamiento,
mediante la administración simultánea, secuencial o separada de (A)
y las otras sustancias activas, de cualquier enfermedad de las vías
respiratorias inflamatorias u obstructivas.
De hecho se ha encontrado que, tras la
combinación de tal agonista \beta_{2} y budesonida se
incrementan los efectos tanto broncodilatadores como
antiinflamatorios.
Se desea que las terapias farmacológicas
actuales para la EPOC alivien los síntomas y reduzcan las
exacerbaciones. Los broncodilatadores provocan solamente una pequeña
mejora en las mediciones espirométricas, pero pueden mejorar los
síntomas y tolerancia de ejercicio y reducir las exacerbaciones
ineficaces.
En los pacientes de EPOC es importante la
contribución de los fármacos anticolinérgicos/antimuscarínicos,
debido a que alivian la constricción de las vías respiratorias
debido al tono colinérgico vagal. De hecho, como se demuestra en los
ejemplos que siguen, TA 2005 da lugar a una interacción sinérgica en
el control de las exudaciones de plasma en las vías
respiratorias.
De acuerdo con lo anterior, podría ser posible
reducir los productos de combinación, para cualquier ingrediente
activo, la dosis recomendada para cada componente sin afectar al
efecto terapéutico, disminuyendo así el riesgo de aparición de los
efectos secundarios asociados a su uso.
En un aspecto particular, la presente invención
proporciona un medicamento en el que el compuesto (A) está presente
en la combinación en forma de sal clorhidrato (TA 2005) en una
cantidad adecuada para proporcionar una dosis diaria comprendida
entre 1 y 4 \mug, para la administración simultánea, secuencial o
separada una o dos veces al día, preferiblemente una vez al día, en
el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias
inflamatorias u obstructivas tal como el asma o la EPOC.
La dosis eficaz de TA 2005 en el producto de
combinación es 1 \mug.
De hecho se ha demostrado que esta potencia de
dosificación TA 2005 es terapéuticamente eficaz tras la
inhalación.
La eficacia broncodilatadora de TA 2005,
definida como un incremento desde el estado inicial en el volumen
expirado forzado durante un segundo (FEV1), medido mediante
espirometría, se ha determinado en un primer ensayo clínico
preliminar en un grupo pequeño de pacientes asmáticos.
Los resultados han mostrado que ya después de la
administración de una sola dosis de 1 \mug se puede obtener un
incremento medio y persistente de FEV1 de aproximadamente un 30%
mayor que el estado inicial.
Como se ha dicho antes, el compuesto (A) se usa
preferiblemente en la forma de su sal clorhidrato (TA 2005). Otras
sales fisiológicas adecuadas del compuesto (A) incluyen bromuro,
sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrate, benzoate,
mesilato, acorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato,
glutarato o gluconato. Los solvatos de las sales tales como
hidratos, hemihidratos u otros con disolventes orgánicos
farmacéuticamente aceptables también están incluidos en la
invención.
El medicamento de la invención puede comprender
derivados anticolinérgicos de tipo atropina tales como bromuro de
ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio o
glicopirrolato o su enantiómero 3R,2'R-, con el fin de proporcionar
un medicamento particularmente eficaz para el tratamiento de la
EPOC.
El agente anticolinérgico, antimuscarínico
preferido es el bromuro tiotropio.
Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden contener el compuesto (A) y budesonida en
relación con pesos que varían entre 1:1600 y 1:50, preferiblemente
entre 1:1000 y 1:50.
El régimen de dosis propuesto es de dos o una al
día, preferiblemente una vez al día, donde la dosis diaria total del
compuesto (A) está de manera ventajosa en el intervalo de 1 a 4
\mug, dependiendo del paciente (edad, peso y así sucesivamente) y
del tipo y gravedad de la enfermedad.
La combinación de la invención se administra
preferiblemente por inhalación. Las preparaciones que se pueden
inhalar incluyen polvos que se pueden inhalar, aerosoles de dosis
medida que contienen propulsor o formulaciones que se pueden inhalar
sin propulsor.
Para la administración en forma de un polvo
seco, se pueden utilizar los inhaladores de una sola dosis o de
dosis múltiples conocidos de la técnica anterior, en la que el polvo
se puede cargar en cápsulas de gelatina, plástico u otras, cartuchos
o envases blíster o en un depósito.
Un diluyente o vehículo, en general no tóxico y
químicamente inerte a los medicamentos, por ejemplo, lactosa o
cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable
se puede añadir al medicamento en polvo.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas
propulsor como los hidrofluoroalcanos pueden contener los
ingredientes activos de la combinación de la invención o bien en
solución o en forma dispersa.
Las formulaciones dirigidas mediante un
propulsor también pueden contener otros ingredientes tales como
codisolventes, estabilizanets y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones que se pueden inhalar sin
propulsor que comprenden la combinación de la invención pueden estar
en la forma de soluciones o suspensiones en medio acuoso, alcohólico
o hidroalcohólico y se pueden administrar mediante nebulizadores de
chorro conocidos en la técnica anterior o mediante nebulizadores de
niebla suave como Respimat®.
El tratamiento de las enfermedades de las vías
respiratorias inflamatorias u obstructivas de acuerdo con la
invención puede ser sintomático o profiláctico. El tratamiento de
las enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u
obstructivas a las que se pueden aplicar las combinaciones
reivindicadas incluyen el asma o cualquier tipo o génesis tanto asma
intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica), asma leve,
asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma inducida por
ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección
bacteriana. El tratamiento de asma también se puede entender de
manera que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos
de 4 ó 5 años de edad, que muestran síntomas de respiración con
dificultad y se diagnostican o se pueden diagnosticar como "niños
que respiran con dificultad", una categoría de paciente
establecida de interés médico importante. La eficacia profiláctica
en el tratamiento del asma se evidenciará por la frecuencia
reducida o la gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del
ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función
pulmonar o hiperactividad mejorada de las vías respiratorias. Se
puede además evidenciar mediante requerimiento reducido para otra
terapia sintomática. El beneficio profiláctico en el asma en
particular puede ser evidente en sujetos propensos a "inmersión
por la mañana". "Inmersión por la mañana" es un síndrome
asmático reconocido, común en un porcentaje sustancial de asmáticos
y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo, aproximadamente
entre las 4 y 6 de la mañana, es decir en un momento normal y
sustancialmente distante de cualquier asma sintomática
administrada
previamente.
previamente.
Otras enfermedades y afecciones de las vías
respiratorias inflamatorias u obstructivas a las que se puede
aplicar la presente invención incluyen la lesión pulmonar aguda
(ALI), el síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto
(ARDS), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica de las vías
respiratorias o pulmonar (EPOC, COAD o COLD) que incluye la
bronquitis crónica y el enfisema, la bronquiolitis, la
bronquiectasis y la exacerbación de la hiperactividad de las vías
respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos, en
particular otra terapia de fármacos inhalados.
Otras enfermedades de las vías respiratorias
inflamatorias u obstructivas a las que se puede aplicar la presente
invención incluyen la neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria,
comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada
de por la obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o
aguda, y ocasionada por la por la inhalación repetida de polvo) o
cualquier otro tipo de génesis, incluyendo, por ejemplo, la
aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis,
silicosis, tabacosis y bisinosis.
La invención además proporciona un kit
farmacéutico que comprende el compuesto (A) y budesonida o sus
epímeros, como se ha descrito en el presente documento
anteriormente, en formas de dosificación unitaria separadas, siendo
dichas formas adecuadas para la administración de (A) y el compuesto
de combinación en cantidades eficaces. Tal kit comprende además de
manera adecuada uno o más dispositivos de inhalación para la
administración de (A) y el compuesto de combinación. Por ejemplo, el
kit puede comprender uno o más dispositivos de inhalación de polvo
seco adaptados para distribuir polvo seco a partir de una cápsula,
conjuntamente con las cápsulas que contienen una composición de
polvo seco que comprende una unidad de dosificación de (A) y unas
cápsulas que contienen un polvo seco que comprende una unidad de
dosificación del compuesto de combinación. En otro ejemplo, el kit
puede comprender un dispositivo de inhalación de polvo seco
multidosis que contiene en su depósito un polvo seco que comprende
A y un dispositivo de inhalación de polvo seco multidosis que
contiene en su depósito un polvo seco que comprende el compuesto de
combinación. En un ejemplo adicional, el kit puede comprender un
inhalador de dosis medida que contiene un aerosol que comprende (A)
en un propulsor y un inhalador de dosis medida que contiene un
aerosol que comprende la budesonida en un propulsor.
La invención se ilustra con referencia a los
ejemplos que siguen.
Las características no esperadas de los
productos de combinación de TA 2005 con budesonida de acuerdo con la
presente invención se demuestran en un modelo in vivo de
inflamación de pulmón inducida por Sephadex de acuerdo con el
procedimiento reseñado por Kublin R et al Int Arch Allergy
Immunol 1992; 98: 266-272; en un ensayo in
vitro sobre la línea celular de macrófagos derivada de
U-937 como se describe en
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 362:
184-189, 2000; así como en un modelo de
broncoconstricción inducido por acetaldehído (Berti et al.,
Arzneim-Forsch/Drug Res 1994; 44: 323 -
326).
Se cultivaron células U-937 y se
diferenciaron a macrófagos mediante 10 ng/ml de forbol miristato
acetato durante 48 h.
Después las células se incubaron con 1 \mug/ml
de lipopolisacárido (LPS) o LPS conjuntamente con intervalos de
concentración de agonista \beta_{2}, corticosteroide, o
combinación. Después de diferentes tiempos de incubación se midieron
TNF\alpha e IL-10. Después se recogió el medio y
se alisaron las células para la medición de
3',5'-monofosfato de adenosina cíclica (cAMP).
TNF\alpha e IL-10 en el medio
de cultivo se determinaron mediante un ensayo ELISA comercialmente
disponible, mientras cAMP se determinó mediante un sistema de ensayo
de ^{3}H-cAMP comercial.
La curva dosis - respuesta de corticosteroide se
determina en la ausencia y en la presencia de TA 2005 proporcionado
a las concentraciones de 10^{-10} y 10^{-8} M. Budesonida sola
inhibía tanto la liberación de TNF\alpha como
IL-10 sin afectar al contenido cAMP. La adición de
TA 2005 potenciaba el efecto sobre TNF\alpha y contrarrestaba el
efecto negativo de budesonida sobre la liberación de
IL-10.
Resulta interesante que la adición de TA 2005
dio como resultado una fuerte estimulación de cAMP por
budesonida.
El edema de pulmón de rata inducido por Sephadex
es un modelo que conduce a la infiltración de las células
inflamatorias y el edema intersticial de larga duración. Se evaluó
la actividad inflamatoria de TA 2005 solo y en combinación con
budesonida en comparación con otro agonista del adrenocector
\beta2, formoterol.
Se administró una dosis por vía intratraqueal a
ratas anestesiadas (200-250 g) con perlas de
Sephadex (5 mg/ml) a un volumen de dosis de 1 ml/kg. El grupo de
control recibió 1 ml/kg de solución salina.
Se suspendieron las sustancias de ensayo en
solución salina y se administraron por vía intratraqueal diluidas de
manera adecuada en la suspensión de Sephadex.
24 horas después de la administración, se
sacrificaron los animales y se extrajeron y se pesaron los pulmones.
Después se determinó el porcentaje de inhibición del edema inducido
por Sephadex.
La instilación intratraqueal de perlas de
Sephadex indujo un incremento estadísticamente significativo en el
peso de pulmón comparado con los animales de control (33 \pm 3%).
El tratamiento con TA 2005 (0,001, 0,01, 0,05 y 0,1 nmol/kg),
formoterol (0,01, 0,1, 1 y 2 nmol/kg) y budesonida (15, 30, 60, 120,
240 y 480 nmol/kg) produjo una remisión dependiente de la dosis de
edema de pulmón inducido por Sephadex. Basándose en las curvas -
respuesta, las dosis no eficaces de TA 2005 (0,01 nmol/kg) y
formoterol (0,1 nmol/kg) se eligieron para que se combinaran dosis
bajas, no eficaces de budesonida (15, 30, 60 y 120 nmol/kg). En la
presencia de TA 2005, la budesonida era capaz de inhibir
significativamente el edema pulmonar inducido por Sephadex ya a una
dosis tan baja como 15 nmol/kg, mientras en su ausencia se
necesitaron 240 nmol/kg. En la presencia de formoterol la
potenciación era mucho menos evidente, ya que una reducción
significativa en el incremento del peso de pulmón inducido por
Sephadex se observó solamente con la dosis de 120 nmol/kg de
corticosteroide.
La capacidad de TA 2005 para controlar la
broncoconstricción e inflamación neurogénica elicitada por
acetaldehído (AcCHO) se ha investigado en cobayas ventiladas y
artificialmente anestesiadas, siguiendo el modelo experimental
descrito por Berti et al.,
Arzneim-Forsch/Drug Res 1994; 44:
323-326.
La inyección intravenosa de AcCHO indujo una
broncoconstricción, dependiente de la dosis, acompañada del
incremento de histamina en sangre y extravasación de azul de Evans
en el tejido traqueal, indicando la alteración de permeabilidad
vascular.
La actividad protectora de TA 2005 (0,1 a 10
pmol), formoterol (0,3 a 30 pmol) o budesonida (31,25 a 500 nmol) se
determinó después de la superfusión intratraqueal o en
combinación.
Todos los efectos de AcCHO se antagonizaron
potencialmente mediante TA 2005 y formoterol. Sin embargo, TA 2005
era casi dos veces tan potente como formoterol en la prevención de
broncoconstricción, liberación de histamina y extravasación de de
plasma. TA 2005 mostró también una duración significativamente más
larga de acción a todas las dosis seleccionadas. Por ejemplo, cuando
los dos agonistas del adrenoceptor \beta_{2} se compararon a
dosis casi igualmente eficaces que un máximo (10 y 30 pmol), el
efecto anti-broncoconstrictor de
TA - -2005 estaba todavía presente después de 240 min.,
mientras que el efecto de formoterol disminuía aproximadamente en un
50%.
El corticosteroide budesonida también era capaz
de reducir el efecto de AcCHO en las vías respiratorias de cobayas,
pero como se esperaba, su eficacia estaba en el intervalo nanomolar
y notablemente inferior a la observada con tanto TA 2005 como
formoterol.
La superfusión traqueal de TA 2005 en
combinación con budesonida dio lugar a una interacción sinérgica en
la imposición de los tres efectos principales de AcCHO como la
broncoconstricción, la liberación de histamina y la extravasación de
plasma en las vías respiratorias de cobayas. Considerando el
parámetro broncoconstricción, el valor de DE_{50} de budesonida
sola (396 nmol) se redujo 5,3 y 14,3 veces cuando se combinó con 0,1
y 0,3 pmol de TA 2005, respectivamente. Se logró también una
interacción sinérgica mediante la adición de formoterol al
corticosteroide. Sin embargo, esta combinación era menos eficaz que
la obtenida con TA 2005. De hecho el valor de DE_{50} de
budesonida se redujo 3,0 y 5,9 veces cuando se combinó con 0,3 y 1
pmol de formoterol, respectivamente.
Un uso prolongado de las agonistas de
\beta_{2} dio como resultado la regulación hacia debajo de
\beta_{2} pulmonares. Este fenómeno se puede contrarrestar
mediante tratamiento concomitante con un corticosteroide.
En el presente estudio se sometieron tiras de
tráqueas obtenidas de cobayas sensibilizados con ovoalbúmina (100
mg/kg ip y 100 mg/kg por vía sc, 20 días antes del sacrificio) a
desensibilización por \beta_{2} por contacto durante períodos de
dos minutos con una concentración por debajo de la máxima de
salbutamol (5*10^{-6} M). En algunos experimentos las cobayas
recibieron 50 mg/kg por vía ip de budesonida 24 y 1,5 horas antes
del sacrificio.
Después de la desensibilización por \beta_{2},
TA 2005 produjo aproximadamente 3 veces menos potencia en la
relajación de la contracción inducida por carbacol. El tratamiento
previo con budesonida invirtió el desplazamiento hacia la derecha de
las curvas dosis - respuesta de TA 2005 e incluso potenciaban
aproximadamente 6 veces sus efectos relajantes.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una formulación de HFA para el inhalador de
dosis medida se prepara con la composición como sigue:
El pH de la formulación se ha ajustado con una
cantidad adecuada de un aceite mineral.
La formulación (120 actuaciones/lata, excedente
de 30 actuaciones) se cargó en latas de aluminio que tienen la
superficie interna revestida con Teflón (relleno a presión en dos
fases) y se equipó con una válvula de medición que tenía una cámara
de medición de 63 \mul.
Una formulación en polvo para el inhalador de
polvo seco se preparó con la composición como sigue:
La mezcla de la combinación previa se obtuvo
como sigue: Monohidrato de alfa-lactosa SpheroLac
100 (Meggle EP D30) con un tamaño de partícula inicial de 50 a 400
\mum y estearato de magnesio con un tamaño de partícula inicial de
3 a 35 \mum en la relación 98:2 p/p se molieron conjuntamente en
un aparato de molienda de chorro a presión.
Se colocó aproximadamente un 86% p/p de
monohidrato de alfa-lactosa CapsuLac (212 - 355
\mum) en un recipiente de acero inoxidable de 2,5 l, después se
añadió aproximadamente un 10% p/p de la mezcla de combinación
previa. El polvo se mezcló en un mezclador Turbula durante 4 horas a
32 r.p.m. TA 2005 y la budesonida se añadió al polvo y se mezcló en
un mezclador Turbula para obtener, respectivamente, una relación de
1 \mug y 400 \mug de los ingredientes activos a 10 mg de
vehículo.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende,
combinados conjuntamente, una cantidad eficaz de
8-Hidroxi-5-((1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil-2(1H)-quinolinona
(compuesto A) y budesonida o su efímero para uso simultáneo en el
tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias inflamatoria
u obstructiva, en la que la cantidad eficaz del compuesto (A) es 1
\mug por dosis unitaria y la relación de peso entre el compuesto A
y budesonida o su epímero está entre 1:1000 y 1:50.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el compuesto (A) está en la forma de sal
clorhidrato.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2 en la que el epímero de budesonida es el
epímero 22-R.
4. Una composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 que comprende además un agente
antimuscarínico.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que dicha
composición es una composición inhaladora.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5 a administrar mediante inhaladores de dosis
medida, en la que los ingredientes activos están en solución o
suspensión en un gas propulsor.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5 a administrar mediante un nebulizador que
comprende una solución o una suspensión (A) y budesonida o su
epímero en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 5 a administrar mediante un inhalador de polvo
seco, en la que el compuesto (A) y budesonida o su epímero están en
forma de polvo seco.
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